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patientes atteintes d’un cancer du sein
Aya Dohou
To cite this version:
Aya Dohou. Incidence de la ménopause chimio-induite chez les patientes atteintes d’un cancer du sein. Cancer. Université Clermont Auvergne, 2017. Français. �NNT : 2017CLFAS016�. �tel-02995616�
Ecole Doctorale des Sciences de la Vie, Santé, Agronomie, Environnement
Thèse
Présentée à l’Université d’Auvergne pour l’obtention du grade de Docteur (Décret du 5 Juillet 1984)
Spécialité : Oncologie
Soutenue le 06 novembre 2017 Joyce DOHOU
Incidence de la ménopause chimio-induite chez les patientes atteintes d’un cancer du sein
Rapporteurs
Dr Gauthier Chene, Hospices civils de Lyon, Lyon Pr Ivan Krakowski, Institut Bergonié, Bordeaux
Directrice de thèse
Catherine Abrial, PhD, Centre Jean Perrin, Clermont-Ferrand
Co-directrice de thèse
Pr Frédérique Penault-Llorca, Centre Jean Perrin, Université d’Auvergne, Clermont-Ferrand
Membres
Pr Anthony Goncalves , Centre de recherche de cancérologie, Université de Marseille, Marseille
Dr Marie-Ange Mouret-Reynier, Centre Jean Perrin, Clermont-Ferrand
Centre Jean Perrin, Division de Recherche Clinique
Ecole Doctorale des Sciences de la Vie, Santé, Agronomie, Environnement
Thèse
Présentée à l’Université d’Auvergne pour l’obtention du grade de Docteur (Décret du 5 Juillet 1984)
Spécialité : Oncologie
Soutenue le 06 novembre 2017 Joyce DOHOU
Incidence de la ménopause chimio-induite chez les patientes atteintes d’un cancer du sein
Rapporteurs
Dr Gauthier Chene, Hospices civils de Lyon, Lyon Pr Ivan Krakowski, Institut Bergonié, Bordeaux
Directrice de thèse
Catherine Abrial, PhD, Centre Jean Perrin, Clermont-Ferrand
Co-directrice de thèse
Pr Frédérique Penault-Llorca, Centre Jean Perrin, Université d’Auvergne, Clermont-Ferrand
Membres
Pr Anthony Goncalves, Centre de recherche de cancérologie, Université de Marseille, Marseille
Dr Marie-Ange Mouret-Reynier, Centre Jean Perrin, Clermont-Ferrand
Centre Jean Perrin, Division de Recherche Clinique
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REMERCIEMENTS
Cette thèse est tout d’abord entièrement dédiée à l’homme de ma vie qui me guide depuis bientôt 30 ans. Cet homme qui m’inspire respect, force et admiration. Comment vous dire
merci Mr le Professeur Frédéric Dohou mais avant tout mon cher papa ?
Je remercie mesdames et messieurs les membres du jury, Le Professeur Goncalves, le Dr Marie-Ange Mouret-Reynier porteur de ce projet puis mes rapporteurs, Le Professeur Krakowski et le Dr Gautier Chene qui ont pris le temps de juger mon travail malgré leurs nombreuses obligations. Je tiens à remercier infiniment mes directrices de thèse, Mme le Professeur Frédérique Penault-Llorca et Mme Catherine Abrial.
Professeur Penault-Llorca, j’ai aimé être sous votre coupe et j’ai aimé travaillé avec vous car vous m’inspirez de l’admiration et au-delà du professionnel et de votre rigueur vous êtes tout simplement humaine avec de belles valeurs. Vous prenez aussi le temps non seulement de juger mon travail mais en même temps vous prenez des nouvelles de moi tout simplement. Merci
Catherine Abrial, je t’en ai donné des sueurs froides… !!!Je sais que je t’ai fait beaucoup stresser, je te remercie de ta gentillesse, de ton aide et surtout de ton écoute. Merci pour le temps que tu m’as accordé et merci pour ta confiance. On y est on y est arrivé !
Merci également au Dr Marie-Ange Mouret-Reynier porteur de ce projet. Merci pour ton implication, ta gentillesse et ton aide dans l’étude MENOCOR.
Je remercie le professeur Nabholtz, mon premier directeur de thèse pour m’avoir permis d’intégrer la recherche clinique et d’avoir cette opportunité au sein du Centre Jean Perrin. Je tiens à remercier chaleureusement le Réseau des Universités de Sciences et Technologies des états Au sud du sahara de m’avoir attribué une bourse qui m’a permis en partie de faire cette thèse.
Je remercie la Ligue contre le cancer et la Clermontoise plus particulièrement Mr Karim Sasse qui de part une rencontre fortuite s’est intéressé à mon projet et m’a permis d’obtenir des subventions.
Je vais remercier les membres de l’équipe de la recherche clinique avec qui j’ai travaillé pendant 3 ans, Yvon, Nassera, Dédé, Emilie V, Adeline. Merci de votre gentillesse.
Je tiens à remercier particulièrement Ghislaine, tu t’es souciée souvent de mon bien être merci pour tout.
Fabrice, que serait notre équipe sans ta « légèreté » et tes blagues pas si mauvaises ?
Isabelle, ma petite Isa, merci de ton soutien, de ta bonne humeur, de tes conseils et de ta gentillesse.
6 Emilie T, merci pour tes conseils et ton self contrôle, merci pour ton aide quand j’en avais besoin. Plein de bonheur à toi et ta petite famille.
Je vais maintenant dire merci à ces jeunes femmes sans lesquelles mon séjour à Clermont-Ferrand aurait été des plus tristes et qui aujourd’hui font partie de mon cercle d’amis le plus proche, la bande des cuticules :
Mélanie, ma mémé, ma femme ou mon homme je ne sais pas vu qu’on ressemblait à un vieux couple toutes les deux. Merci pour ton soutien, merci pour nos fous rires, nos discussions, merci pour ton réalisme, ta rigueur, ton pragmatisme et merci de m’avoir laissé t’attendrir un peu avec le temps ! Surtout ne change jamais ton rire ! Je l’adore !
Marie, tu es une fille tout simplement géniale et je suis vraiment heureuse de compter parmi tes amies. Merci de ton aide et de tes conseils. Merci de ta bienveillance, merci pour nos soirées. Merci pour ton aide sur les statistiques.
Paulinette, Merci pour tous les moments que nous avons partagé et merci d’avoir eu tout le temps des soucis avec le matériel informatique, c’était une bouffée d’air frais dans les moments de stress et de pression. Merci de me faire me sentir normale de par nos discussions sur les choses de la vie.
Emilie G, ma petite grande sœur, tu as toujours été un modèle pour moi la vraie super thésarde, merci pour tes conseils et tes ouh lalala qui nous ont fait délirer. Merci pour ton écoute.
Qianounette, merci pour les soirées « remonte ton moral » avec toi et David, merci pour les parties de jeux vidéos délirantes et le bon vin. Merci pour ton moral toujours au top et pour le fait que tu arrivais à tout me faire relativiser merci petite coach de vie !
Angeline, ma chichi girl préférée, juste un mot en ce qui te concerne rafraichissante toujours au top, merci pour nos fous rires, tu me manques beaucoup. Je te souhaite que du bonheur pour la suite.
Judith, merci d’avoir repris mes travaux de thèse… On ne s’est pas connu longtemps mais je suis très heureuse que la suite se fasse avec toi. Beaucoup de courage à toi !
Merci aux personnes qui ont agrémenté mon séjour au travail et au cours de ma thèse par un sourire, par des encouragements ou encore par des blagues et plus sérieusement par des conseils.
Merci aux infirmiers de consultation, Hélène, Margaux, Nathalie, surtout Jean-Jacques. Merci au Dr Van Praagh, au Pr Durando, au Dr Dalloz, au Dr Dubray. Merci à Sophie Lesvesque, merci aux secrétaires des 3C et merci aux secrétaires du Professeur Penault-Llorca. Merci à Severine des ressources humaines.
Merci à ceux grâce à qui j’ai pu mener à bien mon projet de thèse, merci aux membres de la recherche clinique à l’institut Lucien Neuwirth de St Etienne et à l’Institut Jean Godinot à Reims. Merci au laboratoire Biomnis surtout à Mme Veronique Moro.
7 Je vais commencer par Nadia, c’est toi qui m’a mis la puce à l’oreille pour cette thèse, je suis déçue que tu ne puisses pas y participer mais je sais que de là-haut tu me regardes ma Nadia.
Carine, Lola, Mireille, Corinne D, Benjamin, Momo, Guy, Matthieu, Joseph, Christopher, Happy, Anthocé, Jean Marc, Eugénie, Corinne K. merci pour tous vos encouragements. J’en oublie surement mais merci de façon globale à tous mes amis.
Ma famille,
Mémé Angèle, Joséphine, j’espère que vous êtes fières de moi et que vous continuerez à me guider de là ou vous êtes.
Merci à mes frères et sœurs, vous avez été toujours là pour moi, j’ai essayé de garder la tête froide malgré toutes les difficultés par lesquelles je suis passée et que vous connaissez si bien. Ça a été les montagnes russes pour moi avec des ascenseurs émotionnels mais vous ne m’avez jamais abandonné. Merci d’avoir su me rappeler le maître mot de cette famille : le courage Angèle, Franck, Jean-Pierre, Jean-Paul, Rodolpho, Iliass, Idel, mes belles sœurs chéries Christelle, Julie. Merci pour tout. Une mention spéciale pour Débora ma petite sœur comment te dire merci ?
On dit toujours le meilleur pour la fin :
Merci à toi chère maman, tu as été mon roc, mon pilier durant toutes ces épreuves. Tu as vécu toutes mes émotions au même moment que moi. Merci d’avoir toujours cru en moi merci pour tout.
Je finis ces remerciements par ma fille, Cassandra, maman t’aime plus que tout et j’espère que tu seras fière de moi ma perle…Que cette fin de thèse soit un renouveau pour nous deux, ma fille.
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RESUME
Le cancer du sein touche principalement des femmes ménopausées avec une moyenne d’âge proche de 60 ans, malgré que 10 à 15% des femmes jeunes soient touchées. Pour ces femmes, le pronostic est plus sombre, avec un risque plus important de cancer non-hormonodépendant, d’atteinte ganglionnaire ou de tumeur de haut grade. Ces patientes sont plus à même de recevoir une chimiothérapie, les exposant ainsi à des dommages ovariens importants alors qu’elles sont encore en âge de procréer. Parallèlement, les caractéristiques de la population française en termes de fécondité évoluent également et l’âge de la première grossesse continue de reculer. La majorité des patientes sont susceptibles de recevoir une chimiothérapie néo adjuvante et/ou adjuvante, ce qui induit fréquemment une altération du statut ovarien, de façon drogue et dose-dépendante. Cette altération ovarienne se traduit principalement par une déplétion de la réserve ovarienne, c’est-à-dire une diminution du stock de follicules primordiaux Cette altération de la fonction ovarienne, entraîne de nombreuses conséquences sur la qualité de vie de ces femmes jeunes. Il est actuellement impossible de prédire l’importance, la durée et l’éventuelle réversibilité de l’effet gonadotoxique des chimiothérapies.
Cette augmentation de l’incidence du cancer du sein, associée au recul de l’âge de la première grossesse, souligne la nécessité de pouvoir apporter des informations précises aux femmes en âge de procréer atteintes de cancer du sein concernant la gonadotoxicité éventuelle des traitements. Cette gonadotoxicité peut donc entraîner dans certains cas une ménopause précoce, qui entraîne à son tour de nombreuses conséquences et a un impact important sur la qualité de vie de la femme atteinte d’un cancer du sein non métastatique.
Les différents objectifs de ce travail sont les suivants :
1- La revue de la ménopause dans un contexte de traitement du cancer du sein, plus particulièrement sur les effets de la chimiothérapie sur les hormones ovariennes et les conséquences de la chimiothérapie sur la qualité de vie. Cette revue de la littérature nous a permis de mettre en évidences plusieurs points essentiels comme la définition de la ménopause qui n’est pas standardisée et le fait que dans certains cas les effets sur la qualité de vie passaient au second plan par rapport à la rémission.
10 2- D’identifier les patientes jeunes, qui avaient reçu de la chimiothérapie entre 1994 et 2012 afin d’analyser l’incidence des ménopausées prématurément et des facteurs qui sont liés. Cette base de données rétrospective nous a montré que sur les patientes sélectionnées (n=345), 46 ont été ménopausées à la suite du traitement soit environ 13.3%. Il a été montré que l’âge au moment du diagnostic et les bouffées de chaleur sont des facteurs qui augmenteraient le risque d’être ménopausées à la suite d’un traitement de chimiothérapie.
3- De mettre en place un essai pilote depuis la rédaction du protocole à l’analyse des données préliminaires. Un essai pilote qui a porté sur Etude de l’impact de la Ménopause Chimio-Induite sur la Qualité de Vie des femmes jeunes en âge de procréer et atteintes d’un cancer du sein non métastatique. Ces travaux vont être présentés dans le manuscrit, je vous présenterai les résultats faisant état de l’impact des traitements et de l’aménorrhée induite par la chimiothérapie sur le score fonctionnel du QLQ-C30 ou encore sur l’anxiété, la dépression, et l’impact des manifestations climatériques sur ces jeunes femmes.
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ABSTRACT
The breast cancer affects mainly menopausal women with an average age of 60 years, and
among these women, 10-15 % of the young women are affected. In this subgroup of young
women a more important risk of cancer non-hormonodependant, of ganglionic infringement,
or tumor of high rank is observed. These patients might receive a chemotherapy which could
expose them to important ovarian damage even though they are in childbearing age. At the
same time, the characteristics of French population concerning fertility or, the age of the first
pregnancy have changed. The majority of the patients are going to receive a neoadjuvant
chemotherapy and/or adjuvant for their treatment, which induces frequently many changes of
the ovarian status drugs and dose dependent. This ovarian change is mainly observed by a
depletion of the ovarian reserve with a decreasing of the stock of essential follicles. This
change of the ovarian function have an effect on the quality of life of the young women. It is
impossible to predict the importance, the duration and the possible reversibility of the
gonadotoxic effect of chemotherapy.
This increase of the incidence of the breast cancer, associated with the age of the first
pregnancy, hightlight the necessity to bring precise information to the women in childbearing
age with breast cancer concerning the gonadotoxicity and the consequences as the premature
menopause.
The purposes of this work were:
1- The review of the menopause in a context of breast cancer treatment particularly on the
effects of the chemotherapy on the ovarian hormones and the consequences of the
12 2- The identification of the young patients who received the chemotherapy between 1994
and 2012, to analyze the incidence of the menopausal prematurely and the factors which are
related. This retrospective database showed us that on the selected patients (n=345), 46 were
menopausal following the treatment or approximately 13.3 %. It was shown that the age at the
time of the diagnostic and the hot flashes are factors which would increase the risk of being
menopausal following a treatment of chemotherapy
3- The establishment of the pilot protocol to analyze the preliminary data. An experimental
clinical trial which concerned Study on the impact of the chemotherapy-induced menopause
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CURRICULUM VITAE
FORMATION UNIVERSITAIRE
Octobre 2012 - Juillet 2017
PhD / Doctorat en recherche clinique, Oncologie médicale Université d’Auvergne (En cours).
2010 - 2012
Master « Génie physiologie et bio-informatique » Spécialité Data management et Essais cliniques à la faculté des sciences fondamentales et appliquées
de Poitiers, France. 2010
Licence Génie physiologie et bio-informatique à la faculté des sciences fondamentales et appliquées de Poitiers, France.
EXPERIENCES PROFESSIONNELLES
Depuis Août 2015 : Attachée de Recherche Clinique et Assistante chef de projets
au Centre Hospitalier Henri Laborit, Unité de Recherche Clinique Pierre Deniker, Poitiers, France.
Gestion administrative, financière des essais cliniques. Aide à la rédaction des projets de thèse des internes en médecine, Gestion de la règlementation et des conventions. Conception de CRFs papiers et électroniques. Mise en place des essais cliniques, monitoring des données. Cours dans le cadre de la formation paramédicale.
Octobre 2012- Juillet 2017 : Thèse sur l’incidence de la ménopause induite chez les patientes atteintes d’un cancer du sein, Division de Recherche Clinique, Centre Jean Perrin, Clermont-Ferrand, France.
Gestion d’essais cliniques de phase II sur le cancer du sein. Logistique, gestion de la réglementation et des conventions hospitalières, analyse des données, conception de CRF, contrôle qualité, proposition et conseil sur les protocoles d'étude clinique. Réalisation d’études rétrospectives à partir d’une base de données. Encadrement de stagiaires.
Octobre 2012- juillet 2015 : Chef de projet en recherche clinique Menocor Division de Recherche Clinique, Centre Jean Perrin, Centre de Lutte contre le Cancer de la Région Auvergne.
Mise en place des essais cliniques, coordination des essais, dossiers pour appels d’offres. Division de Recherche Clinique, Centre Jean Perrin, Centre de Lutte contre le Cancer de la Région Auvergne.
14 Octobre 2012-Juillet 2015 : Attachée de recherche clinique. Division de Recherche Clinique, Centre Jean Perrin, Centre de Lutte contre le Cancer de la Région Auvergne.
Gestion de projets industriels et promoteurs. Inclusion des patients, remplissage des CRF, logistique, saisie et vérification de la qualité des données, monitoring.
Mars 2012-Août 2012 : Data manager Quintiles - Région de Strasbourg, France. Organisation, structuration, analyse des données. Plan de validation et gestion des déviations aux protocoles. Gestions des données de laboratoires.
Novembre 2011-Mars 2012 : Responsable chef de projet sur open clinica avec les Laboratoires Lescuyer, Poitiers, France.
Conception eCRF, des tableaux de vues, exports et import des données. Conception de fiche d’analyse des risques sur les études.
Juin 2011-Août 2011 : Coordinatrice des données cliniques, Quintiles - Région de Strasbourg, France.
Coordination des études cliniques nationales et internationales, suivi du bon déroulement des études cliniques avec les incohérences des données, contrôle de la qualité des études cliniques, suivi des événements indésirables en relation avec la pharmacovigilance.
Mai 2010-Août 2010 : Webmaster en biologie au RUSTA, Réseau des universités de sciences et technologies des pays d’Afrique du sud du Sahara, Abidjan, Côte d’Ivoire Conception d’un site d’e-learning pour les étudiants du RUSTA.
Tutorat et TD pour les étudiants de 1ère année en biologie cellulaire (18h).
Mai 2009-Août 2009 : Assistante Bio-informatique à l’OOAS, Organisation Ouest Africaine de la Santé, Bobo Dioulasso, Burkina Faso
Conception d’une base de données bactérienne.
FINANCEMENT OBTENUS
Bourse de mérite du RUSTA : 60000 euros.
Ligue contre le cancer du Puy-de-Dôme : 20 000 euros. Clermontoise : 30 000 euros.
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FORMATIONS, CONGRES, STAND D’INFORMATION, ET DOSSIER DE PRESSE
Communication : Vulgarisation scientifique Module socio-professionnel Collège des Ecoles Doctorales.
La thèse (documentation, rédaction et dépôt) : Dépôt électronique des thèses, droits d’auteur, bibliographie, prise en main du logiciel Zotero, les ressources documentaires… Module socio-professionnel Collège des Ecoles Doctorales).
Expression corporelle : Module socio-professionnel Collège des Ecoles Doctorales. Formations statistiques : logiciel SEM Module biologie Collège des Ecoles Doctorales).
Formation service Anatomo-pathologie du Centre Jean Perrin - Module biologie Collège des Ecoles Doctorales).
Mars 2013 : 8èmes Journées Scientifiques du CLARA 2013, Lyon
Mai 2013 : XVIème Journées de l’Ecole Doctorale SVSAE, Clermont-Ferrand
Mai 2013 : Stand d’information et communication à l’édition de la Clermontoise 2013 Mai 2014 : Stand d’information et communication à l’édition de la Clermontoise 2014 Dossier de presse de la clermontoise avec le témoignage d’une patiente du protocole
Menocor
Juin 2014 : XVIIème Journées de l’Ecole Doctorale SVSAE, Clermont-Ferrand Avril 2015 : Forum de la recherche en cancérologie CLARA, Lyon
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VALORISATION SCIENTIFIQUE
A retrospective study on onset of menopause after chemotherapy: analysis of data extracted from the Jean Perrin Comprehensive Cancer Center database concerning 345 young breast cancer patients diagnosed between 1994 and 2012.
J. Dohou, MA. Mouret-Reynier, F. Kwiatkowski; M. Arbre, P. Herviou, M. Pouget, C. Abrial, F. Penault-Llorca. Oncology.
Chemotherapy-Induced ovarian dysfunction in young women with breast cancer: amenorrhea and menopause. Joyce DOHOU, Marie-Ange MOURET-REYNIER, Qian WANG-LOPEZ, Catherine ABRIAL, Frédérique PENAULT-LLORCA En soumission dans Fertil/steril.
MENOCOR : Etude de l’impact de la Ménopause Chimio-Induite (MCI) sur la Qualité de Vie chez les femmes jeunes en âge de procréer et atteintes d’un cancer du sein non métastatique. J. Dohou, M-A Mouret-Reynier, M. Pouget, P. Herviou, C. Abrial, F. Penault-Llorca. 8ème édition de la clermontoise, Clermont-Ferrand, 29 au 31 Mai 2015 (Présentation sous forme de Poster).
MENOCOR : Etude de l’impact de la Ménopause Chimio-Induite (MCI) sur la Qualité de Vie chez les femmes jeunes en âge de procréer et atteintes d’un cancer du sein non métastatique. J. Dohou, M-A Mouret-Reynier, C. Abrial, M. Pouget, P. Herviou, F. Penault-Llorca, JM. Nabholtz. XVIIèmes Journées de l’Ecole Doctorale SVSAE, Clermont-Ferrand (Présentation sous forme de Poster).
Etude de l’impact de la Ménopause Chimio-Induite sur la Qualité de Vie des femmes jeunes en âge de procréer et atteintes d’un cancer du sein non métastatique. J. Dohou, M.A. Mouret-Reynier, M. Pouget, P. Herviou, C. Abrial, F. Penault-Llorca. (Poster présenté au Forum de la recherche en cancérologie CLARA, 2015).
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TRAVAUX COLLABORATIFS
Therapeutic drug monitoring and tyrosine kinase. P. Herviou, E. Thivat, D. Richard, L. Roche, J. Dohou, M. Pouget, A. Eschalier, X. Durando, N. Authier. Oncology Letters.
Individualised anticancer drugs dosing: alternatives approaches for some representative molecules. P. Herviou, L. Roche, E. Thivat, D. Richard, D. Pezet, M. Pouget, J. Dohou, A. Eschalier, N. Authier, X. Durando, Soumis dans Cancer Chemotherapy and Pharmacology.
Everolimus in Metastatic Breast Cancer: Clinical Experience as a Late Treatment Line. M. Pouget, C. Abrial, E. Planchat, I. Van Praagh, M. Arbre, F. Kwiatkowski, P. Dubray-Longeras, H. Devaud, J. Dohou, P. Herviou, H. Mahammedi, X. Durando, P. Chollet, M.A. Mouret-Reynier. Oncology 89(6) (2015) 319-331.
MENOCOR : Etude de l’impact de la Ménopause Chimio-Induite (MCI) sur la Qualité de Vie chez les femmes jeunes en âge de procréer et atteintes d’un cancer du sein non métastatique. J. Passildas, J. Dohou, MA. Mouret-Reynier, C. Abrial, F. Penault-Llorca. 9ème édition de la clermontoise, Clermont-Ferrand, 2016 (Présentation sous forme de Poster).
Everolimus in Metastatic Breast Cancer (MBC): clinical experience as a late treatment line. M. Pouget, C. Abrial, E. Planchat, I. Van Praagh, M. Arbre, F. Kwiatkowski, J. Dohou, P. Herviou, P. Dubray-Longeras, H. Devaud, Q. Wang-Lopez, H. Mahammedi, X. Durando, P. Chollet, M.A. Mouret-Reynier. (Poster présenté au Forum de la recherche en cancérologie CLARA, 2015).
ESSAI CURTAXEL : Essai multicentrique randomisé de phase II en double aveugle comparant l’association Taxotère® plus curcumine versus Taxotère® plus placebo en première ligne de traitement des cancers de la prostate métastatiques résistants à la castration.
M. Pouget, H. Mahammedi, E. Planchat, J. Dohou, P. Herviou, C. Abrial, P. Chollet. XVIIèmes Journées de l’Ecole Doctorale des Sciences de la Vie, Santé, Agronomie, Environnement (SVSAE), Clermont-Ferrand (Présentation sous forme de Poster).
ESSAI CURTAXEL : Essai multicentrique randomisé de phase II en double aveugle comparant l’association Taxotère® plus curcumine au Taxotère® plus placebo en première ligne de traitement des cancers de la prostate métastatiques résistants à la castration.
M. Pouget, C. Abrial, E. Planchat, J. Dohou, P. Herviou, A. Ginzac, P. Chollet, H. Mahammedi. Les ONCORIALES, première rencontre des étudiants & jeunes talents de Rhône-Alpes Auvergne autour du cancer, 7 Juillet 2015, Andrézieux-Bouthéon (Présentation sous forme de Poster).
Personnalisation des posologies en oncologie selon le profil pharmacocinétique et pharmacogénétique, application à l’irinotécan et au bévacizumab. P. Herviou, E. Thivat, D. Richard, J. Dohou, M. Pouget, J. Pinguet, N. Authier, X. Durando. (Poster présenté aux Journées des Ecoles Doctorales, 2014).
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LISTE DES FIGURES
Figure 1 : Anatomie d'un Sein.
Figure 2 : Réseau lymphatique d'un Sein.
Figure 3 : Les quadrants d'un sein.
Figure 4 : Les catégories de tumeur en fonction des récepteurs et du statut Her2.
Figure 5 : Les étapes de maturation du follicule ovarien.
Figure 6 : Les hormones ovariennes impliquées dans la régulation hormonale et dans le recrutement du follicule dominant.
Figure 7 : Action de la chimiothérapie sur la fonction ovarienne.
Figure 8 : Principales classes de données requêtées dans la base de données rétrospective Population étudiée, outils et méthodes utilisées.
Figure 9 : Sélection des patientes analysées.
Figure 10 : Objectifs principaux de la base de données.
Figure 11 : Ménopause chimio-induite en fonction de l’âge.
Figure 12 : ménopause chimio -induite en fonction de la dose d'anthracyclines
Figure 13 : Ménopause Chimio-induite en fonction de l’apparition des bouffées de chaleur précoces.
Figure 14 : Ménopause naturelle et utilisation de pilule contraceptive.
Figure 15 : Schéma d’étude du protocole MENOCOR (1A) et schéma des groupes potentiels à la fin de l’étude (1B).
Figure 16 : Nombre de patientes incluses dans le protocole Menocor par centre
Figure 17 : Comparaison des moyennes des scores fonctionnels entre le début du traitement et la fin du traitement.
Figure 18 : Différence entre les scores globaux des dimensions du QLQC30 entre le début du traitement et la fin du traitement
Figure 19 : Evolution du taux d’AMH par patiente entre le début du traitement et la fin du traitement.
Figure 20 : Comparaison des moyennes des taux d'AMH entre le début du traitement et la fin du traitement.
20 Figure 21 : Corrélation du dosage d’AMH selon l’âge à l’inclusion et le moment du dosage.
Figure 22 : Comparaison des moyennes des doses de FSH avant traitement et après traitement.
Figure 23 : Corrélation des doses de FSH selon l’âge à l’inclusion et au moment du dosage (Baseline et fin de traitement).
Figure 24 : Comparaison des moyennes des doses d'œstradiol avant et après traitement.
Figure 25 : Corrélation des doses d’E2 selon l’âge à l’inclusion et au moment du dosage (Baseline et fin de traitement).
Figure 26 : Estradiol et FSH entre le début et la fin du traitement.
Figure 27 : comparaison des moyennes des scores symptomatiques entre le début du traitement et la fin du traitement.
Figure 28 : Comparaison des moyennes pour l'interprétation de l'image corporelle entre le début et la fin du traitement.
Figure 29 : Comparaison des moyennes sur les perspectives futures entre le début et la fin du traitement.
Figure 30 : Comparaison des moyennes sur l’anxiété des patientes entre le début et la fin du traitement.
Figure 31 : Comparaison des moyennes sur la dépression des patientes entre le début et la fin du traitement.
Figure 32 : Comparaison des moyennes sur le score global à l’échelle de Leeds des patientes entre le début et la fin du traitement.
Figure 33 : Comparaison du score global à l’échelle de Leeds chez chaque patient entre le début et la fin du traitement.
Figure 34 : comparaison du score de Ricci et Gagnon avant et après traitement
Figure 35 : Comparaison du score Eva avant à mi traitement et après traitement
Figure 36 : Comparaison Des moyennes des scores Eva avant à mi traitement et après traitement
21
LISTE DES TABLEAUX
Tableau 1 : Classification TNM et stade tumoral de l’Union Internationale Contre le Cancer.
Tableau 2 : Classification ACR des images mammographiques.
Tableau 3 : Les caractéristiques anatomopathologiques d'une tumeur.
Tableau 4 : Critères OMS et RECIST.
Tableau 5 : Classification de Chevallier.
Tableau 6 : Classification de Sataloff.
Tableau 7 : Indice de Karnofsky.
Tableau 8 : Quelques anciens questionnaires génériques.
Tableau 9 : Récapitulatif des questionnaires de qualité de vie utilisés dans le cancer du sein.
Tableau 10 : Récapitulatif de résultats de nombreuses études sur l'action de la chimiothérapie sur la fonction ovarienne.
Tableau 11 : Analyses uni variées des facteurs cliniques avec MCI et MN.
Tableau 12 : Modèle de cox intégrant l'âge, les bouffées de chaleur et la dose cumulée d'anthracyclines.
Tableau 13 : Analyses univariées avec des facteurs cliniques induisant la survenue de l’aménorrhée.
Tableau 14 : Analyses uni variées avec des facteurs cliniques n’induisant pas la survenue de l'aménorrhée chimio- induite.
Tableau 15 : Critères d'inclusion et d'exclusion du protocole MENOCOR.
Tableau 16 : Recommandations sur la biologie de la ménopause.
Tableau 17 : Description des données générales.
Tableau 18 : Résultats des scores du QLQC30. Tableau 19 : Résultats des scores du BR23.
Tableau 20 : Résultats des scores du HAD.
Tableau 21 : Résultats des scores de Leeds.
22 Tableau 23 : Résultats des scores de Ricci et Gagnon.
Tableau 24 : Résultats des scores d'EVA.
Tableau 25 : Résultats des scores du DN4.
Tableau 26 : Résultats des pourcentages de Kupperman en fonction des différentes manifestations climatériques.
Tableau 27 : Résultats des scores globaux de Kupperman à la Baseline, à mi traitement et à la fin du traitement.
Tableau 28 : Résultats généraux sur le score fonctionnel.
Tableau 29 : Résultats généraux sur l’AMH.
23
TABLE DES MATIERES
REMERCIEMENTS ... 5 Résumé ... 9 Abstract ... 11 Curriculum Vitae ... 13 Formation universitaire ... 13 expériences professionnelles ... 13 Financement obtenus ... 14 Formations, congrès, stand d’information, et dossier de presse ... 15 Valorisation scientifique ... 16 Travaux collaboratifs ... 17 Liste des figures ... 19 Liste des tableaux ... 21
Table des matières ... 23
INTRODUCTION ... 27
Chapitre I ... 29 Synthèse bibliographique ... 29 I. Le sein ... 31
1. Anatomie et organisation du sein ... 31 2. Le cancer du sein ... 32
2.1. Epidémiologie ... 33 2.2. Les facteurs de risque ... 33 2.3. Prévention et diagnostic ... 35 2.4. Les différents types de cancer du sein ... 43 2.5. Les traitements dans le cancer du sein ... 44 2.6. Les évaluations des réponses ... 51 2.7. Les conséquences des traitements ... 54
II. Conséquences des traitements : La qualité de vie et LE CANCER DU SEIN ... 55 1. Définitions des concepts de qualité de vie ... 55 2. La qualité de vie dans le cancer du sein et les outils utilisés pour son évaluation
56
2.1. Conception et validation d’un questionnaire ... 56 2.2. Les questionnaires spécifiques en cancérologie du sein ... 59 III. Conséquences des traitements : Ménopause précoce et cancer du sein ... 61
1. La fonction ovarienne ... 61 2. Ménopause naturelle et ménopause précoce ... 64 3. Impact de la chimiothérapie sur la fonction ovarienne ... 65 4. Conséquences de la Ménopause Chimio-induite (MCI) sur la qualité de vie .... 70 Chapitre II ... 73 Problématique de thèse ... 73 Cancer du sein, ménopause précoce et qualité de vie ... 73 Les objectifs des travaux de thèse ... 75 Partie A ... 79 Analyse des données rétrospectives sur la survenue de la ménopause après LA
chimiothérapie chez de jeunes patientes atteintes d’un cancer du sein diagnostiqué entre 1994 et 2012 au Centre Jean Perrin ... 79
24
I. Les objectifs de la base de données rétrospective ... 81 II. Principales classes de données requêtées dans la base de données rétrospective
82
III. Analyses et Résultats ... 88 1. La ménopause chimio-induite (MCI) ... 88 1.1. Taux d’incidence des patientes ménopausées à l’issue de la chimiothérapie ... 88 1.2. Age au diagnostic et MCI ... 88
1.3. MCI et dose des anthracyclines ... 90
1.4. MCI et bouffées de chaleur précoces ... 91
2. La ménopause naturelle (MN) ... 93 2.1. MN et age du diagnostic ... 93
2.2. MN et les pilules contraceptives ... 94
2.3. MN et les bouffées de chaleur précoces ... 94
3. L’aménorrhée chimio-induite ... 95
4. La fertilité ... 96
IV. Discussion ... 97 Partie B ... 103 Protocole de RECHERCHE MENOCOR ... 103 Etude de l’impact de la Ménopause Chimio-Induite sur la Qualité de vie des femmes jeunes en âge de procréer et atteintes d’un cancer du sein non métastatique ... 103
Le Contexte ... 105 L'hypothèse ... 110 I. Protocole de Recherche MENOCOR ... 112
1. Les objectifs de l’étude MENOCOR ... 112 2. Population d’étude, critères d’inclusion et d’exclusion DU PROTOCOLE MENOCOR ... 113 3. Design et organisation de l’étude ... 114 4. Type d’essai, catégorie de recherche et critères d’évaluation ... 116 4.1. L’examen clinique ... 117 4.2. Les dosages hormonaux protocolaires ... 117
4.3. Les questionnaires d’évaluation des différents aspects de la qualité de vie ... 120 5. Rappels des objectifs et considérations statistiques ... 124
II. Description des données à l’entrée des patientes dans l’étude ... 128
1. Résultats sur les données générales ... 128 2. Résultats des scores des dimensions du QLQC30 ... 130 3. Résultats des scores du BR23 ... 130 4. Résultats des scores du HAD ... 131 5. Résultats des scores de Leeds ... 131 6. Résultats des scores du BIQ ... 132 7. Résultats des scores de Ricci et Gagnon ... 132 8. Résultats des scores de l’EVA douleur ... 132 9. Résultats des scores du DN4 douleurs neuropathiques ... 133 10. Résultats des scores de Kupperman ... 134
10.1. Pourcentage des scores de Kupperman ... 134 10.2. Scores Globaux de Kupperman ... 135 III. Résultats intermédiaires et interprétations ... 136
1. Analyse du critère de jugement principal : Le score fonctionnel du QLQ-C30 ... 136 2. Analyse des critères de jugement secondaires ... 138
25 2.2. La sensibilité et la spécificité de l’hormone antimüllérienne (AMH) dans la prédiction de la MCI ... 138 2.3. Evaluation de la variation des taux de FSH et d’œstradiol avant et après la chimiothérapie ... 141 2.4. Délai d’apparition de l’aménorrhée induite en fonction du type de chimiothérapie
145
2.5. Délai d’apparition de l’aménorrhée induite en fonction de l’âge ... 146 2.6. Impact de la ménopause chimio-induite sur les aspects spécifiques de la qualité de vie 146
2.7. Incidence des bouffées de chaleurs et autres signes climatériques avec le
questionnaire KUPPERMAN ... 155 2.8. Critères de jugements secondaires non évaluables ... 156 CONCLUSION GENERALE ET PERSPECTIVES ... 158 ANNEXES ... 162 REFERENCES ... 176
27
INTRODUCTION
Le cancer du sein touche principalement des femmes ménopausées avec une moyenne d’âge proche de 60 ans, malgré que 10 à 15% des femmes jeunes sont concernées. Pour ces femmes, le pronostic est plus sombre, avec un risque plus important de cancer non-hormonodépendant, d’atteinte ganglionnaire, ou de tumeur de haut grade. Ces patientes sont plus à même de recevoir une chimiothérapie, les exposant ainsi à des dommages ovariens importants alors même qu’elles sont encore en âge de procréer. Parallèlement, les caractéristiques de la population française en termes de fécondité évoluent également, L’âge de la première grossesse continue de reculer. La majorité des patientes vont recevoir une chimiothérapie néoadjuvante et/ou adjuvante pour leur traitement, ce qui induit fréquemment une altération du statut ovarien de façon drogue et dose-dépendante. Cette altération ovarienne se traduit principalement par une déplétion de la réserve ovarienne, c’est-à-dire une diminution du stock de follicules primordiaux, aboutissant à une diminution du nombre de follicules pouvant être recrutés et susceptibles d’entrer en croissance pour aboutir à l’ovulation. Cette altération de la fonction ovarienne, entraîne de nombreuses conséquences sur la qualité de vie des femmes jeunes. Il est actuellement impossible de prédire l’importance, la durée et l’éventuelle réversibilité de l’effet gonadotoxique des chimiothérapies.
Cette augmentation de l’incidence du cancer du sein, associée au recul de l’âge de la première grossesse, souligne la nécessité de pouvoir apporter des informations précises aux femmes en âge de procréer atteintes de cancer du sein concernant la gonadotoxicité éventuelle des traitements.
Celle-ci peut donc entraîner dans certains cas une ménopause précoce et cette ménopause précoce entraîne à son tour de nombreuses conséquences et un impact important sur la qualité de vie de la femme atteinte d’un cancer du sein non métastatique.
Cette thèse est axée sur l’incidence et les nombreuses conséquences de la ménopause chimio-induite chez les femmes atteintes d’un cancer du sein non métastatique. Le premier chapitre de ce manuscrit fait état de la bibliographie, ce premier chapitre est en effet une synthèse bibliographique sur les conséquences des chimiothérapies sur les gonades, et sur la notion de ménopause chimio-induite. Le deuxième chapitre de ce manuscrit est divisé en deux parties qui représentent l’ensemble de mes travaux de thèse.
28 Une partie A qui expose mes travaux sur une base de données rétrospective que j’ai mis en place sur les patientes du Centre Jean Perrin ayant un cancer du sein non métastatique et ayant été diagnostiquées entre 1994 et 2012 et une partie B qui représente le protocole de recherche que nous avons mis en place sur le sujet. Dans ce manuscrit nous vous présenterons les résultats préliminaires de l’étude. Cet essai clinique est l’essai MENOCOR, un essai multicentrique Hors produit de santé qui nous a permis de réaliser un recueil des données, de faire des dosages Hormonaux et d’administrer des questionnaires spécifiques aux patientes participant à l’essai.
A la fin du manuscrit, je vous présenterai les perspectives envisagées pour la suite de mes travaux de thèse.
CHAPITRE I
31
I. LE SEIN
1. ANATOMIE ET ORGANISATION DU SEIN
Le sein est une masse constituée de nombreux tissus conjonctifs, glandulaires et graisseux. Il est composé d’une glande mammaire qui est divisée en plusieurs sections appelées des lobes subdivisés à leur tour en des lobules. Il est aussi constitué de nombreux canaux appelés les canaux galactophores. La fonction principale du sein est la production du lait. Cette production du lait est assurée par les lobules et le rôle des canaux est de conduire le lait des lobules vers le mamelon.
32 Le sein est vascularisé grâce à deux réseaux : un réseau de vascularisation artérielle et un réseau de vascularisation veineuse. Il est aussi parcouru par un réseau lymphatique constitué de canaux lymphatiques et de nombreux ganglions et par un réseau de nerfs. Ce réseau lymphatique nous permet de protéger le corps des infections. Dans le domaine clinique, le sein est divisé en quatre quadrants : le supéro-externe (QSE), le supéro-interne (QSI), l’inféro-externe (QIE) et l’inféro-interne (QII).
Figure 3 : les quadrants d'un sein
Plusieurs affections peuvent toucher le sein et sont à distinguer, certaines sont bénignes comme les kystes ou la gynécomastie et certaines sont malignes comme le cancer du sein.
2. LE CANCER DU SEIN
Un cancer du sein est une tumeur maligne de la glande mammaire. Il existe plusieurs types de cancer du sein, selon la localisation des cellules à partir desquelles le cancer se développe. Le cancer du sein touche dans la grande majorité des cas les femmes mais peut aussi toucher des hommes. La carcinogenèse est due à deux problèmes : l’activation des gènes de contrôle de prolifération (les oncogènes comme par exemple la cycline D1) et l’inactivation des gènes suppresseurs de tumeur contrôlant le génome (les anti-oncogènes comme par exemple p53).
33
2.1. EPIDEMIOLOGIE
Selon l’Institut National du Cancer, une femme sur 8 sera concernée par le cancer du sein. En 2012, on estimait le nombre de nouveaux cas de cancers du sein en France à 48 763 et le nombre de décès, à 11 886. (Belot et al. 2008)
Dans plus de 99 % des cas, le cancer du sein touche les femmes mais il peut aussi concerner les hommes. Entre 1980 et 2012, on observe une augmentation du taux d’incidence du cancer du sein. Ce taux est passé de 56.3 en 1980 à 88 en 2012. Cependant on observe une baisse du taux de mortalité pour la même période. Le taux de mortalité est passé de 19.2 en 1980 à 15.7 en 2012 (InVS. 2011 ; INCa .2013).
2.2. LES FACTEURS DE RISQUE
Selon l’Institut National du Cancer, le risque de développer un cancer du sein serait lié à l’âge et au fait d’être une femme ; mais il existe de nombreux autres facteurs de risques qui sont d’ordre génétiques, environnementaux, démographiques ou encore hormonaux. A l’heure actuelle, de nombreuses corrélations ont été établies entre des facteurs de risque et l’apparition d’un cancer et il est possible de déterminer des profils à haut risque. Néanmoins, certaines personnes ayant un profil à haut risque ne développeront jamais de cancer et inversement, il est aussi possible que des personnes n’ayant aucun facteur de risque puissent développer un cancer du sein. Les cas de cancer du sein chez les hommes sont rares mais représentent environ 1% de tous les cancers du sein.
2.2.1. L’âge
L’âge est le facteur de risque important dans le cancer du sein. Depuis 2001, en France, il a été instauré un dépistage de masse, concernant les femmes âgées de 50 à 75 ans. Plus les femmes sont âgées et plus le risque de développer un cancer du sein augmente. En effet, on observe qu’environ 80% des cancers du sein surviennent après 50 ans alors que 20 % des cas de cancers sont recensés avant 50 ans et 10% avant 35 ans.
34 2.2.2. Les hormones et la reproduction
L’exposition à long terme au cours de la vie d’une femme aux hormones ovariennes (œstrogènes et progestérones) augmenterait le risque de survenue de cancer du sein. En effet, l’âge précoce des premières menstruations et la ménopause tardive sont considérés comme des facteurs de risque. (Chlebowski et al. 2003)
L’utilisation tardive de contraceptifs oraux (indépendamment de la durée d’utilisation et du type de pilule contraceptive) constitue aussi un facteur de risque. Plus les pilules contraceptives sont utilisées tardivement et plus le risque augmente. (Nelson 2012)
Le Traitement Hormonal Substitutif (THS) utilisé pour pallier les nombreux effets indésirables de la ménopause, retarde les effets de la ménopause et expose ainsi les femmes à une augmentation du risque de survenue du cancer du sein. Il est à noter que le THS augmente d’environ 30% le risque de cancer du sein après une prise de 5 ans (Rossouw et al, 2002 ; Hunter et al, 2010).
En ce qui concerne la reproduction, la survenue d’une grossesse après 30 ans augmente le risque de cancer du sein ; par contre ce risque diminue d’environ 7 % pour chaque naissance. De plus, il est de plus en plus reconnu que l’allaitement et la durée de l’allaitement ont un rôle protecteur. Il a été montré dans l’article du groupe de collaboration sur les facteurs hormonaux du cancer du sein, que le risque de survenue d’un cancer mammaire était diminué de 4.3% pour chaque année d’allaitement. (Regan et al. 2011)
2.2.3. La démographie et le mode de vie
L’incidence du cancer du sein et le taux de mortalité sont différents selon les continents. En Europe occidentale, l’incidence du cancer du sein est supérieure à 90 nouveaux cas pour 100 000 femmes par an, alors qu’en Afrique de l’Est, ce taux est de 30 pour 100 000 (Globocan). En revanche, les taux de mortalité dans ces deux régions sont presque identiques à environ 15 pour 100 000, ce qui montre l’intérêt d’une prise en charge précoce en Europe.
On observe également que pour les femmes qui viennent d’un pays présentant un plus faible taux d’incidence de cancer ayant immigré qu’après quelques années le taux d’incidence du cancer se rapproche du taux d’incidence du pays d’accueil. Ceci montre l’importance des facteurs environnementaux. (McPherson, Steel, et Dixon 2000)
35 L’alimentation et l’hygiène de vie jouent un rôle important sur le risque de survenue du cancer du sein. En effet, une surconsommation de graisses augmenterait le risque tandis que la consommation régulière de fruits et légumes aurait un effet protecteur. Il est important de souligner que l’obésité doublerait le risque de cancer du sein, cet état des choses s’explique par le fait qu’il en résulte de la conversion des androgènes par l’aromatase au niveau des tissus graisseux, une hyperestrogénie. (Wiseman 2008)
L’intoxication alcoolique constitue aussi un facteur de risque confirmé par de nombreux cliniciens, tandis que l’implication de l’intoxication tabagique n’est pas bien déterminée en tant que facteur de risque du cancer du sein et est controversée. (MacMahon et al. 1982; Brooks et Zakhari 2013)
L’activité physique, elle a un rôle protecteur et permet de diminuer le risque de cancer du sein d’une moyenne de 20% à 30%. En effet, l’activité physique, non seulement abaisse le niveau d’hormones, mais améliore également la réponse immunitaire. (Kruk et Czerniak 2013)
2.2.4. Les antécédents familiaux et les facteurs génétiques
Il existe des antécédents familiaux qui constitueraient un risque de survenue de cancer. Cela regroupe certains facteurs telles que l’obésité, les mastopathies bénignes ou encore l’hypo fécondité qui sont des facteurs de transmission non systématiques. Cependant, il existe des facteurs de transmission tels que les facteurs génétiques qui correspondent à 5 – 8% des cancers du sein. Les principaux gènes qui sont impliqués dans des cas de transmission génétique sont les gènes BRCA1 et BRCA2. Ces deux gènes sont connus pour leur implication dans la réparation de l’ADN et la régulation du cycle cellulaire et de la transcription. Environ 2-3% des cas sont dus à des mutations rares de gènes tels que CHEK2 ou encore ATM.(Shiovitz et Korde 2015)
2.3. PREVENTION ET DIAGNOSTIC
Le dépistage du cancer du sein s’inscrit dans une démarche préventive capitale. En effet, des programmes sont mis en place pour permettre la prévention, le dépistage précoce et le diagnostic. Ces programmes de prévention permettent de favoriser une alimentation saine,
36 l’exercice physique, la lutte contre la consommation d’alcool, de tabac, la lutte contre le surpoids, l’obésité et de réduire ainsi l’incidence sur le cancer du sein.
En plus de ces programmes de prévention, un dépistage précoce est mis en place afin d’améliorer la prise en charge de la maladie et les chances de survie. Le diagnostic précoce est aussi utilisé et reste une stratégie intéressante pour dépister la maladie dès les premiers symptômes.
Pour faire un diagnostic précis du cancer du sein, plusieurs méthodes sont utilisées et ces méthodes sont complémentaires (l’examen clinique, l’imagerie et l’anatomopathologie). Par ailleurs, l’autopalpation des seins reste un moyen de responsabiliser les femmes, de détecter une possible grosseur et de les sensibiliser sur le cancer du sein. Il en est de même pour les femmes hors des fourchettes d’âges du dépistage.
2.3.1. L’examen clinique
Lorsqu’un diagnostic de cancer a été porté, un entretien est indispensable avec l’oncologue pour identifier l’histoire de la maladie. L’oncologue va donc poser de nombreuses questions sur l’hygiène de vie de la patiente et ses différents antécédents. A la suite de cet entretien, l’oncologue va procéder à un examen locorégional par palpation du sein et des ganglions axillaires ou creux sous claviculaires.
Cet examen clinique prend en compte plusieurs éléments : la taille tumorale, la localisation de la tumeur, l’aspect de la peau, les ganglions, la recherche des signes d’extension de la maladie et le stade de la maladie. Les anomalies détectées sont classées selon un type de classification appelé classification TNM. La classification TNM repose sur la taille de la tumeur (T), l’atteinte ganglionnaire (N) et les éventuelles extensions de la maladie, les métastases (M) cf. Tableau 1. (Wittekind et al. 2002)
37 Tableau 1 : classification TNM et stade tumoral de l’Union Internationale Contre le Cancer
Taille (T) dans la plus grande dimension :
Adénopathies (N) Métastases (M)
Tx : tumeur non évaluable
Tis
Nx : envahissement ganglionnaire non évaluable
Carcinomes non infiltrant
Mx : renseignements insuffisants pour classer les métastases à distance
T0 : tumeur non palpable
N0 : absence d’envahissement ganglionnaire M0 : absence de métastases à distance T1 : tumeur ≤ 2 cm T1a : tumeur ≤ 0.5 cm T1b : tumeur entre 0.5 et 1 cm T1c : tumeur entre 1 et 2 cm
N1mi : micrométastases > 0.2 mm et ≤ 2 mm M1 : présence de métastases à distance
T1 : mic ≤ 1 mm N1 : envahissement de 1 à 3 ganglions axillaires/ou et envahissement sur ganglion sentinelle
T2 : 2-5 cm N2 : envahissement de 4 à 9 ganglions axillaires ou envahissement des ganglions mammaires internes homolatéraux suspects en l’absence d’envahissement ganglionnaire axillaire
T3 : > 5 cm N3 : envahissement de 10 ganglions axillaires ou envahissement des ganglions sous claviculaires ou des ganglions mammaires internes homolatéraux suspects avec envahissement ganglionnaire axillaire ou envahissement ganglionnaires sus-claviculaires homolatéraux T4 quelque soit la
taille avec extension à la peau/paroi thoracique
38 Stades 0 Tis N0 M0 I T1 N0 M0 IIA T0 N1 M0/ T1 N1 M0/ T2 N0 M0 IIB T2 N1 M0/ T3 N0 M0 IIIA T0 N2 M0/T1 N2 M0/T2 N2 M0/ T3 N1 M0/ T3 N2 M0 IIIB T4 N0 M0/ T4 N1 M0/ T4 N2 M0 IIIC Tous T N3 M0 IV Tous T Tous N M1 2.3.2. L’imagerie
Les examens d’imagerie complètent l’examen clinique et ont une forte sensibilité. La mammographie est l’examen de référence pour le dépistage du cancer du sein. Les anomalies détectées sont classées selon un type de classification appelé classification ACR cf. tableau 2. L’échographie permet une caractérisation plus précise de l’image mammographique et l’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) est une technique complémentaire qui se repose sur le principe de résonance magnétique nucléaire qui permet d’observer la tumeur en 3D.
Tableau 2 : classification ACR des images mammographiques
Classification ACR Caractéristiques
ACR 0 Investigations complémentaires nécessaires
ACR 1 Mammographie normale
ACR2 Anomalies bénignes ne nécessitant ni surveillance ni examen complémentaire
ACR 3 Anomalies bénignes mais nécessitant une surveillance conseillée à court terme
ACR 4 Anomalie indéterminée ou suspecte qui indique une vérification histologique
39 2.3.3. L’anatomopathologie
L’examen anatomopathologique, permet de caractériser la tumeur grâce à des prélèvements par cytoponction à l’aiguille, ou encore grâce à des microbiopsies ou des macrobiopsies. La plupart des lésions mammaires se présentent comme des nodules, qui peuvent être de formes et de tailles variables selon la pathologie. La caractérisation de la tumeur permet de déterminer si elle est bénigne ou maligne, sa gravité et son type histologique, son grade histologique SBR , les statuts de ses récepteurs hormonaux, le statut HER2 et le pourcentage de prolifération ki67. Les avancées au cours de la dernière décennie sur les profils d’expression génique des cancers du sein, nous ont permis de les classer en plusieurs sous-groupes génomiques différents (A. Goldhirsch et al. 2011). Il existe des sous catégories de tumeur en fonction des caractéristiques anatomopathologiques (Prat et Perou 2011).
Les tumeurs dites luminales (luminal A et luminal B), les triples négatives et les tumeurs HER2+. Les tumeurs du groupe luminal A sont des tumeurs RE+, RP+, HER2- avec un ki67<14%, soit présentant une faible prolifération ; le groupe luminal B correspond aux RE+, Her2- avec un ki67≥14% (prolifération élevée) ou une faible expression des Récepteurs à la progestérone soit RP<20% ou RP-.(Gnant, Harbeck, et Thomssen 2011, 2017) Les tumeurs triples négatives concernent les tumeurs ayant des récepteurs à la progestérone et à l’œstrogène négatifs et un Her2 négatif en immunohistochimie (IHC) cf. figure 4.
40 Figure 4 : Les Catégories de tumeur en fonction des récepteurs et du statut Her
Tableau 3 : les caractéristiques anatomopathologiques d'une tumeur
Caractéristiques anatomopathologiques Définitions Grade histologique : Valeur
pronostique
SBR
Grade d’agressivité obtenu par la somme de 3 caractéristiques histologiques indépendantes : l’architecture, le pléomorphisme et le nombre de mitoses.
I : tumeurs très différenciées
(faible risque de récidive) Luminal A RE+ RP+ HER2- KI67<14% Luminal B RE+ RP- ou <20% HER2- KI67≥14% Triples négatives RE- RP- HER2- Caractérisation Tumeurs Tumeurs HER2- RE- RP- HER2+
41 MSBR
II : tumeurs moyennement différenciées
III : tumeurs faiblement différenciées
(haut risque de récidive)
1, 2,3 groupes à faible risque de récidive
4,5 groupes à fort risque de récidive
(Le Doussal et al. 1989; Bundred 2001; Cianfrocca et Goldstein 2004)
Type histologique : valeur prédictive et pronostique
CCIS
CCI
CLI
Autres
Représente le type de cancer, il existe les cancers in situ et les cancers infiltrants.
Carcinome Canalaire In Situ : Prolifération à l’intérieur de l’unité histologique, locale possible.
Carcinome Canalaire Infiltrant
Carcinome Lobulaire Infiltrant
Mucineux, papillaires, tubuleux,
médullaires….
(Moran, Yang, et Haffty 2009)
Récidive locale et métastatique
42 Les emboles : valeur pronostique La présence des emboles qui sont des structures carcinomateuses dues à l’invasion tumorale constitue un facteur de mauvais pronostic associé au risque de récidive et de décès. (Houvenaeghel et al. 2004)
Les récepteurs hormonaux (RH) : valeur prédictive et pronostique
RE RP
Ce sont des molécules protéiques effectrices de la réponse biologique. Elles permettent la détection de la présence des hormones. La présence de ces récepteurs permet une meilleure réponse au traitement endocrinien et de ce fait une diminution du risque de rechute.
Récepteur à l’œstrogène
Récepteur à la progestérone (Ellis 2001; Muss 2001; Gradishar 2004)
Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (Her2) : valeur pronostique
Oncogène : c’est un récepteur impliqué dans des mécanismes de signalisation cellulaire contrôlant la survie, la croissance et la différenciation de la cellule. Il est déterminé soit par immunohistochimie (IHC), soit par hybridation in situ par fluorescence (FISH).La surexpression de Her2 est un facteur de mauvais pronostic car les tumeurs qui surexpriment Her2 ont tendance à être plus agressives. Environ 25% des cancers surexpriment Her2.(Penault-Llorca 2003)
43 Ki 67 : valeur pronostique Facteur de prolifération de la cellule cancéreuse. Le seuil de ce marqueur est également sujet à controverse. Il est cependant admis qu’un Ki 67 inférieur à 15% correspond à tumeur peu proliférante (meilleur pronostic mais moins répondeuse à la chimiothérapie) et qu’un Ki 67 supérieur à 30%, correspond à tumeur très proliférante (moins bon pronostic mais probablement chimio-sensible)
(Luporsi et al. 2012)
Il est à noter qu’il existe de nombreux autres facteurs pronostiques environnementaux ou encore lié à l’hygiène de vie comme par exemple la démonstration de la prise ou la perte de poids durant la chimiothérapie serait un facteur de mauvais pronostic (Gadéa et al. 2013).
2.4. LES DIFFERENTS TYPES DE CANCER DU SEIN
Il existe plusieurs types de cancer du sein subdivisés en fonction de leur type histologique : les cancers du sein in situ, les cancers du sein infiltrants, la maladie de Paget et les cancers du sein infiltrants rares.
2.4.1. Les cancers du sein in situ
Les cancers du sein non infiltrants ou cancers du sein in situ ont une prolifération carcinomateuse qui se développe :
Soit dans la lumière des canaux, ils sont alors nommés Carcinomes Canalaires In Situ (CCIS).
44
Soit dans la lumière des lobules, on parle alors des Carcinomes Lobulaires In Situ (CLIS). Ces cancers in situ sont des cancers qui ne franchissent pas la membrane basale et n’envahissent pas le tissu conjonctif.
2.4.2. Les cancers du sein infiltrants
En 1981, l’OMS classe les carcinomes infiltrants en fonction de leurs aspects morphologiques. La prise en charge thérapeutique est ciblée en fonction des types de cancers infiltrants. Les cancers infiltrants sont les cancers qui ont une prolifération carcinomateuse qui franchissent la membrane basale et envahissent le tissu conjonctif. Il existe 21 types de cancers infiltrants dont les principaux sont les Carcinomes Canalaires Infiltrants (CCI) et les Carcinomes Lobulaires Infiltrants (CLI). Les CCI correspondent à environ 75% des cancers du sein et les CLI correspondent à environ 10% des cancers du sein. Il existe d’autres types de cancers du sein infiltrants rares tels que : les tubuleux, les mucineux, les médullaires et les papillaires.
2.4.3. La maladie de paget
La maladie de Paget est une maladie caractérisée cliniquement par des lésions de la peau et de l’aréole du sein et histologiquement à des cellules malignes de grande taille. Cette maladie est souvent liée dans la plupart des cas environ 98% à la propagation d’un carcinome intracanalaire ou d’un carcinome infiltrant. Il existe d’autres tumeurs malignes du sein telles que les sarcomes phyllodes, les angiosarcomes et les lymphomes malins non hodgkiniens.
2.4.4. Le cancer du sein chez l’homme
Le cancer du sein chez l’homme est une affection rare, puisqu’il représente environ 1% des cancers mammaires. Il apparaît chez les patients porteurs d’un syndrome de Klinefelter, ou en dérèglement hormonal ou encore chez les hommes porteurs d’une mutation du gène BRCA2.
2.5. LES TRAITEMENTS DANS LE CANCER DU SEIN
En fonction de la taille, de la position, de l’agressivité, de la prolifération de la tumeur, de l’avis des patients et des éventuelles contre-indications, les traitements sont différents. Il existe des traitements dit « locaux » et d’autres traitements dits « systémiques ».
45 Les traitements locaux, comme leur nom l’indique, sont des traitements utilisés dans la prise en charge du cancer du sein localisé qui permettent de réduire les risques de récidive locale. Les traitements systémiques, quant à eux, sont des traitements plus invasifs permettant de réduire les risques de récidive à distance.
Ces traitements sont complémentaires en fonction des cas, certaines patientes peuvent être amenées à bénéficier à la fois de traitements locaux et traitements systémiques. Parmi les traitements locaux, il y a la chirurgie et la radiothérapie. Les traitements systémiques correspondent aux traitements par chimiothérapie ou par hormonothérapie. Ceux-ci ont plusieurs buts : ils peuvent permettre soit de supprimer la tumeur, soit de réduire le risque de récidive, soit de ralentir le développement de la maladie ou encore d’améliorer la qualité de vie des patients.
2.5.1. La chirurgie
La chirurgie est un traitement local qui consiste à enlever une partie de la glande mammaire ou tout le sein. Il a longtemps été le traitement de référence Il existe donc deux grands types d’interventions chirurgicales, les chirurgies conservatrices (tumorectomies, quadrantectomies) et les chirurgies non conservatrices (mastectomie, patey…). Ces interventions sont associées le plus souvent à des curages ganglionnaires ou à la pratique du ganglion sentinelle (Association of Breast Surgery at Baso 2009 2009).
2.5.2. La radiothérapie
C’est un traitement local qui utilise les rayonnements afin de détruire les cellules cancéreuses et les empêcher de se multiplier. Elle peut utiliser sur une source externe à travers la peau vers la zone à traiter, on parle de radiothérapie externe ou une source interne pour être directement en contact avec les cellules à traiter, on parle de curiethérapie. La radiothérapie peut être utilisée sur la glande mammaire, la paroi thoracique ou encore sur les ganglions.
2.5.3. La chimiothérapie
La chimiothérapie est un traitement médical systémique agissant sur les différents mécanismes de division cellulaire. Ce traitement agit sur tout le corps. Elle peut être administrée par voie orale ou par voir intraveineuse. Selon les cas, la chimiothérapie peut être administrée avant ou après la chirurgie. Quand la chimiothérapie est administrée avant la
46 chirurgie, on parle de chimiothérapie néo-adjuvante ; quand elle est administrée après la chirurgie, on parle de chimiothérapie adjuvante.
2.5.3.1. LA CHIMIOTHERAPIE NEO-ADJUVANTE
La chimiothérapie néo-adjuvante est administrée à la patiente avant toute chirurgie, dans le but de :
Permettre une chirurgie conservatrice plus fréquente.
Obtenir une meilleure éradication de la maladie micro-métastatique par un traitement précoce avant le développement de clones résistants.
Tester la chimiosensibilité tumorale in vivo.
Elle est le plus souvent indiquée pour les tumeurs de plus de 2 cm. Au moment de la chirurgie, la réponse histopathologique au traitement sera évaluée sur la pièce opératoire. L’obtention d’une réponse histopathologique (bon pronostic) ou non conditionne la prise en charge des patientes en situation adjuvante (Chollet et al. 2002).
2.5.3.2. LA CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE
Elle est administrée après la chirurgie et en fonction des facteurs de risque de récidive qui ont été mis en évidence sur la pièce opératoire. Elle permet d’éliminer les cellules cancéreuses restantes non détectées encore présentes pour éviter tout risque de rechute (A. Goldhirsch et al. 2009).
2.5.3.3. LES DROGUES UTILISEES EN CHIMIOTHERAPIE
Parmi les drogues utilisées dans le traitement du cancer du sein, que ce soit en situation néoadjuvante ou adjuvante, on retrouve principalement en drogues majeures les anthracyclines et les taxanes.
Les anthracyclines
Ce sont des intercalants et des inhibiteurs de la topoisomérase II. Ces molécules s’intercalent entre les paires de bases azotées de l’ADN, ce qui entraîne la mort cellulaire. Ce traitement
