NON METASTATIQUE
5. RAPPELS DES OBJECTIFS ET CONSIDERATIONS STATISTIQUES
L’objectif principal de cette étude est : l’évaluation de l’impact de la ménopause chimio- induite sur le score fonctionnel de QLQ-C30 chez des femmes jeunes en âge de procréer et atteintes d’un cancer du sein non métastatique. Du fait d’un recul insuffisant au moment de la rédaction de ce manuscrit, compris entre 4 et 7 mois, nos calculs ne porteront que sur les données recueillies correspondant à la période comprise entre l’inclusion et la fin de traitement (et non pas sur l’évolution sur 2 ans). Nous ne pourrons donc statuer sur l’objectif principal de l’étude. Toutefois, nous pensons que les variations à court terme devraient être représentatives des variations attendues au bout de 2 ans.
125 La ménopause sera définie par une aménorrhée à 2 ans. Cet état de ménopause sera connu pendant la période de suivi de 2 ans et 6 mois
Notre hypothèse de travail est basée sur la différence du score fonctionnel du questionnaire de Qualité de Vie QLQ-C30 entre des patientes non ménopausées et des patientes ménopausées. Ces données ont été obtenues à partir du STIC RMI (Soutien aux Techniques Innovantes et Coûteuses : Reconstruction Mammaire Immédiate).
Dans le STIC RMI, les femmes âgées d’au moins 45 ans avaient un score d’environ 80 (+/- 15) et celles âgées de 55 ans ou plus avaient un score d’environ 75 (+/- 15), soit une différence de 5 points. (Réf. le rapport du programme de soutien aux techniques innovantes (2005) STIC RMI du Pr DAUPLAT)
Pour notre protocole, nous supposons que la Ménopause Chimio-Induite a un effet au moins similaire à celui de la ménopause survenue naturellement sur la Qualité de Vie.
Au début du traitement, nous supposons que les patientes vont avoir un score fonctionnel de 80 et au bout de 2 ans, trois cas devraient se présenter :
Un premier cas où les patientes ne seront ni en aménorrhée ni en ménopause induite par la chimiothérapie. Elles devraient sensiblement garder leur score fonctionnel constant.
Un deuxième cas où les patientes présenteront une aménorrhée suite au traitement et recouvreront leurs menstruations après un laps de temps.
Un troisième cas où les patientes seront en aménorrhée durant au moins 2 ans. Dans ce cas de figure, les patientes seront alors considérées comme ménopausées. Le score fonctionnel de la Qualité de Vie pour ces patientes devrait baisser à 75 (ce score correspond à celui des femmes ménopausées du STIC RMI).
Nous estimons que 50% des patientes devraient présenter une MCI. Pour montrer une différence de Qualité de Vie de 5 points sur 100 entre le groupe des patientes ménopausées et les autres. Nous allons nous placer en situation unilatérale avec α à 5%, β à 20% et un écart- type de 15.
Au total, 112 patientes seront nécessaires par groupe, soit environ 240 femmes en considérant que certaines d’entres elles sortiront de l’étude.
126 Une analyse intermédiaire sera réalisée à un an depuis l’inclusion soit à environ 6 mois post traitement à un effectif compris entre 60 et 80. Cette analyse se basera sur les scores des questionnaires effectués à l’inclusion et à un an post-inclusion en considérant provisoirement que les 1/3 des femmes en aménorrhée sur une période d’au moins 6 mois appartiennent au groupe « ménopausées ».
Ceci pourra nous permettre de juger de la pertinence de nos hypothèses de départ. L’étude sera toutefois continuée puisqu’aucun risque ne sera encouru par les patientes.
Le suivi des patientes commence à la date de fin du traitement.
Après les 6 cycles de traitement, les patientes seront suivies, dans le cadre du protocole, pendant 2 ans et 6 mois. A l’issue de cette période, le suivi sera laissé à la discrétion des investigateurs de chaque centre et sera réalisé suivant la pratique courante dans chaque centre.
Les patientes exclues de l’étude seront considérées ménopausées si elles sont en aménorrhée au moment de la sortie du protocole.
Les patientes qui pour différentes raisons recevront soit moins de 6 cycles soit plus de 6 cycles de traitement suivront l’étude normalement et auront leurs questionnaires aux dates prévues.
Les analyses statistiques utiliseront les tests habituels décrits ci-dessous :
description de la population et paramètres de répartition: s'ils sont qualitatifs, calcul des effectifs par valeur et fréquences ; quantitatifs, paramètres de distribution (moyenne, médiane, écart-type, normalité de la distribution...).
courbes de survies : méthode de KAPLAN-MEIER. Le diagnostic de la ménopause se faisant grâce à une aménorrhée de 2 ans au moins, on étudiera la survie sans règles, de l’inclusion ou de la date des dernières règles jusqu’à la date du point et/ou de la réapparition des règles. Les patientes sans aménorrhée durant la période d’étude seront censurées à la date du point (patiente jamais en aménorrhée). Le taux de patientes ménopausées sera 100% moins le taux obtenu grâce à cette courbe à 2 ans. Les courbes pourront être comparées selon le type de chimiothérapie, l’âge à l’inclusion… à l’aide de tests du LOG-RANK.
127 Analyses à deux variables : tests utilisés pour résoudre ce problème sont fonction du
type des variables étudiées. Voici les principaux :
test du CHI² : les deux variables sont qualitatives
comparaison de moyennes : une variable est qualitative, l'autre quantitative. C’est en particulier le cas pour notre critère principal avec son lien avec la MCI. Selon que les diverses distributions soit gaussiennes et/ou de variances semblables (test de l'écart-réduit, test t, test U de MANN et WHITNEY, analyse de la variance, test H de KRUSKAL-WALLIS
régressions : les deux paramètres sont quantitatifs. Régression linéaire, coefficient de corrélation de Pearson) ; si les distributions ne sont pas normales on travaille sur les rangs (coefficient de corrélation des rangs de SPEARMAN).
Analyses multivariées : outre les chimiothérapies, plusieurs facteurs risquent d’influencer la ménopause, ce sont les facteurs prédictifs qui seront étudiés à l’aide d’un modèle de COX. L’impact de différents facteurs sur la qualité de vie se fera grâce à des régressions logistiques, des analyses de la variance à plusieurs facteurs et/ou des régressions multiples.
Détermination des seuils discriminants : la recherche d’un taux d’AMH prédictif de la MCI se fera à l’aide d’analyse ROC. La recherche d’autres seuils (scores issus des questionnaires) pourra utiliser la même méthode.
En fonction du nombre de variables de confusion trouvées lors de la comparaison des 2 groupes (avec aménorrhée et sans aménorrhée), et afin de minimiser le biais de confusion dans l'étude de l'impact de la Ménopause Chimio-Induite, deux stratégies seront envisagées :
a- Variables de confusion rares: ajustement sur les facteurs de confusion à l'aide des régressions logistiques.
b- Nombreux facteurs de confusion plus ou moins significatifs : un score de propension sera calculé à l'issue d'une régression logistique avec pour facteur principal: l'appartenance aux différents groupes (ménopausées ou non ménopausées),
128 ensuite une analyse des autres critères avec ajustement sur le score de propension et/ou appariement sur le score de propension sera effectuée. L’analyse statistique sera réalisée à l’aide du logiciel SEM.