L’AMENORRHEE CHIMIO-INDUITE

J’ai poursuivi les analyses et me suis intéressée à l’aménorrhée chimio-induite et aux facteurs cliniques pouvant être en lien avec l’apparition de celle-ci. Ces facteurs sont principalement la consommation de tabac et la variation de poids des patientes.

Dans cette partie, l’accent a été mis sur les patientes non ménopausées mais qui pendant ou après leur chimiothérapie ont eu une aménorrhée. La durée moyenne de l’aménorrhée était de 12 mois Certaines patientes avaient une aménorrhée de plus de 12 mois (n=10) et de plus de 24 mois (n=2), sans être ménopausées suite à la chimiothérapie. Ces deux patientes sont donc l‘exception à notre définition de la MCI. En moyenne, l’aménorrhée commençait 6 semaines après le début de la chimiothérapie indépendamment du statut ménopausique final de la patiente.

Après une analyse univariée des différents facteurs, il est monté que la présence de bouffées de chaleur est fortement associée au risque de survenue de l’aménorrhée ( p<10-7

).Nous avons mis en évidence que le tabac et l’âge sont liés à la survenue de l’aménorrhée (p = 0.015 et p=0.038, respectivement)

Cependant, aucun lien a été montré entre le poids initial, les grossesses, la variation de poids durant la chimiothérapie, la prise de pilules contraceptives et les doses de traitement, avec l’aménorrhée induite par la chimiothérapie.

Facteurs p Pas d’aménorrhée

chimio-induite Aménorrhée chimio-induite Age 3.8.10-2 40.9 [40.0-41.8] 42.2 [41.4-43.0] Tabac 1.5.10-2 16% 31% Bouffées de chaleur précoces < 10.-7 22% 71%

96 Tableau 13 : analyses univariees avec des facteurs cliniques induisant la survenue de

l'aménorrhée Facteurs cliniques p Poids initial 0.038 Variation de poids au cours de la chimiothérapie 0.82 Grossesses initiales 0.85 Utilisation de pilules contraceptives 0.60

Dose des agents alkylants

0.27

Dose des

anthracyclines

0.12

Tableau 14 : analyses uni variées avec des facteurs cliniques n’induisant pas la survenue de l'aménorrhée chimio- induite

Nous avons ensuite réalisé une analyse multivariée (régression logistique) en prenant en compte uniquement les facteurs significatifs en univarié, c’est-à-dire l’âge, le tabac et les bouffées de chaleur précoces. Nous avons montré que l’âge et le tabac étaient associés à l’aménorrhée chimio-induite. Chaque année de plus au diagnostic augmente de 5% le risque d’être en aménorrhée chimio-induite (p=0.044) et ce risque est 2 fois plus élevé si la patiente est fumeuse (p=0.044).

4. LA FERTILITE

Dans base de données, 10 patientes ont déclaré une grossesse après chimiothérapie. Une analyse descriptive a été réalisée et a montré que plus la patiente était jeune au moment de sa chimiothérapie, plus elle avait des chances d’être enceinte ensuite. La plus petite période écoulée entre la fin de la chimiothérapie et la survenue de la grossesse était de 17 mois environ.

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IV. DISCUSSION

Nous avons choisi de définir la ménopause chimio-induite comme :

1 – une aménorrhée qui dure au moins deux ans et qui commence au cours de la chimiothérapie ou après

2 – une aménorrhée qui dure moins de deux ans mais avec des dosages hormonaux confirmant l’installation de la ménopause et selon les comptes rendus des médecins.

Pour éviter les biais dus aux ménopauses artificielles, nous avons choisi d’éliminer les patientes ayant subi des castrations chimiques ou chirurgicales de toutes nos analyses.

Le principal facteur de la survenue de la ménopause est l’âge (Reynolds et Obermeyer 2001; Palacios et al. 2010; Bastian, Smith, et Nanda 2003; Stanford et al. 1987). Dans nos analyses, l’âge seuil est de 43 ans. Ceseuil est un âge précoce mais cela s’explique par le fait que la population étudiée a un âge compris entre 23 et 50 ans. Ce facteur apparaît comme le plus prédictif de la ménopause. En effet, plus les patientes sont âgées et plus elles ont des risques d’être ménopausées et de voir leur réserve ovarienne diminuer. A la naissance, chaque femme a un capital folliculaire qui diminue avec le temps. Il paraît alors évident que chez une femme plus âgée avec un stock folliculaire plus faible, l’administration d’une chimiothérapie finit de détruire les follicules restants et que l’apparition de la ménopause soit plus rapide comparé à ce qui se passe chez une femme plus jeune. Ce facteur est non seulement significatif pour la MCI mais aussi pour la MN avec des p respectifs de <0.0001et 0.046.

Selon la littérature, le type et la dose du traitement augmentent le risque de survenue de la ménopause (Anders et al. 2008; Ganz et al. 2003; A. L. Davis, Klitus, et Mintzer 2005; Byrne et al. 1992; Meng et al. 2013). Selon nos résultats, il y a un impact en ce qui concerne les anthracyclines (p=0.018) mais cet effet n’est pas retrouvé avec d’autres cytotoxiques. Cela pourrait s’expliquer par le fait que notre population n’est pas homogène et que nos données sur les doses ne sont pas totalement exhaustives.

La dose d’anthracyclines augmente de manière significative le possible survenue de la MCI dans notre population. Dans la littérature Il est connu que les agents alkylants sont les agents

98 les plus cytotoxiques au niveau de la fonction ovarienne. Nous savons également que la plupart des patientes qui ont reçu des anthracyclines ont également reçu des alkylants. Nous pensons donc, après avoir observé la forte corrélation entre la dose d’anthracyclines et la dose d’alkylants, que si la dose d’anthracyclines est prédictive de la MCI (p< 10-6

), il semblerait que la dose d’alkylants le soit aussi.

La survenue de bouffées de chaleur est un facteur prédictif de la MN mais aussi de la MCI (p=0.046 et p=8.2. 10-4, respectivement). La combinaison âge et bouffées de chaleur a montré un risque encore plus important de la survenue de la MCI. Environ 48% des patientes de notre base de données présentaient des bouffées de chaleur précoces, alors qu’elles ont moins de 45 ans (FENLON 2009; Sturdee et Panay 2010; Loprinzi et al. 2008; Levine 2011).

Certaines patientes ont utilisé une pilule contraceptive avant la chimiothérapie. Selon notre analyse, il semblerait que ce facteur n’ait aucun impact sur la MCI mais semble en avoir sur la survenue de la MN. Cependant, il est observé que les pilules contraceptives peuvent masquer les symptômes de la ménopause, car elles contiennent des oestrogènes. Selon Gold et Stanford, « une ménopause précoce n’est jamais associée à l’utilisation de pilules contraceptives ». (Gold et al. 2001; Stanford et al. 1987; Garrido-Latorre et al. 1996)

Les facteurs ayant un réel impact sur la ménopause sont donc : l’âge, la dose du traitement, les bouffées de chaleurs.

Il semblerait que ces facteurs jouent aussi des rôles sur la ménopause indépendamment des autres facteurs. Nous avons aussi observé que les femmes âgées de plus de 45 ans et ayant utilisé des pilules contraceptives ont plus de risque d’être ménopausée précocement. Cependant, cette information est contestée et non exacte car l’utilisation des pilules contraceptives masquent les symptômes d’une éventuelle survenue de la ménopause et n’entrainent pas de ménopause précoce. Concernant l’aménorrhée induite par la chimiothérapie, nos résultats sont similaires à ceux observés dans la littérature. Valentini et al. a montré que l’aménorrhée apparait entre 31 et 44 ans pour 33% des patientes et après 45 ans pour 79% des patientes. Plus une femme est âgée et plus le risque de survenue d’une aménorrhée induite est élevé (Valentini et al. 2013).Les bouffées de chaleur, le tabac et l’âge sont des facteurs significatifs de la survenue de l’aménorrhée induite par la chimiothérapie (p= 10.-7, 1.5.10-2 et 3.8.10-2, respectivement).

99 Dans notre analyse multivariée, seuls l’âge et le tabac sont significatifs. En effet, l’aménorrhée apparaît plus fréquemment chez les femmes fumeuses. Le tabac a un effet direct toxique sur les ovaires et a une action anti-ostrogénique. Les niveaux des hormones ovariennes diminuent et ceci a de nombreuses conséquences sur la folliculogenèse. En moyenne, il a été démontré dans la littérature que les fumeuses avaient une ménopause qui arrivait en général 2 ans avant les non fumeuses. Il semblerait que ceci soit dû à la quantité de nicotine et métabolites toxiques consommés.Dans notre analyse, 2 des patientes ayant eu une aménorrhée de plus de 24 mois ont recouvré leurs règles. Cette information contredit notre définition de la ménopause induite. C’est pourquoi au vu de ces différentes analyses, nous estimons qu’il serait intéressant de définir la ménopause induite en fonction des paramètres biologiques, de l’estimation du stock folliculaire mais aussi de la durée de l’aménorrhée. Dans cette analyse rétrospective, nous avons été confrontés à de nombreuses difficultés notamment sur la collecte des données (345 dossiers de patientes retenus), avec de nombreuses données manquantes, des traitements non homogènes avec des effectifs variables et trop petits pour certains échantillons, et des dosages hormonaux malheureusement non exhaustifs. Néanmoins nous avons pu confirmer certaines hypothèses de la littérature et démontrer que l’impact de la chimiothérapie sur la fonction ovarienne n’était pas négligeable. Ceci justifierait la mise en place d’une étude prospective avec des éléments exhaustifs et une un échantillon plus important de.(Dohou et al. 2017)

ARTICLE 2: A RETROSPECTIVE STUDY ON THE ONSET OF MENOPAUSE AFTER