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Dépôt Institutionnel de l’Université libre de Bruxelles / Université libre de Bruxelles Institutional Repository

Thèse de doctorat/ PhD Thesis Citation APA:

Franco, P. (2000). Influence of environmental factors on sleep-wake behavior and autonomic controls in infants: implications for the sudden infant death syndrome (Unpublished doctoral dissertation). Université libre de Bruxelles, Faculté de Médecine – Médecine, Bruxelles.

Disponible à / Available at permalink : https://dipot.ulb.ac.be/dspace/bitstream/2013/211702/1/ccc6fe50-c058-4d88-8070-75836dff7042.txt

(English version below)

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--- English Version ---

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(2)

ULB - Campus Erasme

Bibliothèque de Médecine - CP 607 Route de LenmcK 808 (Bât.E)

B-1070 Bruxelles Tél.: 02/555.61.70

INFLUENCE OF ENVIRONMENIAL FACTORS ON SLEEP-WAKE BEHAVIOR AND AUTONOMIC

CONTROLS IN INFANTS:

IMPLICATIONS FOR THE SUDDEN INFANT DEATH SYNDROME

DOCTEUR PATRICIA FRANCO

Service de Neuropédiatrie Hôpital Erasme,

Unité de Sommeil Pédiatrique Hôpital des Enfants Reine Fabiola, Cliniques Universitaires de Bruxelles

Thèse préparée en vue de l'obtention du Doctorat en Sciences Médicales

Année 1999 - 2000

(3)

Epreuve publique pour l’obtention du titre académique de Docteur en Sciences Médicales

Madame Patricia FRANCO

Docteur en Médecine, Chirurgie et Accouchements

a défendu avec succès publiquement le 11 octobre 2000,

une thèse de doctorat intitulée:

“INFLUENCE OF ENVIRONMENT AL FACTORS ON SLEEP-WAKE BEHAVIOR AND AUTONOMIC CONTROLS IN INFANTS:

IMPLICATIONS FOR THE SUDDEN INFANT DEATH SYNDROME”

ainsi qu’une thèse annexe intitulée:

“ APPORT DES POTENTIELS EVOQUES SOMESTHESIQUES CHEZ LE PREMATURE”

JURY:

Président de jury: Professeur S. Sohraby

Secrétaire et directeur de thèse: Professeur A. Kahn Rapporteur: Professeur G. Casimir

Rapporteur: Professeur A. Noseda Rapporteur: Professeur R. Sergysels EXPERTS ETRANGERS:

Professeur C. Gaulthier (Hôpital Robert Debré, Paris)

Professeur C. Guilleminault (Stanford Uni vers ity Medical School)

Professeur E. Van Cauter (University of Chicago)

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technologique, ses apports les plus originaux ont été l’analyse spectrale du rythme cardiaque et la méthode d’étude de la réaction d’éveil aux stimulus auditifs

pendant le sommeil.

Les résultats apportés par les travaux de recherche du Docteur Franco à la littérature internationale sont originaux. Ils ont permis d’avancer dans les connaissances des mécanismes physiologiques du développement cardio- respiratoire du nourrisson au cours du sommeil. Ils ont également contribué de façon pertinente à une meilleure compréhension des dysfonctionnements liés aux conséquences du tabagisme maternel pendant la grossesse. Enfin, les effets délétères sur la réaction d’éveil de la position de sommeil sur le ventre et de

l’élévation thermique, décrits par le Docteur Franco, sont d’une importance de tout premier ordre pour la politique internationale de prévention de troubles cardio- respiratoires du sommeil du nourrissson, des malaises graves et du syndrome de mort subite. La qualité méthodologique et la rigueur scientifique des études menées, l’originalité des résultats et leur impact en physiologie et

physiopathologie du développement du nourrisson, sont les éléments majeurs du travail de thèse du Docteur Patricia Franco.”

Professeur Claude Gaulthier (Hôpital Robert Debré, Paris)

“This thesis represents a very large amount of work, an amount rarely seen in one

publication or thesis. When Dr Franco reviews the autonomie nervous System and

arousal mechanisms, she makes a very large academie contribution. She then

expands her présentation fiirther into a very solid and complété présentation on

SIDS. This thesis is a great contribution to the field. It confirms that many gray

areas exist and will need to be studied fiirther. It also reports on very well-

designed experimental protocols, many of them published in premier peer-

reviewed joumals which hâve a significant impact on medical practice.

(5)

In summaiy, this is an excellent thesis that présents a large amount of new fmdings of great interest to the international medical community. The data presented will assist in the development of new protocols and advance our understanding of SIDS. This very excellent work needs to be singled ont. It deserves the highest honors for the thoroughness of the research protocols, the amount of new data presented and the appropriateness of the data analyses and statistical tests. Most of ail, this thesis deserves highest honors for the overall impact of the research on the field.”

Professor Chritian Guilleminault (Stanford University Medical School)

“Le sujet abordé dans ce travail est de grande importance sur le plan de la santé publique puisque la mort subite du nourrisson (MSN) est la eause la plus fréquente de déeès dans la tranche d’âge de un à douze mois. La contribution des travaux du Docteur Franco consiste à avoir mis en évidence trois types d’altérations dans ce syndrome (anomalie du contrôle de la respiration, anomalies de la régulation de la fonction cardiaque par le système nerveux sympathique, anomalies des

mécanismes de l’éveil) ehez de futures victimes de la MSN. Ce travail

d’exploration des causes possibles de la MSN par une approche rétrospective a été complété par une recherche visant à démontrer l’impact de certains facteurs

environmentaux dont il est connu qu’ils constituent des facteurs de risque pour le MSN sur l’activité du système nerveux sympathique et du eontrôle de la vigilance chez le nourrisson normal.

Le travail présenté représente un effort de reeherche conduit sur une dizaine d’années. Les méthodes utilisées dans ce travail font appel à des techniques

relativement sophistiquées et à des analyses eomplexes. Certaines de ees méthodes constituent des innovations qui pourront être mises à profit dans d’autres études.”

Professor Eve Van Cauter (University of Chicago)

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REMERCIEMENTS

Pendant l’hiver 1990-1991, j’effectuais ma dernière année de postgraduat en Pédiatrie à l’hôpital Civil de Charleroi. J’étais responsable de l’unité de sommeil pédiatrique et j’ai eu la tristesse d’accueillir pendant mes gardes une dizaine de nourrissons décédés de mort subite pendant leur sommeil. Face à la détresse des parents, leur incompréhension face à la mort soudaine et inexpliquée de leur enfant, j’ai décidé d’entrependre des

recherches pour comprendre les mécanismes responsables de ce drame, et ainsi d’essayer de prévenir cet accident.

Je n’aurai jamais pu consacrer tant d’energie et de temps à ces travaux de recherche, si je n’avais été soutenue pendant toutes ces années par ma famille.

Je remercie chaleureusement ma mère, mon mari et mes enfants pour leur amour, leur aide, et leur compréhension.

Je remercie tout particulièrement le Professeur Kahn pour la confiance qu’il m’a toujours témoignée. Il m’a enseigné la rigueur scientifique, l’esprit critique, l’ouverture aux

nouvelles idées. Je le remercie pour la patience et les encouragements qu’il m’a prodigués toutes ces années.

Je remercie le Docteur Pardou d’avoir cm en moi à mon arrivée à l’Hôpital Erasme et de m’avoir dormé l’aide informatique nécessaire pour continuer mes recherches, ainsi que le Docteur Szliwowski de m’avoir permis de continuer mes travaux lors de ma

spécialisation en Neuropédiatrie.

Je remercie la Fondation Erasme de m’avoir accordé une année de recherche en 1995- 1996. Pendant cette année, j’ai réalisé cinq travaux, qui, tous, sont actuellement publiés dans des revues internationales.

Merci à toutes les infirmières et à la secrétaire de l’unité de sommeil pédiatrique d’Erasme pour la qualité de leur travail et pour leurs encouragements constants.

Je tiens particulièrement à remercier les deux veilleuses, Anne Angenot et Evelyne Marot pour leur aide précieuse pendant toutes ces études.

Je remercie aussi pour leur professionnalisme, Christine Piesen du secrétariat

académique et Jacqueline Stokes pour la correction anglaise.

(7)

EDUCATION

CURRICULUM VITAE

Universitv

ULB,Medecine 1979-1986.

Postgraduate studies

1. ULB, Pediatrics 1986-1991

2. Université Pierre et Marie Curie - Paris,

Licence de neurophysiologie clinique de l'enfant 1990-1993 3. ULB, Neuropediatrics 1996-1998

Complementary éducation courses Study of the newbom and preterm EEG

Hôpital Port-Royal (Paris) / Dr Radavni (December 1990 & October 1991) Clinical neurology during the Ist year of life

Hôpital Baudeloque (Paris) / Dr Amiel Tison (November 1991) Update in néonatal neurology

Wolson Conférence Centre, Hammersmith Hospital (London) (February 1997) Epilepsy course

King’s College (London) (March 1999) Clinical expérience

PHmetry and clinical applications

Hôpital Civil de Charleroi (1986-1988) Polysomnography

HUDERF Sleep Unit (1989-1990) Sleep disorder surgeries

HUDERF Sleep Unit (1989-1990)

Neurogical Sleep Unit: long tenu EEG, videometry

Hôpital Civil de Charleroi (1990-1991)- Hôpital Erasme (1996-2000) Neurophysiology : cortical evoked potentials

Hôpital Erasme / Pr. Zegers de Beyl (1991-1992) PROFESSIONAL EXPERIENCE

Résident in Neonatology 1991-1995 Hôpital Erasme

Responsible for the Pédiatrie Sleep Unit and its development (Néonatal polysomnography, Heart rate spectral analysis)

Functions: . 5/11 Pédiatrie Sleep Unit . 2/11 Neonatology

. 2/11 Pédiatrie Surgery

. 2/11 Néonatal Neurology (clinical - EEG with Pr. Szliwowski)

Neurophysiology under direction of Pr. Zegers de Beyl

(8)

Grant from Fondation ERASME 1995-1996

Subject: Study, by polysoninography and heart rate spectral analysis, of the physiology and maturation of the autonomie nervous System, and its implications in the Sudden Infant Death Syndrome

Résident in Neuropediatrics 1996-1999 Hôpital Erasme

Functions: . Clinical Pédiatrie Neurology (surgeries, ward) . Néonatal Neurology (ward)

. Follow-up for Néonatal High Risk Infants (surgeries) . Pédiatrie Sleep Unit (supervision)

. Pédiatrie Neurophysiology

EEG: short and long term EEG, ambulatory EEG, EEG with videometry Cortical evoked potentials

. Follow-up for tethered cord patients (surgeries) . PHmetry and bimanual ocular compression

“Chef de Clinique Adjoint” in Neuropediatrics 1999-2000 halftime Hôpital Erasme

In charge: . Pédiatrie and Neuropediatric Sleep Unit

. Néonatal Neurology, Follow-up for Néonatal High Risk Infants . Pédiatrie Neurophysiology

Research Contract 1999-2000 half time

ULB, Sleep Neurophysiology in Infants under Pr. Kahn PUBLICATIONS ET COMMUNICATIONS

1. PUBLICATIONS A. Articles

1) Kahn A, Groswasser J, Rebuffat E, Sottiaux M, Blum D, Foester M, Franco P, Bochner A, Alexander M, Bachy A, Richard P, M. Verghote M, Le Polain D, Wayenberg JL.

Sleep and cardiorespiratory characteristics of infant victims of sudden death : A prospective case-control study.

Sleep 1992; 15 : 287-292.

2) Kahn A, Rebuffat E, Franco P, N’Duwimana M, Blum D.

Apparent life-threatening events and apneas of infancy.

Respiratory control disorders in infants and children.

Eds : R.C. Beckerman, R.T. Brouillette, C.E. Hunt. 1992 : 178-189.

(9)

3) Kahn A, Groswasser J, Sottiaux M, Rebuffat E, Franco P.

La mort subite du nourrisson. Monographie.

Rev. Prat. (Paris) 1992; 42 : 14.

4) Vermeylen D, Parent D, Franco P, Suarez G, De Dobbeleer G, Pardou A, Heenen M.

Néonatal erythrodermia with fatal outcome.

European Journal of Dermatology 1993; 1: 23-27.

5) Kahn A, Groswasser J, Sottiaux M, Rebuffat E, Sunseri M, Franco P, Dramaix M, Bochner A, Belhadi B and Foerster M.

Clinical symptoms associated with brief obstructive sleep apnea in normal infants.

Sleep 1993; 16:409-413.

6) Kahn A, Groswasser J, Sottiaux M, Rebuffat E, Franco P.

Clinical problems in relation to apparent life-threatening events in infants.

Acta Paediatr 1993; Suppl 389 : 107-110.

7) Kahn A, Groswasser J, Sottiaux M, Rebuffat E, Franco P, Dramaix M.

Prone and supine body position and sleep characteristics in infants.

Pediatrics 1993; 91 : 1112-1115.

8) Kahn A, Groswasser J, Sottiaux M, Rebuffat E, Franco P.

Mechanisms of obstmctive sleep apneas in infants.

Biol. Neonate 1994; 65 : 235-239.

9) Kahn A, Groswasser J, Sottiaux M, Kelmanson I, Rebuffat E, Franco P.

Prénatal exposure to cigarettes in infants with obstmctive sleep apneas.

Pediatrics 1994; 93 (5) : 778-783.

10) Kahn A, Groswasser J, Sottiaux M, Rebuffat E, Franco P.

Le sommeil et les morts subites des nourrissons.

"Le sommeil normal et pathologique". Troubles du sommeil et de l'éveil.

Billras J.L., Masson 1994 : 472-478.

11) Wayenberg JL, Hasaerts D, Franco P, Valente F, Massager N.

Anterior fontanelle pressure variations during sleep in healthy infants.

Sleep 1995; 18 : 223-228.

(10)

12) Franco P, Kahn A, Groswasser J, Sottiaux M, Broadfield E.

Decreased cardiac responses to auditory stimulation during prone sleep.

Pediatrics 1996; 97 : 174-178.

13) Kahn A, Groswasser J, Rebuffat E, Franco P, Sottiaux M.

Why should infants with sleep apneas and apparent life-threatening events be recorded polygraphycally?

Pédiatrie Pulmonology 1995; Suppl 11 : 89-90.

14) Messager N, Wayenberg JL, Raftopoulos C, Christophe C, Vermeylen D, Franco P.

Anterior fontanelle pressure monitoring for the évaluation of asymptomatic infants with increase beat growth rate.

Child’s Nerv Syst 1996; 12 : 38-42.

15) Kahn A, Dan B, Groswasser J, Franco P, Sottiaux M.

Normal sleep architecture in infants and children.

J. Clinical Neurophysiology 1996; 13 (3) : 184-197.

16) Kahn A, Groswasser J, Sottiaux M, Rebuffat E, Blum D, Franco P.

Les troubles du sommeil.

Pédiatrie Capita Selecta. J Senterre & R. Eeckels. Garant 1996 : 415-426.

17) Franco P.

Enregistrements continus du rythme cardiaque : Que nous apprennent-ils sur le système nerveux autonome ?

Revue internationale de Pédiatrie 1996; 27 : 12-14.

18) Kahn A, Franco P, Scaillet S, Groswasser J, Dan B.

Developement of cardiopulmonary intégration and the rôle of arousability from sleep.

Current Opinion in Pulmonary Medecine 1997; 3 : 440-444.

19) Franco P, Pardou A, Hassid S, Lurquin P, Groswasser J, Kahn A.

Auditory arousal thresholds are higher when infants sleep in the prone position.

J. Pediatrics 1998; 132 ; 240-243.

(11)

20) Franco P, Szliwowski H, Dramaix M, Kahn A.

Polysomnographic study of the autonomie nervous System in potential victims of sudden infant death syndrome.

Clinical autonomie researeh 1998; 8 : 243-249.

21 ) Franco P, Szliwowski H, Dramaix M, Kahn A.

Deereased autonomie responses to obstruetive sleep events in future vietims of sudden infant death syndrome.

Pédiatrie Researeh 1999; 46 : 33-39.

22) Franco P, Groswasser J, Hassid S, Lanquart JP, Seaillet S and Kahn A.

Prénatal exposure to cigarettes is associated with deereased arousal propensity in infants.

J. Pediatr 1999; 135 : 34-38.

23) Franco P, Szliwowski H, Dramaix M, Kahn A.

Influence of ambient température on sleep characteristics and autonomie nervous System in healthy infants.

Sleep 2000; 23 : 401-407.

24) Franco P, Chabanski S, Szliwowski H, Dramaix M, Kahn A.

Influence of maternai smoking on autonomie nervous System in healthy infants.

Pédiatrie Research 2000; 47 : 215-219.

25) Franco P, Seaillet S, Wermembol V, Valente F, Groswasser J, Kahn A.

The influence of a pacifier on infants’ arousals from sleep.

J. Pediatr 200; 136:775-779.

26) Kato I, Franco P, Groswasser J, Kelmanson I, Togari H, Kahn A.

Frequency of obstructive and mixed sleep apneas in 1023 healthy infants studied during the first 6 months of life.

Sleep 2000; 23 : 487-492.

27) Franco P, Seaillet S, Chabanski S, Valente F, Groswasser J, Kahn A.

Ambient température is associated with changes in infants’ arousability from sleep.

Sleep (submitted for publication).

(12)

B. Abstracts

1) Franco P, Kahn A, Groswasser J, Sottiaux M.

Decreased response to auditory stimulation in healthy infants.

Pédiatrie Pulmonology 1994; 18 (6) : 391.

2) Wayenberg JL, Hasaerts D, Franco P, Valente F, Massager N.

Anterior fontanelle pressure variations during sleep in healthy infants.

Intracranial Pressure IX.

Nagai H, Kamiya K, Ishii S (eds). Springer-Verlag, Tokyo, 1994.

3) Wayenberg JL, Massager N, Valente F, Vermeylen D, Raftopoulos C, Franco P, Detemmerman D.

Anterior fontanelle pressure monitoring in hydrocéphalie and normal infants.

Intracranial Pressure IX.

Nagai H, Kamiya K, Ishii S (eds). Springer-Verlag, Tokyo, 1994.

4) Franco P, Pardou A, Robberecht F, Groswasser J, Kahn A.

Infant swaddling: effect on behavioral and cardiorespiratory responses to auditory stress.

European Journal of Pediatrics 1995; 154 (5), Suppl 1 : 14.

5) Franco P, Pardou A, Groswasser J, Sottiaux M, Kahn A.

Prone sleep and decreased cardiorespiratory response to auditory stimulation in healthy infants.

European Journal of Pediatrics 1995; 154 (5), Suppl 1 : 14.

6) Franco P, Kahn A.

Breath-holding spells in infancy. Polysomnographic évaluation of the autonomie nervous System.

Pédiatrie pneumology 1995; 20 (5) : 336.

7) Franco P, Pardou A, Hassid S, Kahn A.

High auditory arousal thresholds in prone sleeping infants.

Pédiatrie pneumology 1995; 20 (5) : 336.

(13)

Pédiatrie Pulmonology 1996; 22 : 426.

9) Franco P, Hainaut M, Pardou A, Groswasser J, Dramaix M, Kahn A.

Polygraphic évaluation of the autonomie nervous System in normal infants and victims of the Sudden Infant Death Syndrome.

Pédiatrie Pulmonology 1996; 22 : 426.

10) Franco P, Hainaut M, Pardou A, Groswasser J, Dramaix M, Kahn A.

The influence of ambient température on sleep characteristics and the autonomie nervous System in healthy infants.

Pédiatrie Pulmonology 1996; 22 : 426-427.

11) Franco P, Hainaut M, Pardou A, Groswasser J, Kahn A.

Prénatal exposure to cigarettes increases auditory arousal thresholds in infants.

Pédiatrie Pulmonology 1996; 22 : 427.

12) Franco P, Lê PQ, Szliwowski H, Kahn A.

Influence of environmental factors on sleep characteristics and arousability healthy infants.

Pédiatrie Pulmonology 1997, 24 : 451.

13) Franco P, Scaillet S, Chabanski S, Szliwowski H, Dramaix M, Kahn A.

Influence of ambient température on infants’ sleep characteristics.

Pédiatrie Pulmonology 1998; 6: 447.

14) Franco P, Scaillet S, Wermembol V, Szliwowski H, Kahn A.

Influence of dummy on infants’ arousability.

Pédiatrie Pulmonology 1998; 6: 447.

15) Franco P, Scaillet S, Chabanski S, Groswasser J, Kahn A.

Influence of a pacifier on sleep characteristics in healthy infants.

Pédiatrie Pulmonology 1999; 28:463.

(14)

2. COMMUNICATIONS

1 ) Franco P, Janssen F, Hall A, Govaeits D, Hooghe L, Kinnaeit P, Van Den Houte K, Van Damme B.

Syndrome lymphoprolifératif chez un greffé rénal.

Société Belge de Pédiatrie.

Bmssels, March 16 1990.

2) Franco P, Driessens E, Foulon M, Pardou A.

Une nouvelle approche pour l'évaluation polysomnographique de la vagotonicité chez le nourrisson : Application possible dans le cadre du syndrome de la mort subite du nourrisson.

Congrès Apnée du Sommeil.

Grenoble, December 13-15 1991.

3) Franco P, Driessens E, Foulon M, Pardou A.

Nouvelle approche pour l'évaluation polysomnographique de la vagotonicité chez le nourrisson.

Club européen de recherche sur le sonuneil de l'enfant.

Paris, January 10 1992.

4) Franco P, Van Maldergem L, Jacquy G, Brunnick G, Tondeur M, Deuvaert FE, Foulon M.

Controversial congénital etiology of stroke§ in children: the kinking of carotid arteries.

Société Belge de Pédiatrie XXe réunion annuelle.

Gand, March 20-21 1992.

5) Franco P, Vermeylen D, Avni F, Szliwowski H, Pardou A.

Uncommon complication after umbilical catheterization.

Société Belge de Pédiatrie XXe réunion annuelle.

Gand, March 20-21 1992.

6) Franco P, Driessens E, Foulon M, Michel M, Vermeylen D, Pardou A.

A polysomnographic évaluation of autonomie control in infants. Possible applications at different âges.

European Study for the study and prévention of infant death.

Lubbeck , June 10-13 1992.

(15)

7) Kahn A, Groswasser J, Sottiaux M, Rebuffat E, Franco P.

Is there a relationship between obstruction of the airways and the sudden death of infants?

Tenth conférence on apnea of infancy.

California, January 23-25 1992.

8) Franco P, Foulon M, Jacquy J, Kersten K.

Refractory epilepsy treatment by eletrotherapy. Preliminary clinical review.

Epilepsy Europe.

Glasgow, September 1-5 1992.

9) Franco P.

Place de l'EEG dans l'asphyxie néonatale.

AMUB Meeting : "L'asphyxie néonatale".

Brussels, October 30 1992.

10) Franco P, Driessens E, Foulon M, Pardou A.

Influence of the autonomie nervous System on sleep stages.

3rd Meeting of the European Pédiatrie Sleep.

Prague, January 8-9 1993.

11) Franco P.

Prone sleep and decreased cardio-respiratory responses to auditory stimulation in healthy infants.

4th Meeting of the European Pédiatrie Sleep Club Meeting.

Messina, February 10-11 1995.

12) Franco P.

Les apnées du sommeil du nourrisson et de l’enfant.

Sleep Courses

Hôpital Vésale, March 6 1995.

13) Franco P, Pardou A, Groswasser J, Sottiaux M.

"The Rôle of Environmental Factors in Infant Morbidity and Mortality".

Prone sleep and decreased cardio-respiratory response to auditory stimulation in healthy infants.

International Congress on Suddent Infant Death Syndrome.

Graz - Austria, May 24 - 27 1995.

(16)

14) Franco P, Pardou A, Robberecht F, Groswasser J, Kahn A.

"The Rôle of Environmental Factors in Infant Morbidity and Mortality".

Infant swaddling : effect on behavioral and cardio-respiratory responses to auditory stress.

International Congress on Suddent Infant Death Syndrome.

Graz - Austria, May 24 - 27 1995.

15) Franco P.

Enregistrements continus du rythme cardiaque : Que nous apprennent-ils sur le système nerveux autonome ?

Congrès du Groupe d’Etude de Langue Française sur La Mort Subite du Nourrisson.

Le Havre - France, October 20-21 1995.

16) Franco P, Pardou A, Hainaut M, Groswasser J, Kahn A

Prone body position: sleep characteristics and reactivity to auditory stimulations in healthy infants.

24®™ Journées annuelles de Pédiatrie.

Liège, March 22-23 1996.

17) Franco P, Pardou A, Hainaut M, Groswasser J, Kahn A.

Prone body position: sleep characteristics and reactivity to auditory stimulations in healthy infants.

IS'** European Sleep Research Society.

Brussels, lune 16-21 1996.

18) Franco P, Pardou A, Hainaut M, Groswasser J, Kahn A.

Prone body position: sleep characteristics and reactivity to auditory stimulations in healthy infants.

4*** SIDS International Conférence.

Washington, lune 22-26 1996.

19) Franco P, Hainaut M, Pardou A, Groswasser J, Dramaix M, Kahn A.

Influence de la température ambiante sur les caractéristiques du sommeil et sur le système nerveux autonome chez le nourrisson en bonne santé.

Congrès du Groupe d’Etude de Langue Française sur La Mort Subite du Nourrisson.

Saint-Malo - France, December 13-14 1996.

(17)

20) Franco P, Hainaut M, Pardou A, Groswasser J, Hassid S, Lanquart JP, Kahn A.

Le tabagisme maternel augmente le seuil auditif d’éveil chez les nourrissons en bonne santé.

Congrès du Groupe d’Etude de Langue Française sur La Mort Subite du Nourrisson.

Saint-Malo - France, December 13-14 1996.

21) Lopez-Hemandez E, Dan B, David P, Pirotte B, Detemmerman D, Franco P, Szliwowski H.

Complication tardive d’un craniopharyngiome irradié : intérêt de l’angio-IRM ? 25émes Journées Annuelles de Pédiatrie.

Brussels, March 14-15 1997.

22) Vermeulen F, Vermeylen D, Detemmerman D, Dubois F, Franco P, Hennequin Y, Rypens F, Pardou A.

Etude portant sur la prévention des sequelles chroniques liées à la ventilation artificielle en cas de prématurité.

25émes Journées Annuelles de Pédiatrie.

Brussels, March 14-15 1997.

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18) Franco P, Hainaut M, Pardou A, Groswasser J, Dramaix M, Kahn A.

Evaluation polysomnographique du système nerveux autonome chez des nourrissons victimes du Syndrome de Mort Subite comparés à des nourrissons en bonne santé.

Congrès du Groupe d’Etude de Langue Française sur La Mort Subite du Nourrisson.

Saint-Malo, France, December 13-14 1996.

19) Franco P, Hainaut M, Pardou A, Groswasser J, Dramaix M, Kahn A.

Réponse du système nerveux autonome aux évènements obstructifs chez des nourissons victimes du Syndrome de Mort Subite du Nourrisson.

Congrès du Groupe d’Etude de Langue Française sur La Mort Subite du nourrisson.

Saint-Malo, France, December 13-14 1996.

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Etude polysomnographique des caractéristiques respiratoires des nourrissons vietimes du Syndrome de Mort Subite du Nourrisson.

Congrès du Groupe d’Etude de Langue Française sur La Mort Subite du Nourrisson.

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21) Kato I, Franco P, Groswasser J, Togari H, Kahn A.

Incidence des apnées obstructives et mixtes pendant le sommeil chez des nourrissons en bonne santé.

Congrès du Groupe d’Etude de Langue Française sur La Mort Subite du Nourrisson.

Saint-Malo, France, December 13-14 1996.

22) Franco P, Hainaut M, Pardou A, Groswasser J, Dramaix M, Kahn A.

Autonomie responses to obstructive events in normal infants and future victims of the Sudden Infant Death Syndrome.

XVth Conférence on Apnea of infancy.

California, January 16-18 1997.

23) Franco P, Hainaut M, Pardou A, Groswasser J, Dramaix M, Kahn A.

Polygraphic évaluation of autonomie nervous System in normal infants and victims of the Sudden Infant Death Syndrome.

XVth Conférence on Apnea of infancy.

California, January 16-18 1997.

24) Franco P, Hainaut M, Pardou A, Groswasser J, Dramaix M, Kahn A.

The influenceTif ambient température on sleep characteristics and autonomie nervous System in healthy infants.

XVth Conférence on Apnea of infancy.

California, January 16-18 1997.

25) Franco P, Hainaut M, Pardou A, Groswasser J, Kahn A.

Prénatal exposure to cigarettes increases auditory arousal thresholds in infants.

XVth Conférence on Apnea of infancy.

California, January 16-18 1997.

26) Hainaut M, Franco P, Szliwowski H, Groswasser J, Kahn A.

Prénatal exposure to cigarettes increases auditory arousal thresholds in infants.

25émes Journées Annuelles de Pédiatrie.

La Hulpe, Brussels, March 14-15 1997.

27) Khaldi K, Franco P, Szliwowski H, Groswasser J, Dramaix M, Kahn A.

The influence of ambient température on sleep characteristics and autonomie nervous System in healthy infants.

25émes Journées Annuelles de Pédiatrie.

La Hulpe, Brussels, March 14-15 1997. 2®"*® Prix

(24)

28) Franco P, Vanden broeck L, Pirotte B, Closset J, Detemmerman D, Lopez E, Sariban E, Szliwowsli H.

Massive gastrointestinal hemorrhage in a child with posterior fossa tumor.

25èmes Journées Annuelles de Pédiatrie.

LaHulpe, Brussels, March 14-15 1997.

29) Vilain C, Monier A, Lopez E, Franco P, Pauly F, Szliwowski H.

Association d’arthrogrypose, de retard mental et d’anomalie génitale.

25èmes Journées Annuelles de Pédiatrie.

La Hulpe, Brussels, March 14-15 1997.

30) Franco P, Hainaut M, Szliwowski H, Groswasser J, Dramaix M, Kahn A.

Autonomie responses to obstructive events in normal infants and future victims of the Sudden Infant Death Syndrome.

Vlith European Society for the Study and the Prévention of Infant Death.

Barcelona, May 1-3 1997.

31) Franco P, Hainaut M, Szliwowski H, Groswasser J, Dramaix M, Kahn A.

Polygraphic évaluation of autonomie nervous System in normal infants and victims of the Sudden Infant Death Syndrome.

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Valeur neurologique prédictive des PES chez les nouveau-nés prématurés.

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34) Franco P, Lê PQ, Szliwowski H, Kahn A.

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16'*’ Conférence on Apnea of infancy.

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(25)

35) Kato I, Franco P, Groswasser J, Togari H, Kahn A.

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36) Franco P, Van Regemorter N, Telerman-Toppet N, Szliwowski H.

Hypertrophie des mollets et myalgies chez une jeune fille présentant un retard scolaire.

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37) Franco P, Chabanski S, Szliwowski H, Dramaix M, Scaillet S, Kahn A.

Influence of ambient température on nycthéméral variation of sleep characteristics and arousability in healthy infants.

Conférence on Apnea of infancy.

California, January 21-23 1999.

38) Franco P, Scaillet S, Szliwowski H, Kahn A.

Influence of the dummy on arousability in healthy infants, l?*** Conférence on Apnea of infancy.

California, January 21-23 1999.

39) Franco P, Scaillet S, Szliwowski H, Kahn A.

Influence of the dummy on arousability in healthy infants.

VlIIth European Society for the Study and Prévention of Infant Death Conférence.

Jérusalem, May 30 - June 3 1999.

40) Franco P, Scaillet S, Chabanski S, Groswasser J, Kahn A.

Influence of pacifier on sleep characteristics in healthy infants.

18*^ Conférence on Sleep Disorders.

California, January 20-22 2000.

41) Franco P, Chabanski S, Scaillet S, Groswasser J, Kahn A.

Influence of pacifier on autonomie nervous control in healthy infants.

1Conférence on Sleep Disorders.

California, January 20-22 2000.

(26)

SUMMARY

The sudden and unexplained death of sleeping infants aged less than one year, the sudden infant death syndrome (SIDS) is the principal cause of postneonatal mortality in many industrialized countries. The mechanisms responsible for SEDS are still largely unknown.

From the scientific literature it appears that varions mechanisms responsible for the control of respiratory, cardiac, thermorégulation, neurovégétative and waking Systems could be impaired before or after the birth of fiiture victims of SIDS.

To better understand how varions factors contribute to the deaths, we hâve studied the characteristics of sleeping infants. Our studies were conducted as follows:

1) We prospectively recorded the sleep characteristics of infants who eventually became SIDS victims and those of healthy infants who survived uneventfiilly the first year of life.

Compared to healthy control infants, future SIDS infants showed an increased

frequency of obstructive and mixed sleep apneas, associated with repeated drops

in blood oxygénation, and a decreased frequency of spontaneous arousals. In both

NREM and REM sleep, future SIDS victims were characterised by a significantly

lower cardiac parasympathetic tonus and higher sympathetic activity than control

infants. Future SEDS victims showed an alteration in autonomie rhythmicity

during the night with a desynchronized sympathetic tonus peak in the late hours of

the night, when most SIDS occur. In addition, future SIDS victims showed less

autonomie reactivity following obstructive and mixed apneas than control infants.

(27)

2) We evaluated the effects of environmental factors, such as the prone body position during sleep, maternai smoking and high environmental températures on healthy infants’ cardiorespiratory and sleep-wake Controls.

The prone body position was associated with a significant increase in total sleep and in NREM sleep, as well as a significant decrease in the frequency and duration of arousals.

Infants of smoking mothers had more frequent and longer obstructive and mixed apneas than those of non-smoking mothers. These characteristics were related to the number of cigarettes smoked during the prénatal period.

With élévation of ambient température, there was an increase in the frequency of central apneas and in the number of drops in oxygen saturation following central apneas during REM sleep. Similar results were found when rectal températures were monitored instead of ambient températures.

The three environmental factors, prone sleep, prénatal maternai smoking and high environmental température, reduced the parasympathetic control of the cardiac rythm and increased auditory arousal thresholds, mainly during REM sleep.

These fmdings could contribute to understand some mechanisms favoring the unexpected death of an infant during sleep. An infant could be at higher risk for SIDS because of a defîciency in breathing and cardiac autonomie Controls during sleep, favoring the development of récurrent épisodes of hypoxemia. The risk is increased when the infant has a lower propensity to arouse from sleep and to autorescuscitate. The accident has a greater probability of occurring when an infection, or an unfavorable environmental factor aggravâtes the immature cardiorespiratory and sleep/wake behaviors of the infant.

It is hoped that a better understanding of the mechanisms responsible for the sudden and

unexpected deaths of infants during sleep contribute to further increase the effîciency of

(28)

educational campaigns aimed at reducing the incidence of SIDS. Health professionals

and parents reluctant to changes in infant care practices could be more prone to follow

the advised prévention measures when these are substantiated by clinical observations.

(29)

RÉSUMÉ

La Mort Subite du Nourrisson (MSN) est l’une des causes principales de mortalité en période post-néonatale dans la plupart des pays industrialisés. Les mécanismes responsables de ces décès demeurent inconnus.

La littérature scientifique rapporte que des systèmes contrôlant les fonctions vitales comme la respiration, le rythme cardiaque, la thermorégulation, les réactions neurovégétatives, ou les mécanismes d’éveil pourraient être altérés en période anténatale ou postnatale chez les enfants à risque.

Afin de mieux comprendre les facteurs qui contribuent aux décès inopinés des nourrissons, nous avons étudié les caractéristiques de nourrissons durant le sommeil. Nos études ont été menées de la manière suivante:

1) Nous avons étudié prospectivement les caractéristiques du sommeil de nourrissons qui sont décédés ultérieurement de MSN ainsi que celles de nourrissons qui ont vécu sans incident pendant leur première année de vie.

L’étude de tracés polysomnographiques des enfants décédés de MSN a révélé une augmentation de la fréquence et de la durée des apnées obstructives et mixtes, ainsi qu’une diminution de la fréquence des mouvements corporels pendant le sommeil. Ces apnées étaient suivies de chutes répétées de l’oxygénation sanguine.

Les enfants décédés de MSN présentaient également durant le sommeil un

déséquilibre du système nerveux autonome contrôlant le rythme cardiaque. Celui-

ci se manifestait par une réduction de l’activité parasympathique et une

augmentation du tonus orthosympathique. Il existe chez ces enfants décédés de

MSN une désynchronisation des pics d’activité parasympathique et

(30)

orthosympathique en fin de nuit, quand surviennent la majorité des cas de MSN.

Ces enfants présentaient également durant le sommeil une diminution de la réactivité cardiaque lors des obstructions respiratoires.

2) Nous avons étudié chez des nourrissons sains les effets de trois facteurs d’environements réputés favoriser la Mort Subite: la position ventrale pendant le sommeil, le tabagisme maternel, et une température ambiante élevée. Nous avons enregistré les caractéristiques de sommeil, le contrôle du système nerveux autonome et la réactivité d’éveil de ces nourrissons exposés à ces conditions de risque.

La position ventrale accroît le sommeil, en particulier le sommeil calme, et diminue la fréquence et la durée des éveils spontanés.

Les nourrissons nés de mères fumeuses présentent plus d’apnées mixtes et obstructives durant le sommeil que les enfants de mères non fumeuses. La fréquence des blocages respiratoires est proportionnelle au nombre de cigarettes fumées durant la grossesse par la mère.

Lorsqu’un nourrisson dort dans une pièce chauffée, il montre une plus grande fréquence d’apnées centrales et de chutes de la concentration en oxygène après les apnées centrales. Ces effets s’observent en sommeil REM. Les mêmes résultats sont obtenus lorsque ce sont les variations de la température corporelle qui sont évaluées au lieu des modifications de la température ambiante.

Les trois facteurs d’environement favorisent la diminution du tonus parasympathique au niveau des contrôles du rythme cardiaque, ainsi que l’élévation du seuil d’éveil, essentiellement durant le sommeil REM.

Ces observations pourraient contribuer à la compréhension des mécanismes conduisant

au décès inattendu d’un nourrisson pendant le sommeil. Un nourrisson dont les contrôles

cardiorespiratoires et végétatifs durant le sommeil sont déficients peut développer des

(31)

d’hypoxémie. Le risque de décès est accru par la réduction de la capacité d’éveil.

L’enfant ne peut s’éveiller et se sauver d’une situation respiratoire ou cardiaque critique. Les infections et les conditions défavorables du milieu dans lequelles dort l’enfant aggravent l’instabilité des contrôles cardiorespiratoires et d’éveils.

Nous espérons que une meilleure connaissance des mécanismes responsables des

décès pourrait contribuer à renforcer l’efficacité des campagnes de prévention

menées dans le but de réduire le risque de MSN. Les réticences des professionnels

de la santé et des parents à suivre les recommandations visant à éviter les

conditions de risque pourraient être réduites en apportant des explications aux

effets bénéfiques associées aux modifications de la prise en charge des

nourrissons.

(32)

TABLE QF CONTENTS

CHAPTERI - INTRODUCTION

1. DEFINITION 39

2. EPIDEMIOLOGICAL CHARACTERISTICS OF SIDS 39

2.1. Season and climate 40

2.2. Race and geography 40

2.3. Socioeconomic class 41

2.4. Maternai and antenatal risk factors: cigarette smoking

and other drugs 41

2.5. SIDS récurrence rates 41

2.6. Périnatal risk factors: prematurity and fêtai growth

retardation 42

2.7. Postnatal risk factors: illnesses 42

2.8. The prone sleeping position 43

2.9. Association with bed coverings and overheating 43 2.10. Potential protective factors for SIDS: breastfeeding,

pacifiers, sleeping bags, firm bedding 44

3. POSTMORTEM FINDINGS 44

4. MECHANISMS IMPLICATED IN SIDS DEATHS 47

4.1. Breathing control hypothesis 47

4.2. Autonomie control hypothesis 48

4.3. Sleep and arousal hypothesis 49

4.4. Potential mechanisms for SIDS 51

5. OBJECTIVE OF OUR STUDIES 53

(33)

CHAPTERII - EXPERIMENTAL SECTION

1. METHODS 55

1.1. Patients 55

1.2. Ethical issues 56

1.3. Polysomnographic recordings 56

1.4. Auditory arousal thresholds 56

1.5. Spectral analysis of heart rate 57

1.6. Data analysis 60

2. STUDIES 68

2.1. Study of sleep characteristics, cardiac Controls and sleep-wake

behavior in future SIDS victims 68

a. Introduction 68

b. Publications 68

1. Sleep characteristics 68

2. Cardiac autonomie Controls 68

3. Cardiac autonomie reactivity 69

c. Results 69

1. Sleep characteristics 70

2. Cardiac autonomie Controls 72

3. Cardiac autonomie reactivity 76

d. Discussion 78

2.2. Influence of environmental factors on sleep characteristics,

cardiac Controls and sleep-wake behavior in healthy infants 81

a. Effects of sleep position 81

1. Introduction 81

(34)

2. Publications 82

2.1. SIeep characteristics 82

2.2. Cardiac autonomie Controls and reactivity 82 2.3. Auditory arousal thresholds 82

3. Results 83

3.1. SIeep characteristics 83

3.2. Cardiac autonomie Controls 86

3.3. Cardiac autonomie reactivity and auditory

arousal thresholds 88

4. Discussion 91

b. Effects of maternai smoking 97

1. Introduction 97

2. Publications 98

2.1. SIeep characteristics 98

2.2. Cardiac autonomie Controls 98 2.3. Auditory arousal thresholds 99

3. Results * 98

3.1. SIeep characteristics 99

3.2. Cardiac autonomie Controls 100 3.3. Auditory arousal thresholds 102

4. Discussion 105

c. Effects of ambient température 113

1. Introduction 113

2. Publications 114

2.1. SIeep characteristics and cardiac autonomie

Controls 114

2.2. Auditory arousal thresholds 114

3. Results 115

3.1. SIeep characteristics and cardiac autonomie

Controls 115

3.2. Auditory arousal thresholds 119

4. Discussion 122

(35)

CHAPTER III - GENERAL DISCUSSION

1. VALIDITY OF THE MODEL FOR THE UNDERSTANDING OF THE MECHANISMS RESPONSIBLE FOR THE UNEXPECTED

AND UNEXPLAINED DEATHS OF INFANTS 130

2. KNOWING THAT SIDS VICTIMS HAVE AN ALTERATION IN BREATHING, CARDIAC AND AROUSAL CONTROLS, CAN WE INFER FROM POSTMORTEM STUDIES WHERE THE LESIONS

LIE IN THE NERVOUS SYSTEM? 134

2.1. Pathologie fîndings 134

2.2. Immunohistochemical fîndings 137

2.3. What mechanims could be responsihle for the development

of these CNS lésions? 141

3. ARGUMENTS IN FAVOR FOR PREVENTIVE CAMPAIGNS 142

4. DEVELOPMENT OF EFFECTIVE TECHNIQUES TO STUDY INFANTS’ NEUROPHYSIOLOGICAL BEHAVIORS

AND TO TEST OTHER HYPOTHESES FOR SIDS 143

5. FINAL CONCLUSION 143

(36)

CHAPTER IV - ANNEXES A:

REVIEW OF AUTONOMIC NERVOUS SYSTEM AND AROUSAL MECHANISMS

1. AUTONOMIC NERVOUS SYSTEM 148

1.1. Anatomy and neurophysiology 148

a. Introduction 148

b. The sympathetic nervous System 148

c. The parasympathetic nervous System 150

d. Neurotransmission in the autonomie System 154

e. Vagal preganglionic neurons 157

f. Central autonomie pathways 159

g. Rôle of the cérébral cortex in autonomie fonction 168 h. The central nervous organization of reflex circulatory

control 168

i. Respiratory sinus arrhythmia 175

1.2. Method of autonomie nervous System évaluation 189

a. Vagal reflexes 189

b. Sweat production 189

c. Muscle sympathetic nerve activity (Adults) 190 d. Hémodynamie parameters: heart rate analysis 190

1. Time domain technique 191

2. Spectral domain approach 193

1.3. Effects of environmental factors on autonomie nervous System 201

a. Prone position 201

b. Maternai smoking 204

c. Température 206

1. Thermorégulation 206

2. Influence of ambient température on autonomie 207

nervous System

(37)

2. MECHANISMS OF AROUSAL 210

2.1. Anatomy and neurophysiology 210

a. Auditory pathways 210

1. Auditory System 210

2. Reticular formation 216

3. Brainstem acoustic reflexes 221

b. Basic mechanisms of sleep-wake States 227 c. Chemicals implicated in sleep-wake States 234

2.2. Techniques of investigation 239

a. Introduction 239

b. Définition 239

c. Techniques used for the détermination of arousal thresholds 242

1. Spontaneous arousal 244

2. External stimuli 244

3. Internai stimuli 249

d. Confounding factors (maternai) that may alter the arousal

threshold level 253

1. Tobacco smoke exposure 253

2. Substance abuse 255

e. Infant characteristics 255

1. Sleep deprivation 255

2. The rôle of âge 257

3. Sex 259

f. Experimental conditions 259

1. Time of night 259

2. Sleep stages 262

3. Environmental factors 264

g. Pathologie conditions 265

2.3. Effects of environmental factors on arousability 269

(38)

3. WHAT RELATIONS CAN BE FOUND BETWEEN AUTONOMIC

AND AROUSAL CONTROLS? 272

3.1. Anatomie congruity between autonomie and arousal eenters 272

3.2. Physiologie studies 273

a. Subeortieal arousal as the fîrst step of arousability 273 b. Cardiae autonomie eontrols and resetting of reaetivity 273 e. “Stress” modifîes sensory afferent inputs and homeostatie 274 reflexes

3.3. Model for the influenee of autonomie eontrols on sleep 275 eharaeteristies

3.4. Hypothetieal model: relation between autonomie eontrol 277 and SIDS

4. WHAT RELATIONS CAN BE FOUND BETWEEN AUTONOMIC

AND BREATHING CONTROLS? 279

4.1. Anatomie intégration of respiratory and eardiovaseular networks 279

4.2. Physiologieal studies 280

5. CONSEQUENCES OF DYSREGULATION OF CARDIAC

AUTONOMIC, BREATHING AND AROUSAL CONTROLS IN SIDS 283

5.1. Cardiae instability 283

5.2. Breathing instability 285

5.3. Defieit in arousability from sleep 287

(39)

CHAPTER V - ANNEXES B:

WHY IS REM SLEEP A CRITICAL PERIOD?

1. SLEEP STRUCTURE 290

2. BRAINSTEM MECHANISMS GENERATING REM SLEEP 291

2.1. What is REM sieep? 291

2.2. Where is REM generated? 292

2.3. Dissociation of REM sieep components 293

2.4. Distribution of cérébral activity during REM sieep 296

2.5. Influence on frequency and duration of REM sieep 296

2.6. Increased brain excitability during REM sieep 298

3. WHY IS REM SLEEP A CRITICAL SLEEP STAGE? 299

3.1. Cardiac autonomie nervous System 299

3.2. Skeletal muscle atonia and dépréssion of homeostatic Controls 301

a. Effects on breathing 301

b. Effects on thermorégulation 302

3.3. Defîciency in the control of high cérébral centers 302

3.4. Sieep maturation 303

(40)

CHAPTER VI - ANNEXES C:

STUDY PROPRIETIES

1. QUESTIONNAIRE 307

2. TECHNICAL SPECIFICITY 314

2.1. Breathing parameters 314

a. Nasal température sensors 314

b. Transthoracic Impédance 315

c. Inductance Plethysmography 316

2.2. Sleep stages 317

2.3. Oxygen saturation by puise oximetry 317

(41)

ADS: auditory stimulation

ALTE; apparent life-threatening event ANS: autonomie nervous System CMV: cytomégalovirus

CNS: central nervous System CHD: congénital heart disease

DMNX: dorsal motor nucléus of the vagus HF: high frequency

HR: heart rate

HRSA: heart rate power spectral analysis LF: low frequency

LF/HF: low frequency to high frequency power ratio MAChR: muscarinic cholinergic receptor binding MSNA: muscle sympathetic nerve activity

NGC: nucléus gigantocellularis NA: nucléus ambiguus

NREM: Non Rapid Eye Movement sleep NTS: Nucléus tractus solitarius

REM: Rapid Eye Movement sleep

OSA: Obstructive Sleep Apnea Syndrome PNEC: pulmonary neuroendocrine cells PNS: parasympathetic nervous System PGO: ponto-geniculate-occipital spikes RPC: nucléus reticularis pontis caudalis RPO: nucléus reticularis pontis oralis RSA: respiratory sinus arrhythmia RSV: respiratory syncitial virus VMS: ventral surface of the medulla SIDS: Sudden Infant Death Syndrome SIBS: siblings of SIDS

SRIF-Rs: somatostatin receptors

TH: tyrosine hydroxylase inununoreactive neurons

(42)

Références

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