Nouvelles cétonitrones à partir de bêta-N-hydroxyamino alpha-diazoesters issus de l'addition nucléophile d'alpha-diazoesters sur des nitrones : application à la synthèse de nouveaux iminosucres

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alpha-diazoesters issus de l’addition nucléophile d’alpha-diazoesters sur des nitrones : application à la

synthèse de nouveaux iminosucres

Evelyn Lieou Kui

To cite this version:

Evelyn Lieou Kui. Nouvelles cétonitrones à partir de bêta-N-hydroxyamino alpha-diazoesters issus de l’addition nucléophile d’alpha-diazoesters sur des nitrones : application à la synthèse de nouveaux iminosucres. Chimie organique. Université Grenoble Alpes, 2017. Français. �NNT : 2017GREAV027�.

�tel-02905413�

THÈSE

Pour obtenir le grade de

DOCTEUR DE LA COMMUNAUTE UNIVERSITE GRENOBLE ALPES

Spécialité : Chimie Organique

Arrêté ministériel : 25 mai 2016

Présentée par

Evelyn LIEOU KUI

Thèse dirigée par Sandrine PY et

co-encadrée par Alice KANAZAWA-DELAIR

préparée au sein du Département de Chimie Moléculaire dans l'École Doctorale Chimie et Sciences du Vivant

Nouvelles cétonitrones à partir de β- N -hydroxyamino α-diazoesters issus de l’addition nucléophile d’α-diazoesters sur des nitrones : application à la synthèse de

nouveaux iminosucres

Thèse soutenue publiquement le 21 juin 2017, devant le jury composé de :

Dr Martine DEMEUNYNCK

Directeur de Recherche à l’Université Grenoble-Alpes (Président) Dr Yoann COQUEREL

Directeur de Recherche à l’Université d’Aix-Marseille (Rapporteur) Pr Arnaud TATIBOUET

Professeur à l’Université d’Orléans (Rapporteur) Dr Sandrine PY

Chargé de Recherche à l’Université Grenoble-Alpes (Directeur de thèse)

Membre invité :

Dr Alice KANAZAWA-DELAIR

Maître de Conférence à l’Université Grenoble-Alpes (Co-encadrant de thèse)

En premier lieu je tiens à remercier Sandrine PY et Alice KANAZAWA-DELAIR de m’avoir confié ce projet de thèse. Merci d’avoir cru en moi depuis le concours de l’école doctorale jusqu’à la fin de ma thèse.

Je remercie ensuite les membres de mon jury de thèse, Dr. Yoann COQUEREL, Pr. Arnaud TATIBOUET et le Dr. Martine DEMEUNYNCK pour avoir jugé ce travail. Je remercie également pour sa lecture attentive de mon manuscrit le Dr. Sébastien VIDAL, qui n’a malheureusement pas pu assister à ma soutenance.

Mes remerciements vont aussi au Pr. Jean-François POISSON, le directeur de notre équipe, pour m’avoir accueillie dans le laboratoire et avoir été à mon écoute lorsque j’en avais besoin.

Plus généralement je remercie l’ensemble du personnel du DCM et de l’ICMG, et en particulier mes « monsieurs » et « madames » de l’équipe du SeRCO : Nanar, Seb et Fred pour les repas-potins du midi et votre bonne humeur, Pépé pour avoir partagé un petit bout de ta connaissance en chimie, Pascale pour m’avoir appris à faire une révérence correctement, et bien sur merci à Véro, Yannick, Yves, Jean-Noel, Andrew, Martine, Pierre-Marc, Nathalie et Florian (Witzy pour les intimes). Merci aussi à Ibrahim (my english teacher) et Thi (my vietnamese teacher).

J’aimerais remercier sincèrement Simon et Charlie, mes maîtres de stage de L3 et de M1, qui m’ont inculqué patiemment les bases de la chimie expérimentale.

Pendant ma thèse, des collègues de laboratoire sont devenus de véritables amis et ont rendu mon quotidien bien plus agréable.

A ce titre je remercie du fond du cœur Audrey, Aude et Lorène, mes acolytes de

l’équipe. Audrey, ma blondasse, sans toi je ne serais pas docteur à l’heure qu’il est. Depuis le

début de mon M2 tu n’as jamais cessé de m’encourager et de me soutenir. Merci d’avoir été

un réel moteur pour moi et de m’avoir guidée quand je perdais mon chemin. Aude, ma

plutôt vidé la colonne) j’ai découvert une personne (toujours petite) sensible et très généreuse.

Grâce à toi j’ai passé un Noël « en famille » qui me rappelait ma famille. Lorène, ma lolo, le plus gros bonnet des filles du SeRCO, tu étais la moins farouche des trois filles. Je me rappelle de toi quand tu buvais qu’un pauvre verre de moelleux, puis les années ont passé et maintenant j’ai du mal à te reconnaitre après ton 10

verre de Jäger.

J’aimerais remercier aussi ma choupinette et mon chocolat. Vous avez été plus que des voisins de bureau. J’ai a-do-ré vous écouter vous chamailler (tous les jours). Merci pour nos discussions en fin d’après midi et pour votre soutien moral depuis que vous êtes arrivés.

Un grand merci à Margot et Jérôme, mes compagnons au quotidien durant la seconde partie de ma thèse. Ma folle de Margot merci pour toutes les soirées fifilles à discuter et à rigoler de tout et de rien. Trop bon tes cannelés et ton pesto à l’ail des ours ! Quant à toi Jérôme, je te dis merci de nous avoir initiées au billard et surtout d’avoir été mon binôme de concert de métal. C’était mythique la débrief après concert sur le chemin du retour avec nos voix de camionneurs.

Je n’oublie pas Jules (Rhuman), Vianney (the Princess) et Rolf (Steak d’onglet !). J’ai été très contente de vous rencontrer, chacun avec sa personnalité (plus ou moins spéciale) que j’ai beaucoup appréciée.

Je voudrais remercier les stagiaires de passage. Ma belle Clara, une fille super marrante, super gentille et super canon en même temps ça existe, tu existes ! Thomas le plongeur d’eau douce, un gars super sympa derrière ce nez crochu de sorcière disney.

Je remercie les anciens : Jubo ma copine de labo, Marta mi corazon, Xiao fei mon petit panda, Rémi big daddy et Pauline la superwoman.

Enfin je souhaite remercier toute ma famille. Malgré la distance vous avez su me

soutenir depuis que je suis parti en métropole. A chaque fois que je rentrais à Moorea vous

m’avez redonné de l’énergie pour attaquer une année supplémentaire en métropole. Je

souhaite particulièrement remercier mes parents pour avoir vraiment partagé avec moi les

hauts et les bas de toutes ces années d’études. Merci d’avoir toujours cru en moi.

Table des matières

Introduction ... 1

CHAPITRE I Les iminosucres et leurs synthèses à partir de nitrones ... 3

I.1 Généralités sur les iminosucres : définition et mode d’action ... 3

I.2 Les nitrones... 7

I.2.1 Généralités ... 7

I.2.2 Méthodes de synthèse de nitrones endocycliques ... 9

I.2.2.a Oxydation de composés azotés ... 9

I.2.2.b Condensation d’un composé carbonylé avec une N-alkylhydroxylamine ... 12

I.2.2.c N-alkylation d’oximes ... 14

I.2.3 Réactivité des nitrones ... 19

I.3 Synthèse d’iminosucres bicycliques à partir de nitrones cycliques ... 20

I.3.1 Additions nucléophiles sur des nitrones ... 20

I.3.2 Umpolung de nitrones ... 23

I.3.3 Cycloadditions 1,3-dipolaires impliquant des nitrones ... 24

I.3.3.a Généralités ... 24

I.3.3.b Application de cycloadditions 1,3-dipolaires à la synthèse d’iminosucres bicycliques ... 30

CHAPITRE II Addition nucléophile de diazoesters sur des nitrones : obtention de β-N-hydroxyamino α-diazoesters... 53

II.1 Les diazoesters ... 53

II.1.1 Généralités ... 53

II.1.2 Réactivité des diazoesters : additions nucléophiles ... 55

II.1.3 Sur des carbonyles ... 57

II.1.4 Sur des imines ... 65

II.2 Addition nucléophile d’α-diazoesters sur des nitrones ... 74

II.2.1 Additions nucléophiles sur des nitrones acycliques ... 74

II.2.1.a Mise au point des conditions sur une nitrone modèle ... 74

II.2.1.b Application à d’autres nitrones acycliques ou exocycliques ... 76

II.2.2 Addition nucléophile d’α-diazoesters sur des nitrones endocycliques ... 79

II.2.2.a Aldonitrones cycliques à 5 chaînons ... 80

II.2.2.b Cétonitrones cycliques à 5 chaînons ... 82

II.2.2.c Aldonitrones endocycliques à 6 chaînons ... 84

II.2.2.d Cétonitrones endocycliques à 6 chaînons ... 89

CHAPITRE III Applications synthétiques des β-N-hydroxyamino α-diazoesters ... 93

III.1 Rappels bibliographiques sur la réactivité de β-amino α-diazoesters ... 93

III.2 Etude de la réactivité des β-N-hydroxyamino α-diazoesters... 100

III.2.1 Catalyse par les métaux de transitions ... 100

III.2.1.a Hydroxylamine acyclique ... 100

III.2.1.b Hydroxylamines cycliques ... 102

III.2.2 Réactivité d’un β-hydroxyamino α-diazoester dans des conditions thermiques, photochimiques et en présence d’acides ... 113

III.2.3 Transformation des β-N-hydroxyamino α-diazoesters en triazoles ... 115

III.2.3.a Iminosucres bicycliques comportant un cycle triazole ... 115

III.2.3.b Résultats ... 118

CHAPITRE IV Etude de la réactivité des nouvelles cétonitrones et utilisation pour la

synthèse d’iminosucres ... 125

IV.1 Additions nucléophiles ... 125

IV.2 Réaction avec les α-diazoesters en milieu acide ... 130

IV.3 Cycloadditions 1,3-dipolaires ... 137

IV.3.1 Cycloaddition avec des alcynes ... 137

IV.3.2 Cycloaddition avec des alcènes appauvris en électrons ... 140

IV.3.3 Cycloaddition avec des alcènes enrichis en électrons ... 143

IV.4 Cycloaddition (avec l’alcool allylique) d’une cétonitrone dérivée du sorbose (8) ... 147

IV.5 Synthèse et évaluation biologique de nouveaux iminosucres comportant un centre quaternaire en jonction de cycle ... 149

IV.5.1 Essais préliminaires pour ouvrir les cycles isoxazoline et isoxazolidine ... 150

IV.5.1.a Isoxazolines ... 150

IV.5.1.b Isoxazolidines ... 151

IV.5.2 Synthèse de pyrrolizidines polyhydroxylées ... 156

IV.5.3 Synthèse d’indolizidines polyhydroxylées... 158

IV.5.3.a A partir du cycloadduit 420a ... 158

IV.5.3.b A partir des cycloadduits 428a et 428c ... 159

IV.5.4 Evaluation de l’activité inhibitrice de glycosidases ... 162

IV.5.4.a Pyrrolizidines 435, 436 et 440 ... 163

IV.5.4.b Indolizidines 444, 445 et 447 ... 168

Conclusion et perspectives ... 175

Partie expérimentale ... 183

Annexes ... 251

Références bibliographiques ... 257

Abréviations et Acronymes

Ac acac acam AL Alk APTS aq.

Ar Aux BINOL Bn Bu Bz cap Cbz CCM conc.

Cy DEAD DGJ DMSO DNJ équiv.

Et h Hex hfacac HFIP HMPA i-Bu K

KHMDS LED M

acétyle

acétylacétonate acétamide acide de Lewis alkyle

acide para-toluènesulfonique aqueux

aryle auxiliaire

1,1'-binaphtalène-2,2'-diol benzyle

butyle benzoyle caprolactame carboxybenzyle (Z)

chromatographie sur couche mince concentré

cyclohexyle

azodicarboxylate de diéthyle 1-désoxygalactonojirimycine diméthylesulfoxyde

1-désoxynojirimycine équivalent

éthyle heure hexyle

hexafluoroacétylacétone hexafluoroisopropanol hexaméthylphosphoramide iso-butyle

constante d’inhibition

bis(triméthylsilyl)amidure de potassium

light-emitting diode : diode électroluminescente

mole.L

Me min MOM Ms NaHMDS nOe NOESY Nu Oct PDB pfb Ph NPhth PPTS quant.

r.d.

RMN Sal t.a.

TBAF TBAOH TBDPS TBS t-Bu TEMPO Tf TFA THAB THF THP TMEDA TM TMS Ts US

méthyle minute

méthoxyméthyl ether méthane sulfonyle

bis(triméthylsilyl)amidure de sodium Nuclear Overhauser Effect

Nuclear Overhauser Effect SpectroscopY nucléophile

octyle

Protein Data Bank perfluorobutyrate phényle

phtalimide

para-toluènesulfonate de pyridinium quantitatif

rapport diastéréoisomérique résonance magnétique nucléaire salicylate

temperature ambiante

fluorure de tétra-n-butylammonium hydroxyde de tétra-n-butylammonium tert-butyl diphénylsilyle

tert-butyl diméthylsilyle tert-butyle

(2,2,6,6-tétraméthyl-piperidin-1-yl)oxyl trifluorométhane sulfonyle

acide trifluoroacétique

bromure de tétrahexylammonium tétrahydrofurane

tétrahydropyrane

tétraméthyléthylènediamine tamis moléculaire

triméthylsilyle

toluène sulfonyle

Ultra-Son

Introduction

Introduction

Les hétérocycles constituent probablement la plus grande famille de composés organiques. De nombreux produits naturels et de nombreux médicaments possèdent un squelette hétérocyclique. Parmi ces molécules, les iminosucres ont suscité un grand intérêt de la part des chimistes, en raison de leurs propriétés glycomimétiques et de leur capacité à intervenir sur des processus biologiques impliquant des glycomolécules. Les iminosucres ont une structure idéale pour inhiber des enzymes telles que les glycosidases, des cibles thérapeutiques importantes pour le traitement de maladies telles que le diabète, les infections virales et les maladies lysosomales. La recherche de nouvelles molécules dans cette classe, dont l’activité et la sélectivité seraient améliorées par rapport à celle des iminosucres déjà connus, implique la mise au point de nouvelles méthodologies de synthèse pour accéder à des structures nouvelles et originales. Dès les années 1990, les nitrones endocycliques polyalcoxylées se sont révélées être des synthons attrayants pour préparer des iminosucres via des réactions d’addition nucléophile, de cycloaddition 1,3-dipolaire ou encore de couplages réducteurs induits par le diiodure de samarium. L’objectif de cette thèse était d’étudier une réaction nouvelle d’addition d’α-diazoesters sur des nitrones, et d’utiliser les produits ainsi obtenus pour accéder à de nouveaux types d’iminosucres. Le développement de cette réaction ayant permis de synthétiser de nouvelles cétonitrones, nous avons exploité ces dernières pour la synthèse d’iminosucres bicycliques comportant un centre quaternaire en jonction de cycle.

Le cheminement de ce travail sera présenté en quatre chapitres distincts.

Le premier chapitre, essentiellement bibliographique, présente l’émergence des iminosucres comme potentiels outils thérapeutiques. Il présente également les méthodes d’accès aux nitrones endocycliques, ainsi que leur utilisation pour la synthèse d’iminosucres.

Le second chapitre est dédié à l’étude de l’addition d’α-diazoesters sur des nitrones,

une réaction encore jamais décrite avant notre travail. Après un bref rappel sur les additions

d’α-diazoesters sur les composés carbonylés et les imines, la mise au point de conditions

efficaces pour réaliser ce type d’addition sur des nitrones est décrite. L’application de ces

conditions à une large variété de nitrones (aldonitrones ou cétonitrones, acycliques,

exocycliques ou endocycliques) est ensuite présentée et la stéréosélectivité de ces réactions

est commentée le cas échéant. Les β-N-hydroxyamino α-diazoesters résultant de cette

réaction sont des molécules hautement fonctionnalisées originales.

Le troisième chapitre de ce manuscrit concerne l'étude de la réactivité de ces nouveaux β-N-hydroxyamino α-diazoesters en présence de catalyseurs métalliques, de catalyseurs acides, ou sous l’action de la lumière ou de la chaleur. Grâce à cette étude de nouvelles cétonitrones α-alcoxyméthylcarbonylées ont été obtenues avec de bons rendements. De plus, la transformation des β-N-hydroxyamino α-diazoesters en triazoles est abordée.

Enfin, le dernier chapitre présentera l’utilisation des nouvelles cétonitrones endocycliques polyalcoxylées préparées lors de ce travail (chapitre 3) pour la synthèse d’iminosucres bicycliques comportant un centre quaternaire en jonction de cycle. Deux voies ont été envisagées, impliquant soit des réactions d’addition nucléophile sur ces nitrones, soit des cycloadditions 1,3-dipolaires. Cette deuxième approche nous a permis de synthétiser six nouveaux iminosucres de type pyrrolizidine ou indolizidine, et d’évaluer leurs propriétés inhibitrices de glycosidases.

Schéma 1 : Objectifs de cette thèse

Chapitre I

Les iminosucres et leurs synthèses à partir

de nitrones

CHAPITRE I Les iminosucres et leurs synthèses à partir de nitrones I.1 Généralités sur les iminosucres : définition et mode d’action

Les iminosucres sont, par définition, une famille de molécules cycliques polyhydroxylées comportant un atome d’azote (basique) endocyclique.

Ces derniers sont souvent répartis en 5 classes principales : les pipéridines, les pyrrolidines, les indolizidines, les pyrrolizidines et les nortropanes (Figure 1).

HN H

N

pipéridines pyrrolidines

N

indolizidines

N

pyrrolizidines nortropanes HN

(HO) (HO)

(HO) (HO)

(HO)

n n

n n

n

Figure 1

De nombreux iminosucres d’origine naturelle (alcaloïdes polyhydroxylés) ont été isolés de différentes plantes ou de microorganismes.

En raison de leurs activités biologiques intéressantes, ces molécules ont suscité un fort engouement de la part de chimistes depuis leur découverte à la fin des années soixante.

De façon générale, les iminosucres agissent en tant qu’inhibiteurs de glycosidases, des enzymes catalysant la dégradation hydrolytique des poly- et oligosaccharides.

Les glycosidases, ou glycoside hydrolases sont des enzymes très abondantes dans la Nature. Elles constituent la famille E.C. 3.2.1 des hydrolases. Elles sont généralement nommées selon le type de monosaccharide qu’elles libèrent après l’hydrolyse.

Ainsi, les glucosidases sont des enzymes catalysant l’hydrolyse des glucosides, avec libération de glucose, les mannosidases hydrolysent préférentiellement des mannosides, les fucosidases hydrolysent des fucosides, etc… Ces enzymes sont capables de reconnaître des substrats ayant une configuration différente au niveau de la liaison glycosidique. Les α-glucosidases sont spécifiques des D -glucosides comportant un résidu glucose de configuration anomérique α,

1

Compain, P.; Martin, O. R. Iminosugars: From synthesis to therapeutic applications; Wiley, Chichester, 2007.

2

(a) Asano, N.; Nash, R. J.; Molyneux, R. J.; Fleet, G. W. J. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 1645-1680.

(b) Watson, A. A.; Fleet, G. W. J.; Asano, N.; Molyneux, R. J.; Nash, R. J. Phytochemistry 2001, 29, 265-295.

3

Paulsen, H. Angew. Chem. Int. Ed. 1966, 5, 495-510.

4

Stütz, A. E. Iminosugars as glycosidase inhibitors: nojirimycin and beyond; Wiley-VCH: Weinheim, 1999.

5

(a) Davies, G., Henrissat, B. Structure 1995, 3, 853-859. (b) Davies, G. J.; Henrissat, B. Curr. Opin. Struct.

Biol. 2013, 23, 649-651. (c) Lombard, V.; Golaconda Ramulu, H.; Drula, E.; Coutinho, P. M.; Henrissat, B.

Nucleic Acids Res. 2014, 42, D490-D495.

tandis que les β-glucosidases sont spécifiques des D -glucosides comportant un résidu glucose de configuration anomérique β.

C’est grâce à leur structure protéique et à un ensemble d’interactions faibles entre leurs acides aminés et leur substrat que les glycosidases présentent une spécificité remarquable vis-à-vis de leur substrat.

Deux mécanismes principaux ont été proposés pour l’hydrolyse des glycosides catalysée par ces enzymes, avec rétention ou avec inversion de configuration en position anomérique (Schéma 2).

Dans les deux cas, le substrat est activé par des résidus carboxyles présents dans le site actif de l’enzyme (activation acide) pour former un état de transition de type oxonium. Pour l’hydrolyse avec rétention de configuration (cas a, le plus répandu), l’intermédiaire oxonium subit l’attaque nucléophile d’un deuxième résidu carboxyle (sous forme carboxylate) sur l’atome de carbone de la position anomérique pour former un complexe enzyme-substrat. Ce complexe réagit ensuite avec une molécule d’eau, activée par un carboxylate de l’enzyme. Pour l’hydrolyse avec inversion de configuration (cas b), l’activation acide du substrat et son hydrolyse par une molécule d’eau sont concertées, mais passent aussi par la formation d’un état de transition de type oxonium.

Schéma 2

6

Borges de Melo, E.; da Silveira Gomes, A.; Carvalho, I. Tetrahedron 2006, 62, 10277-10302.

7

(a) Koshland, D. E. Biol. Rev. 1953, 28, 416-436. (b) McCarter, J. D.; Withers, S. G. Curr. Opin. Struct. Biol.

1994, 4, 885-892. (c) Zechel, D. L.; Withers, S. G. Acc. Chem. Res. 2000, 33, 11-18.

Les iminosucres sont capables d’inhiber les glycosidases grâce à leur capacité à mimer l’état de transition oxonium.

En effet, leur structure cyclique polyhydroxylée leur permet d’être reconnus comme les substrats (sans être hydrolysés) et la protonation de leur atome d’azote à pH physiologique leur permet de mimer la charge et le positionnement de l’oxonium dans le site actif de ces enzymes (Figure 2).

Beaucoup de pathologies comme le cancer, le diabète, les infections virales ainsi que d’autres désordres métaboliques ont un lien avec un dysfonctionnement de glycosidases. Cibler ces enzymes de façon à inhiber leur action constitue donc une stratégie thérapeutique intéressante pour le traitement de diverses maladies.

Figure 2

Les études concernant la synthèse et les applications thérapeutiques des iminosucres sont nombreuses. Plusieurs candidats médicaments ont été développés, dont certains sont déjà commercialisés.

Le miglitol ou N-hydroxyéthyl-DNJ (Glyset

, Figure 3)

fut le premier iminosucre mis sur le marché, en 1996. Inhibiteur compétitif d’α-glucosidases intestinales, il est utilisé dans le traitement du diabète non-insulino-dépendant (diabète de type II). Le miglustat ou N-butyl-DNJ (Zavesca

, Figure 3) a été mis sur le marché en 2002 et est prescrit pour traiter la maladie de Gaucher de type I (forme non neurologique).

Cette maladie génétique est associée à la défaillance d’une β-glucosidase lysosomale (la β-glucocérébrosidase) qui entraine une accumulation de glucocérébrosides (ou glucosylcéramides) dans les cellules du système réticulo-endothélial du foie, de la rate et de la moelle osseuse (cellules de Gaucher). Le miglustat agit à la fois en tant qu’inhibiteur de la glucosylcéramide synthase (une transférase intervenant dans la biosynthèse de

8

(a) Pauling, L. Chem. Eng. News 1946, 24, 1375-1377. (b) Wolfenden, R. Acc. Chem. Res. 1972, 5, 10-18.

9

Bols, M. Acc. Chem. Res. 1998, 31, 1-8.

10

Horne, G.; Wilson, F. X.; Tinsley, J.; Williams, D. H.; Storer, R. Drug Discovery Today 2011, 16, 107-118.

11

Scott, L. J.; Spencer, C. M. Drugs 2000, 59, 521-549.

12

(a) Sorbera, L. A.; Castaner, J.; Bayes, M. Drugs Fut. 2003, 28, 229-236. (b) Lachmann, R. H. Therapy 2005,

2, 569-576.

glucosylcéramides) et également comme chaperon pharmacologique

permettant de restituer l’activité β-glucosidase de la β-glucocérébrosidase. Le miglustat est également préconisé depuis 2007 pour le traitement d’une autre maladie lysosomale, la maladie de Niemann-Pick de type C.

Le migalastat ou DGJ (Galafold

, Figure 3) est quant à lui employé pour combattre la maladie de Fabry.

Figure 3

Des prodrogues d’iminosucres ont également été développées jusqu’au stade clinique pour des applications en tant qu’agents antiviraux. Le tétrabutanoate de N-butyl-DNJ (Glycovir®, Figure 4) en est un exemple. Cet ester est hydrolysé (par des estérases) en N-butyl-DNJ après passage de la paroi intestinale.

De façon analogue, la 6-O- butanoylcastanospermine (Celgosivir®, Figure 4), est une prodrogue de la castanospermine (iminosucre naturel) qui a été développée pour le traitement du sida

et de l’hépatite C.

Dans les deux cas, ces prodrogues ont amélioré la sélectivité de l’inhibition de glucosidases du réticulum endoplasmique par rapport aux glucosidases intestinales.

Figure 4

13

(a) Fan, J.-Q. Trends Pharmacol. Sci. 2003, 24, 355-360. (b) Chang, H.-H.; Asano, N.; Ishii, S.; Ichikawa, Y.;

Fan, J.-Q. FEBS J. 2006, 273, 4082-4092. (c) Fan, J.-Q. Biol. Chem. 2008, 389, 1-11. (d) Wrodnigg, T. M.;

Stütz, A. E. Curr. Enz. Inhib. 2012, 8, 47-99. (e) Sanchez-Fernandez, E. M.; Garcia Fernandez, J. M.; Ortiz Mellet, C. Chem. Commun. 2016, 52, 5497-5515.

14

(a) Patterson, M. C.; Vecchio, D.; Prady, H.; Abel, L.; Wraith, J. E. Lancet Neurol. 2007, 6, 765-772.

(b) Lyseng-Williamson, K. A. Drugs 2014, 74, 61-74.

15

Markham, A. Drugs 2016, 76, 1147-1152.

16

Cook, C. S.; Karabatsos, P. J.; Schoenhard, G. L.; Karim, A. Pharm. Res. 1995, 12, 1158-1164.

17

Taylor, D. L.; Sunkara, P. S.; Liu, P. S.; Kang, M. S.; Bowlin, T. L.; Thym, A. S. AIDS 1991, 5, 693-698.

18

Sorbera, L. A.; Castaner, J.; Garcia-Capdevila, L. J. Drugs Fut. 2005, 30, 545-552.

La recherche de nouveaux iminosucres est un domaine très actif et d’autres médicaments agissant comme inhibiteurs de glycosidases seront probablement développés.

Les glycosidases étant des enzymes ubiquitaires, un des défis actuels est de trouver des iminosucres ayant non seulement une forte activité inhibitrice mais aussi une sélectivité élevée. Par exemple, il est fréquent que des inhibiteurs de glucosidases lysosomales inhibent également des glucosidases intestinales, causant des effets secondaires invalidants. Une des stratégies visant à augmenter la sélectivité des iminosucres consiste à imposer dans ces molécules une rigidification conformationnelle soit par l’intégration de nouveaux cycles (iminosucres bicycliques) soit par l’introduction de fonctions ou de substituants susceptibles de modifier la conformation du cycle principal reconnu par le site catalytique de l’enzyme, ou d’interagir favorablement avec des résidus de ce site catalytique.

Parmi les voies de synthèse d’iminosucres décrites, celles impliquant des nitrones cycliques polyalcoxylées sont particulièrement intéressantes et efficaces. Avant de les présenter, nous ferons dans le paragraphe suivant quelques rappels importants sur les nitrones et leurs méthodes de synthèse, particulièrement celles des nitrones endocycliques polyalcoxylées utilisées pour la synthèse d’iminosucres.

I.2 Les nitrones

I.2.1 Généralités

Les nitrones sont des N-oxyde d’imines, comportant une double liaison carbone-azote et une liaison azote-oxygène (Figure 5).

Figure 5

Parmi les nitrones (Figure 6), on distingue les aldonitrones (R

= H, I et II) et les cétonitrones (R

= Alk, Ar, III, IV, et V). Les nitrones peuvent être acycliques (I et III) ou cycliques (II, IV, V). Les nitrones cycliques sont dites endo- ou exocycliques selon que la fonction nitrone est incluse dans un cycle (II et V) ou qu’elle est située à l’extérieur d’un cycle (IV).

19

(a) Hamer, J.; Macaluso, A. Chem. Rev. 1964, 64, 473-495. (b) Breuer, E.; Aurich, H. G.; Nielsen, A. In

Nitrones, Nitronate and Nitroxides, Patai, S.; Rappoport, Z., Eds.; Wiley & Sons, Chichester, 1989, Chapter 3,

p. 245-312. (c) Grigor’ev, I. A. In Nitrile oxides, Nitrones and Nitronates in Organic Synthesis: Novel Strategies

in Synthesis; Feuer, H. Ed.; Wiley & Sons, Hoboken, 2008; Chapter 2.

Figure 6

Les aldonitrones acycliques (I) sont en général isolées sous leur forme Z uniquement (sauf si R

est un groupement électroattracteur

). Les cétonitrones acycliques (III) et exocycliques (IV) peuvent exister sous deux formes isomères Z et/ou E lorsque R

R

. Dans le cas des nitrones endocycliques (II et V), un seul isomère est possible (E ou Z selon l’ordre de priorité des substituants). Cette homogénéité configurationnelle, associée à la présence d’un atome d’azote intracyclique, fait de ces nitrones des intermédiaires importants pour la synthèse de molécules azotées cycliques, et notamment pour la synthèse d’iminosucres. De plus, les nitrones présentent un large spectre de réactivité, qui permet de les employer dans divers types de stratégies synthétiques.

La plupart des nitrones endocycliques polyalcoxylées reportées à ce jour et employées pour la synthèse d’iminosucres sont des aldonitrones à 5 chaînons.

Leurs homologues à 6 chaînons ont trouvé moins d’applications en synthèse en raison de leur instabilité et de leur susceptibilité à la dimérisation.

Vasella et Peer par exemple, ont noté que l’aldonitrone 1 est stable à –78 °C pendant plusieurs semaines, mais à température ambiante elle se décompose pour donner un mélange complexe de produits. En présence de FeCl

cette nitrone

20

Inouye, Y.; Hara, J.; Kakisawa, H. Chem. Lett. 1980, 1407-1410.

21

Revuelta, J.; Cicchi, S.; Goti, A.; Brandi, A. Synthesis 2007, 485-504.

22

(a) Thesing, J.; Mayer, H. Chem. Ber. 1956, 89, 2159-2167. (b) Ali, S. A.; Wazeer, M. I. M. J. Chem. Soc., Perkin Trans 2 1986, 1789-1792.

23

(a) Van den Broek, L. A. G. M. Tetrahedron 1996, 52, 4467-4478. (b) Chackalamannil, S.; Wang, Y.

Tetrahedron 1997, 53, 11203-11210. (c) Peer, A.; Vasella, A. Helv. Chim. Acta 1999, 82, 1044-1065. (d) Brandi, A.; Cicchi, S.; Paschetta, V.; Gomez Pardo, D.; Cossy, J. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 9357-9359.

(e) Roca-López, D.; Tejero, T.; Caramella, P.; Merino, P. Org. Biomol. Chem. 2014, 12, 517-525.

dimérise pour donner le dioxadiazinane tricyclique 2 avec un rendement de 44% (Schéma 3).

Schéma 3

Les cétonitrones endocycliques polyalcoxylées sont plus stables et représentent aussi des intermédiaires intéressants pour la synthèse d’iminosucres. Cependant, nous verrons au cours de ce manuscrit qu’elles ont encore été peu employées.

I.2.2 Méthodes de synthèse de nitrones endocycliques

On distingue essentiellement trois grandes voies de synthèse des nitrones, à savoir l’oxydation d’un hétérocycle azoté, la condensation déshydratante d’une N-alkylhydroxylamine sur une fonction carbonylée et la N-alkylation d’oximes (Schéma 4).

Selon la structure des nitrones ciblées, certaines méthodes seront plus appropriées que d’autres.

Schéma 4

I.2.2.a Oxydation de composés azotés

Une approche courante pour la synthèse de nitrones est l’oxydation d’amines, d’hydroxylamines ou d’imines.

L’oxydation d’imines en nitrones a été peu appliquée à des nitrones cycliques fonctionnalisées, car elle nécessite une préparation préalable des imines.

24

(a) Soldaini, G.; Cardona, F.; Goti, A. Org. Lett. 2007, 9, 473-476. (b) Kamath, V. P.; Xue, J.;

Juarez-Brambila, J. J.; Morris, C. B.; Ganorkar, R.; Morris Jr, P. E. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19,

2624-2626.

L’oxydation de pyrrolidines ou de pipéridines (ainsi que celle des N-hydroxylamines correspondantes) pour former des nitrones cycliques a été plus étudiée, mais lorsque les cycles sont substitués des problèmes de régiosélectivité sont souvent rencontrés (Schéma 5).

Schéma 5

A titre d’exemple, on citera l’oxydation de la (R)-3-(t- butyldiméthylsilyloxy)pyrrolidine (3) par le péroxyde d’hydrogène en présence de tungstate de sodium comme catalyseur, qui conduit à un mélange (en proportion 6,8:1) des deux nitrones 4 et 5 (Schéma 6).

Schéma 6

De même, l’oxydation de la tétra-O-benzyl-déoxynojirimycine (6) par le diméthyldioxirane conduit à un mélange non séparable de nitrones 7 et 8, en proportion 3:1 (Schéma 7).

Dans ce travail, les auteurs mentionnent que la cétonitrone 8 est plus stable que l’aldonitrone 7.

Schéma 7

25

(a) Murahashi, S. I.; Ohtake, H.; Imada, Y. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2765-2766. (b) Ohtake, H.; Imada, Y.;

Murahashi, S. I. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1999, 72, 2737-2754.

L’oxydation de la N-hydroxypyrrolidine 9 par le TEMPO conduit à un mélange de cétonitrones tribenzyloxylées 10 et 11 (Schéma 8) en faveur de la cétonitrone 10 (proportion de 6,7:1).

Cette sélectivité a été expliquée par l’élimination plus rapide du H

par rapport au H

, en raison d’une interaction favorable entre l’orbitale σ de la liaison C-H

et l’orbitale σ*

de la liaison C-O du groupement benzyloxyméthyle en C-2 au niveau de l’intermédiaire nitrosonium I. Un positionnement antipériplanaire de ces orbitales est nécessaire pour donner lieu à cette interaction favorable. Nous pouvons noter sur la représentation ci-dessous que la liaison C-H

et la liaison C-O du groupement benzyloxy en C-4 ont une relation cis et ne peuvent pas être antipériplanaires. Ceci justifie la formation minoritaire de la cétonitrone 11 dans cette réaction bien que celle-ci soit probablement plus stable que 10 en raison de la conjugaison entre la fonction nitrone et le substituant phényle dans 11.

Schéma 8

Récemment, l’équipe de Goti a montré que l’acide 2-iodoxybenzoique (IBX) est un réactif efficace pour l’oxydation d’hydroxylamines N,N-disubstituées. Cette méthode s’est révélée être particulièrement intéressante pour obtenir majoritairement des aldonitrones plutôt que des cétonitrones en partant d’hydroxylamines non symétriques. Par exemple, à partir des hydroxylamines 12, 15 et 18 il a été possible d’obtenir plutôt les aldonitrones 13, 16 et 19 par rapport aux cétonitrones 14, 17 et 20 avec des rendements globaux variant de 89 à 100% et une régiosélectivité variant de 5:1 à 19:1 (Schéma 9).

26

Merino, P.; Delso, I.; Tejero, T.; Cardona, F.; Marradi, M.; Faggi, E.; Parmeggiani, C.; Goti, A. Eur. J. Org.

Chem. 2008, 2929-2947.

27

Matassini, C.; Parmeggiani, C.; Cardona, F.; Goti, A. Org. Lett. 2015, 17, 4082-4085.

Schéma 9

I.2.2.b Condensation d’un composé carbonylé avec une N-alkylhydroxylamine

Une des voies les plus simples et les plus utilisées pour préparer des nitrones acycliques est de faire réagir un composé carbonylé (aldéhyde ou cétone) avec une N-alkylhydroxylamine dans des conditions déshydratantes.

Cependant, cette méthode a été assez peu appliquée à la synthèse de nitrones endocycliques.

Le groupe de Chackalamannil a décrit la synthèse de la nitrone 23 à partir de l’ester méthylique de la N-Cbz- L -alanine 21 (Schéma 10).

L’intermédiaire 22 (préparé en 5 étapes à partir de 21) a été traité par une solution d’acide chlorhydrique 2N, libérant ainsi la fonction aldéhyde qui réagit ensuite avec la fonction hydroxylamine pour former la nitrone 23.

Schéma 10

28

Voir par exemple : (a) Dondoni, A.; Franco, S.; Junquera, F.; Merchán, F. L.; Merino, P.; Tejero, T. Synth.

Commun. 1994, 24, 2537-2550. (b) Franco, S.; Merchan, F.; Merino, P.; Tejero, T. Synth. Commun. 1995, 25,

2275-2284.

De façon similaire, Oppolzer a décrit la synthèse de la cétonitrone 27 énantiomériquement pure (Schéma 11).

Le composé 24 est traité successivement par 1 équivalent de NaHMDS (formation de l’énolate) et par 1,1 équivalent de 1-chloro-1- nitrosocyclohexane pour générer intermédiairement la nitrone 25. Une solution aqueuse d’HCl est par la suite additionnée, permettant l’hydrolyse de la nitrone en hydroxylamine d’une part et la déprotection de la fonction cétone d’autre part. Après cyclisation de l’intermédiaire 26, la nitrone 27 a été obtenue avec un rendement de 80%.

Schéma 11

Plus récemment, Yu et collaborateurs ont synthétisé plusieurs aldonitrones cycliques à 7 chaînons selon la même stratégie.

Par exemple, à partir du D -glucose, ces auteurs ont tout d’abord synthétisé l’alcool 28 puis ils l’ont transformé soit en hydroxylamine 29 soit en hydroxylamine 31 pour ensuite les convertir en nitrones 30 et 32. Celles-ci ont été synthétisées avec des rendements globaux de 23 et 22% à partir du D -glucose (Schéma 12).

Schéma 12

29

(a) Oppolzer, W.; Tamura, O.; Deerberg, J. Helv. Chim. Acta 1992, 75, 1965-1978. (b) Oppolzer, W.;

Merifield, E. Helv. Chim. Acta 1993, 76, 957-962. (c) Oppolzer, W.; Deerberg, J.; Tamura, O. Helv. Chim. Acta 1994, 77, 554-560.

30

Zhao, W.-B.; Nakagawa, S.; Kato, A.; Adachi, I.; Jia, Y.-M.; Hu, X.-G.; Fleet, G. W. J.; Wilson, F. X.;

Horne, G.; Yoshihara, A.; Izumori, K.; Yu, C.-Y. J. Org. Chem. 2013, 78, 3208-3221.

Cette séquence a été appliquée à des dérivés du D -gulose, du D -altrose et du L -talose permettant la synthèse d’autres nitrones stéréoisomères (Schéma 13).

Schéma 13

I.2.2.c N-alkylation d’oximes

Les nitrones endocycliques substituées, et en particulier les nitrones cycliques polyalcoxylées, ont été le plus souvent préparées par N-alkylation intramoléculaire d’oximes, notamment d’oximes dérivées de carbohydrates. Holzapfel et Crous ont été les premiers à proposer cette approche (Schéma 14),

puis d’autres équipes l’ont employée pour préparer des aldonitrones cycliques dérivées de sucres. L’aldéhyde masqué en position anomérique d’un aldose (dont les fonctions alcool ont préalablement été protégées) est tout d’abord transformé en oxime (le plus souvent O-silylée). Cette réaction, ouvrant l’hémiacétal cyclique, libère une fonction alcool, qui est ensuite transformée en groupe partant (iodure ou sulfonate en général). La déprotection de l’oxime silylée (via un fluorure) provoque la cyclisation en nitrone par substitution nucléophile (S

2) du groupe partant.

31

Holzapfel, C. W.; Crous, R. Heterocycles 1998, 48, 1337-1342.

Schéma 14

En appliquant cette méthodologie, l’équipe de Cheng a décrit la synthèse de 8 aldonitrones cycliques tri-O-benzylées à 5 chaînons à partir de 4 aldoses commerciaux de série D (Schéma 15).

Schéma 15

32

Tsou, E.-L.; Yeh, Y.-T.; Liang, P.-H.; Cheng, W.-C. Tetrahedron 2009, 65, 93-100.

L’approche a également été étendue à la synthèse d’aldonitrones cycliques à 6 chaînons à partir d’aldopyranoses O-benzylés (Figure 7).

Figure 7

Certaines variantes ont été développées pour diminuer le coût de ces synthèses ou faciliter leur application à grande échelle.

Il a été aussi montré que la synthèse de nitrones endocycliques alcoxylées peut être réalisée sur support solide.

La nitrone 44 comportant d’autres groupements protecteurs a été préparée en 6 étapes à partir du L -arabinose (Schéma 16).

La nitrone est formée par addition d’hydroxylamine sur l’aldéhyde mésylé 43. Même si cette étape est efficace, le rendement global de cette synthèse (9%) est modeste.

Schéma 16

Notre équipe a appliqué la N-alkylation d’oximes à des dérivés de cétoses pour accéder à des cétonitrones cycliques à 6 chaînons. Notamment, à partir du D -fructose 1,3,4,5- tétrabenzylé (45) les deux oximes isomères 46a et 46b (60:40) ont été préparées en 2 étapes

33

Chan, T.-H.; Chang, Y.-F.; Hsu, J.-J.; Cheng, W.-C. Eur. J. Org. Chem. 2010, 5555-5559.

34

(a) Yu, C.-Y.; Huang, M.-H. Org. Lett. 2006, 8, 3021-3024. (b) Wang, W.-B.; Huang, M.-H.; Li, Y.-X.;

Rui, P.-X.; Hu, X.-G.; Zhang, W.; Su, J.-K.; Zhang, Z.-L.; Zhu, J.-S.; Xu, W.-H.; Xie, X.-Q.; Jia, Y.-M.;

Yu, C.-Y. Synlett 2010, 488-492.

35

Chang, Y.-F.; Guo, C.-W.; Chan, T.-H.; Pan, Y.-W.; Tsou, E.-L.; Cheng, W.-C. Mol. Diversity 2011, 15, 203-214.

36

Berge, J. M.; Copley, C. B. C.; Eggleston, D. S.; Hamprecht, D. W.; Jarvest, R. L.; Mensah, L. M.;

O’Hanlon, P. J.; Pope, A. J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 1811-1814.

avec un rendement global de 86% (Schéma 17).

Cependant, lors de la désilylation pour les transformer en nitrone 47, seule l’oxime de configuration E (46a) cyclise, ce qui limite l’efficacité de cette synthèse.

Schéma 17

En 2015, une variante a été mise au point, permettant d’améliorer considérablement le rendement global de la synthèse de ce type de cétonitrones, à partir du D -fructose et du

L -sorbose (Schéma 18).

Les cétoses protégés 45 et 50 sont traités par du Ph

P.Br

en présence de pyridine au reflux du THF, pour conduire aux bromo-cétones 49 et 51. Celles-ci sont ensuite transformées en cétonitrones 47 et 8 par réaction avec l’hydroxylamine.

Schéma 18

37

Racine, E.; Bello, C.; Gerber-Lemaire, S.; Vogel, P.; Py, S. J. Org. Chem. 2009, 74, 1766-1769.

38

(a) Boisson, J.; Thomasset, A.; Racine, E.; Cividino, P.; Banchelin Sainte-Luce, T.; Poisson, J.-F.; Behr, J.-B.;

Py, S. Org. Lett. 2015, 17, 3662-3665. (b) Boisson, J. Thèse de Doctorat, Université de Grenoble, 2014

Une méthode de synthèse originale de cétonitrones alcoxylées a été développée par l’équipe de Tatibouët par couplage de Liebeskind-Srogl entre les N-oxydes de thioimidates 52a-b et des acides boroniques ou des arylstannanes (Schéma 19).

Plusieurs nitrones C-arylées ont été ainsi synthétisées avec des rendements variant de 58 à 95%. Les N-oxydes de thioimidates de départ 52a et 52b ont été obtenus par halocyclisation des thiohydroximates 55a et 55b, accessibles à partir de l’aldoxime 54 (Schéma 20).

Schéma 19

Schéma 20

Plus récemment, cette méthode a été adaptée à l’obtention des cétonitrones polyalcoxylées à 6 chaînons.

39

(a) Schleiss, J.; Rollin, P.; Tatibouët, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 122, 587-590. (b) Schleiss, J.;

Cerniauskaite, D.; Gueyrard, D.; Iori, R.; Rollin, P.; Tatibouët, A. Synlett 2010, 725-728.

40

(a) Marquès. S. Thèse de doctorat, Université d’Orléans, 2014. (b) Marquès, S.; Schuler, M.; Tatibouët, A.

Eur. J. Org. Chem. 2015, 2411-2427.

I.2.3 Réactivité des nitrones

La représentation des formes limites de mésomérie de la fonction nitrone permet de mettre en évidence deux aspects importants de la réactivité de ces composés (Schéma 21).

Schéma 21

Premièrement, les nitrones présentent un fort caractère de dipôle 1,3 et leur emploi dans des réactions de cycloaddition 1,3-dipolaire avec des alcènes (ou des alcynes) est une méthode puissante pour synthétiser des hétérocycles azotés.

La cycloaddition 1,3-dipolaire de nitrones avec des alcènes conduit à des isoxazolidines, qui sont des précurseurs de β-aminoalcools par réduction de leur liaison N−O (Schéma 22). Cette stratégie a été largement appliquée à diverses nitrones endocycliques pour la synthèse d’alcaloïdes

(pour le cas particulier des iminosucres, voir paragraphe I.3.3).

Schéma 22

Par ailleurs, la double liaison carbone-azote des nitrones, par comparaison à celle des imines, est plus fortement polarisée du fait de l’électronégativité de l’atome d’oxygène.

L’atome de carbone sp

des nitrones présente donc un caractère électrophile important. Ainsi, les nitrones réagissent avec diverses espèces nucléophiles, et notamment avec des composés organométalliques, pour former des N-hydroxylamines (Schéma 23).

Par rapport aux imines,

41

Pour des revues sur les cycloadditions 1,3-dipolaires des nitrones, voir : (a) Tufariello, J. J. "Nitrones". In 1,3- Dipolar Cycloaddition Chemistry, Padwa, A., Ed.; Wiley-Interscience: New York, 1984; Vol. 2, Chapter 9.

(b) Frederickson, M. Tetrahedron 1997, 53, 403-425. (c) Gothelf, K. V.; Jørgensen, K. A. Chem. Rev. 1998, 98, 863-910. (d) Martin, J. N.; R. C. F. Jones, R. C. F. "Synthetic Application of 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry Toward Heterocycles and Natural Products". In The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Padwa, A. and Pearson, W. H. Eds.; Wiley & Sons: New York, 2002, Vol. 59, Chapter 1. (e) Koumbis, A. E., Gallos, J.

K. Curr. Org. Chem. 2003, 7, 585-628. (f) Pellissier, H. Tetrahedron 2007, 63, 3235-3285. (g) Nguyen, T. B.;

Martel, A.; Gaulon, C.; Dhal, R.; Dujardin, G. Org. Prep. Proced. Int. 2010, 42, 387-431. (h) Nguyen, T. B.;

Martel, A.; Gaulon-Nourry, C.; Dhal, R.; Dujardin, G. Org. Prep. Proced. Int. 2012, 44, 1-81.

42

(a) Tufariello, J. J. Acc. Chem. Res. 1979, 12, 396-403. (b) Brandi, A.; Cardona, F.; Cicchi, S.; Cordero, F. M.;

Goti, A. Chem. Eur. J. 2009, 15, 7808-7821.

43

Pour des revues sur les additions nucléophiles sur les nitrones, voir : (a) Merino, P. In Science of Synthesis;

Bellus, D., Padwa, A., Eds.; Thieme: Stuttgart, 2004; Vol. 27, pp 511-580. (b) Merino, P. C. R. Chimie 2005, 8,

775-788. (c) Merino, P. In Science of Synthesis; Schaumann, E., Ed.; Thieme: Stuttgart, 2011; Vol. 2010/4,

pp. 325-404.

les nitrones présentent l’avantage d’être souvent plus stables (moins sensibles à l’hydrolyse) et plus réactives en raison de leur électrophilie accrue.

Schéma 23

Depuis le début des années 2000, on sait que les nitrones peuvent aussi être employées comme C-nucléophiles suite à une inversion de polarité induite par le diiodure de samarium.

L’intermédiaire chargé négativement peut réagir avec des électrophiles pour conduire, après hydrolyse, aux N-hydroxylamines correspondantes (Schéma 24).

Schéma 24

Les trois aspects de la réactivité des nitrones présentés ci-dessus ont été exploités pour préparer des iminosucres bicycliques, comme nous le verrons dans le paragraphe suivant.

I.3 Synthèse d’iminosucres bicycliques à partir de nitrones cycliques

Dans ce paragraphe, les synthèses d’iminosucres à partir de nitrones endocycliques polyalcoxylées seront présentées et organisées selon le type de réaction mise en jeu dans l’étape clé (addition nucléophile, umpolung de nitrones ou cycloadditions 1,3-dipolaires). Nos synthèses d’iminosucres impliquant des cycloadditions 1,3-dipolaires comme étape clé (voir Chapitre IV), les exemples les illustrant seront plus développés dans cette présentation bibliographique.

I.3.1 Additions nucléophiles sur des nitrones

Dès les années 1990, les nitrones cycliques polyalcoxylées ont été reconnues comme des intermédiaires de choix pour la synthèse d’iminosucres. Notamment, l’équipe de Petrini a réalisé la synthèse totale de la (+)-lentiginosine,

et de la (–)-anisomycine,

en employant

44

(a) Masson, G.; Py, S., Vallée, Y. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1772-1775. (b) Masson, G.; Cividino, P.;

Py, S.; Vallée, Y. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 2265-2268. (c) Riber, D.; Skrydstrup, T. Org. Lett. 2003, 5, 229-231.

45

Giovannini, R.; Marcantoni, E.; Petrini, M. J. Org. Chem. 1995, 60, 5706-5707.

comme étape clé l’addition nucléophile plus ou moins diastéréosélective d’organomagnésiens sur la nitrone 56, dérivée de tartrate (Schéma 25).

Schéma 25

L’addition de l’organomagnésien 57 à la nitrone 56 dans le THF a permis d’accéder à l’hydroxylamine de configuration relative 2,3-trans 58 avec un bon rendement (82%) et une très bonne diastéréosélectivité (trans/cis = 95:5). Par contre, l’addition de l’organomagnésien 59 à la même nitrone dans le THF est peu diastéréosélective et a conduit à un mélange de diastéréoisomères 60a et 60b (trans/cis = 3:2). Cette diastéréosélectivité a pu être inversée lorsque la réaction a été effectuée dans le dichlorométhane en présence d’une quantité stoechiométrique de MgBr

Et

O. Dans ce cas, la formation de l’hydroxylamine de configuration relative 2,3-cis est favorisée (60a:60b = 3:7). Le diastéréoisomère alors majoritaire 60b a été transformés en (–)-anisomycine en 7 étapes, avec un rendement de 29%.

46

Ballini, R. Marcantoni, E.; Petrini, M. J. Org. Chem. 1992, 57, 1316-1318.

Par la suite, de nombreuses autres équipes ont synthétisé des iminosucres bicycliques en additionnant des espèces organométalliques sur des nitrones cycliques polyalcoxylées.

Très souvent, la diastéréosélectivité de ces additions a pu être modulée dans différents solvants ou par l’ajout d’additifs, souvent des acides de Lewis.

A titre d’exemple, la synthèse d’iminosucres de la famille des indolizidines par notre équipe utilise comme étape clé une vinylation diastéréosélective de la cétonitrone 8 dérivée du

L -sorbose (Schéma 26, Tableau 1).

Selon les conditions de vinylation, la sélectivité a pu être inversée, ce qui a permis d’accéder à deux séries d’indolizidines diastéréoisomères en position 8a. L’addition du bromure de vinylmagnésium sans acide de Lewis suivie d’une réduction au zinc a conduit à la formation des amines 61a et 61b avec un rapport diastéréomérique de 80:20, en faveur du produit 61a. Lorsque que du chlorure de zinc (1,2 équivalent) a été employé comme additif, une inversion de la diastéréosélectivité a été observée lors de la vinylation. Après réduction de l’hydroxylamine intermédiaire par le zinc, seule la pipéridine 61b a été isolée avec un bon rendement de 86%.

Schéma 26

VinylMgBr Acide de Lewis Rendement (%) r.d.

61a:61b

1,2 équiv. − 73 80:20

3,6 équiv. ZnCl

(1,2 équiv) 86 > 2:98

Tableau 1

Les amines 61a et 61b ont été ensuite N-allylées pour former les N-allyl-2- vinylpipéridines 62a et 62b, qui ont été engagées dans une cyclisation par métathèse d’oléfines pour former respectivement 63a et 63b (Schéma 27). Après une étape d’hydrogénation/débenzylation, les indolizidines 64 et 65 ont été obtenues avec d’excellents

47

(a) Cardona, F.; Moreno, G.; Guarna, F.; Vogel, P.; Schuetz, C.; Merino, P.; Goti, A. J. Org. Chem. 2005, 70, 6552-6555. (b) Kaliappan, K. P.; Das, P.; Chavan, S. T.; Sabharwal, S. G. J. Org. Chem. 2009, 74, 6266-6274.

(c) Hu, X.-G.; Bartholomew, B.; Nash, R. J.; Wilson, F. X.; Fleet, G. W. J.; Nakagawa, S.; Kato, A.; Jia, Y.-M.;

van Well, R.; Yu, C.-Y. Org. Lett. 2010, 12, 2562-2565. (d) Delso, I.; Tejero, T.; Goti, A.; Merino, P.

Tetrahedron 2010, 66, 1220-1227. (e) Zhu, J.-S.; Nakagawa, S.; Chen, W.; Adachi, I.; Jia, Y.-M.; Hu, X.-G.;

Fleet, G. W. J.; Wilson, F. X.; Nitoda, T.; Horne, G.; van Well, R.; Kato, A.; Yu, C.-Y. J. Org. Chem. 2013, 78, 10298-10309.

48

Voir par exemple: Delso, I.; Marca, E.; Mannucci, V.; Tejero, T.; Goti, A.; Merino, P. Chem. Eur. J. 2010, 16,

9910-9919.

rendements. Au cours de ce travail l’indolizidine hexahydroxylée 67 a été également synthétisée par dihydroxylation de l’intermédiaire 63b suivie d’une étape de débenzylation.

Schéma 27

L’évaluation de l’activité inhibitrice des indolizidines 64, 65 et 67 vis-à-vis de plusieurs glycosidases a été réalisée et a révélé que l’indolizidine 65 est un excellent inhibiteur sélectif d’α-glucosidases (α-glucosidase de riz : IC

= 0,052 µM, K

= 0,031 µM).

I.3.2 Umpolung de nitrones

Notre équipe a également réalisé d’autres synthèses d’iminosucres bicycliques, tels que la (+)-hyacinthacine A

,

la (+)-australine,

ou des iminosucres non naturels,

à partir de nitrones polyalcoxylées, en exploitant leur umpolung induit par SmI

, pour les faire réagir avec des acrylates d’alkyle (Schéma 28).

49

Desvergnes, S.; Py, S.; Vallée, Y. J. Org. Chem. 2005, 70, 1459-1462.

50

Gilles, P.; Py, S. Org. Lett. 2012, 14, 1042-1045.

51

Desvergnes, S.; Desvergnes, V.; Martin, O. R.; Itoh, K.; Liu, H.-W.; Py, S. Bioorg. Med. Chem. 2007, 15,

6443-6449.

Schéma 28

La stéréosélectivité des réactions de couplage réducteur induit par le diiodure de samarium sur les nitrones cycliques à 5 chaînons est largement contrôlée par le substituant en C-3 de la nitrone, et l’hydroxylamine formée est majoritairement de configuration relative 2,3-trans.

I.3.3 Cycloadditions 1,3-dipolaires impliquant des nitrones

Il existe de nombreux exemples de synthèses d’iminosucres ayant comme étape clé une cycloaddition impliquant des nitrones cycliques polyalcoxylées. Avant de présenter ces synthèses, nous rappellerons quelques généralités sur les réactions de cycloaddition 1,3-dipolaire impliquant les nitrones, en particulier sur leur régio- et leur stéréosélectivité.

I.3.3.a Généralités

Les cycloadditions 1,3-dipolaires (aussi appelées cycloadditions 3+2) sont des

réactions péricycliques concertées entre différents dipôles comportant un système π similaire

à celui d’un anion allylique (4 électrons π) et des dipolarophiles comportant au moins

2 électrons π (alcènes et alcynes le plus souvent). Elles constituent les principales méthodes d’accès à des hétérocycles à 5 chaînons (Schéma 29).

Schéma 29

Ces réactions ont lieu grâce à la symétrie des orbitales frontières des dipôles et dipolarophiles mis en jeu.

Dans le cas de réactions impliquant une nitrone et un alcène, plusieurs cas de figure peuvent avoir lieu, selon la nature des substituants présents sur chacun des substrats. Ainsi, certaines cycloadditions (dites « en demande normale ») résultent de l’interaction entre l’orbitale moléculaire la plus haute occupée (HO) de la nitrone et l’orbitale moléculaire la plus basse vacante (BV) du dipolarophile (cas a, Figure 8). Ceci est généralement le cas lorsque des alcènes ou alcynes activés (appauvris en électrons, Z électroattracteur) sont employés comme dipolarophiles. Mais il existe aussi des cas où des cycloadditions (dites « en demande inverse ») résultent de l’interaction entre la BV de la nitrone et la HO du dipolarophile (cas b, Figure 8). Ce scénario peut être observé lorsque le dipolarophile est substitué par un groupe Y électrodonneur (tel qu’alcoxyle ou alkyle) et/ou que la nitrone comporte des substituants électroattracteurs. Dans certains cas, si les niveaux d’énergie des différentes orbitales frontières le permettent, les deux types d’interactions coexistent.

Figure 8

Le caractère concerté des réactions de cycloaddition est à l’origine de leur stéréosélectivité. Lorsqu’une nitrone cyclique réagit avec un alcène monosubstitué, l’approche

52

(a) Sustmann, R. Pure Appl. Chem. 1974, 40, 569-593. (b) Houk, K. N. Acc. Chem. Res. 1975, 8, 361-369.

de ce dernier peut avoir lieu avec une orientation du substituant R vers l’extérieur du cycle (approche exo) ou vers l’intérieur du cycle (approche endo) (Schéma 30). L’approche exo est en général favorisée du point de vue stérique. Cependant, l’approche endo (défavorisée par les interactions stériques) peut être favorisée par des interactions orbitalaires secondaires entre le substituant R et le système π de la nitrone (notamment si R comporte lui-même un système π : fonctions ester, amide, ou carbonyle par exemple).

Si la nitrone et le dipolarophile sont tous deux achiraux, aucune différenciation faciale n’aura lieu et chacune de ces approches interviendra indifféremment sur chacune des faces (Re et Si) de la nitrone. Les cycloadduits formés seront des isoxazolidines racémiques cis (approche exo) ou trans (approche endo).

Schéma 30

En plus des différents stéréoisomères pouvant être formés lors des cycloadditions de nitrones avec des dipolarophiles substitués, des régioisomères peuvent également être obtenus. Ainsi, à partir d’un alcène monosubstitué, des isoxazolidines substituées en position 5 ou en position 4 peuvent être formées (Schéma 31).

53

(a) Burdisso, M.; Gandolfi, R.; Grunanger, P.; Rastelli, A. J. Org. Chem. 1990, 55, 3427-3429. (b) Baskaran, S.; Baskaran, C.; Nadkarni, P. J.; Trivedi, G. K.; Chandrasekhar, J. Tetrahedron 1997, 53, 7057-7076.

(c) De March, P.; Figueredo, M.; Font, J. Heterocycles 1999, 50, 1213-1226. (d) Rastelli, A.; Gandolfi, R.;

Amade, M. S. Adv. Quantum Chem. 1999, 36, 151-167. (e) Ishar, M. P. S.; Singh, G.; Kumar, K.; Singh, R.

Tetrahedron 2000, 56, 7817-7828.

Schéma 31

La régiosélectivité des cycloadditions 1,3-dipolaires peut souvent être prévue grâce à la théorie des orbitales frontières.

D’une manière générale, avec les dipolarophiles plutôt riches en électrons, les isoxazolidines substituées en position 5 sont obtenues très majoritairement voire exclusivement. Avec des dipolarophiles appauvris en électrons, la régiosélectivité peut être moins bonne et conduire à des proportions non négligeables d’isoxazolidines substituées en position 4 (Schéma 31).

Une étude décrite par le groupe d’Ali sur la cycloaddition 1,3-dipolaire de différents alcènes avec l’aldonitrone 73 permet d’illustrer simplement l’aspect régio- et stéréosélectif de ces réactions (Schéma 32, Tableau 2).

Quatre cycloadduits isomères peuvent potentiellement se former : deux isoxazolidines 5-substituées résultant des approches exo et endo (75 et 76 respectivement) et deux isoxazolidines 4-substituées résultant des approche exo et endo (77 et 78 respectivement).

La cycloaddition de la nitrone 73 avec l’éthyl vinyl éther est régiosélective en faveur de l’isoxazolidine substituée en position 5, et le diastéréoisomère 75a (issu de l’approche exo) est obtenu très majoritairement (75a:76a = 92:8). De même, avec l’alcool allylique comme dipolarophile, un seul régioisomère est formé mais la diastéréosélectivité est un peu moins bonne (75b:76b = 76:24). Avec un dipolarophile appauvri en électrons tel que l’acrylate de méthyle, les quatre isomères possibles sont formés. Les isoxazolidines substituées en position 5 sont majoritaires par rapport aux isoxazolidines substituées en position 4 (75c+76c:77c+78c

= 4:1). Par contre, les interactions secondaires favorables à l’approche endo abaissent la diastéréosélectivité de la réaction et les deux diastéréoisomères issus des approches exo et endo sont produits quasiment dans les mêmes proportions (75c:76c = 1,2:1 et 77c:78c = 1,2:1). La formation des isoxazolidines substituées en position 4 est encore plus marquée

54

Sims, J.; Houk, K. N. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 5798-5800.

55

Ali, S. A.; Khan, J. H.; Wazeer, M. I. M. Tetrahedron 1988, 44, 5911-5920.

lorsque la nitrone 73 réagit avec l’acroléine (75d+76d:77d+78d = 2:1) et une diastéréosélectivité inverse, en faveur des produits résultants d’une approche endo, est observée (75d:76d = 1:12 et 77d:78d = 1:3). On note également que la nitrone 73 réagit plus facilement avec les dipolarophiles appauvris en électrons (réaction rapide à température ambiante) qu’avec les dipolarophiles enrichis, pour lesquels elle a lieu à plus haute température.

Schéma 32

Entrée Alcène Conditions Proportions (%) Rendement

75 76 77 78 (%) 1 74a : R = OEt

(3 équiv.)

CH

Cl

60 °C, 8 h 92 8 − − 70

2 74b : R = CH

OH (80 équiv.)

Sans solvant

98 °C, 2 h 76 24 − − 79

3 74c : R = CO

Me (6 équiv.)

CH

Cl

t.a., 2 h 43 37 11 9 89

4 74d : R = CHO (4,5 équiv.)

CH

Cl

t.a., 30 min 5 62 8 25 58

* rendement après réduction (NaBH

, EtOH, t.a., 1 h) Tableau 2

Lorsque la nitrone ou le dipolarophile comporte au moins un centre stéréogène, une

stéréodiscrimination faciale peut être observée. Par exemple, pour une réaction de

cycloaddition impliquant une nitrone cyclique monosubstituée en C-3 et un dipolarophile

monosubstitué par un groupe plutôt riche en électrons (réaction régiosélective en faveur des

isoxazolidines 5-substituées), nous pouvons avoir les cas de figure montrés dans le

Schéma 33.

Schéma 33

L’approche anti du dipolarophile (opposée au substituant en C-3 de la nitrone) est généralement favorisée par rapport à l’approche syn pour des raisons stériques. Si la nitrone possède plusieurs substituants, l’aspect anti et syn fera référence à la face d’approche du dipolarophile par rapport au substituant en C-3 de la nitrone de départ. Au total, quatre isoxazolidines 5-substituées (résultant des approches exo-anti, exo-syn, endo-anti et endo-syn) peuvent se former.

Un exemple illustrant ce cas est la cycloaddition 1,3-dipolaire entre la nitrone ent-4 et l’alcool allylique (Schéma 34).

La régiosélectivité est totale, et l’approche anti est majoritaire (anti:syn = 4,5:1). Quatre diastéréoisomères 79a-d ont été isolés (76% de rendement) et l’isomère majoritaire a été identifié comme étant le cycloadduit issu de l’approche exo-anti (79a:79b:79c:79d = 23:4:5:1).

Schéma 34

56

Goti, A.; Cicchi, S.; Fedi, V.; Nannelli, L.; Brandi, A. J. Org. Chem. 1997, 62, 3119-3125.