IV.5 Synthèse et évaluation biologique de nouveaux iminosucres comportant un centre
IV.5.1. b Isoxazolidines
Si les isoxazolines sont habituellement hydrogénolysées en β-aminocétones, les
isoxazolidines quant à elles peuvent être transformées, dans des conditions similaires, en
β-amino alcools. De plus, lorsque le substituant en α de l’atome d’oxygène est une fonction
202
Les isoxazolines 4,5-disubstituées par des fonctions esters subissent un réarrangement thermique en
2-acylaziridines (réarrangement de Baldwin), qui elles même peuvent évoluer en 4-oxazolines ou en pyrroles :
Mullen, G. B.; Bennett, G. A.; Georgiev, V. S. Liebigs Ann. Chem.1990, 109-110.
carboxylique (esters, amides) une cyclisation in situ (lors de l’étape de réduction de la liaison
N-O) forme directement un squelette pyrrolizidine (si n = 1)
196,197,203ou indolizidine
(si n = 2)
201b,204(Schéma 192).
Schéma 192
Ainsi, les cycloadduits 409a-b et 410a-b (mélanges de diastéréoisomères non séparés,
cf. paragraphe IV.3.2) ont été placés dans les conditions d’hydrogénolyse de la liaison N-O en
espérant isoler directement les lactames correspondants 429, dans la même proportion
diastéréoisomérique que les cycloadduits dont ils auraient été issus (Schéma 193).
Malheureusement, la transformation de 409 et 410 s’est avérée lente (plusieurs jours) et a
conduit à des mélanges complexes de produits, desquels aucun composé caractérisable n’a pu
être isolé.
Schéma 193
Comme alternative à l’hydrogénolyse de la liaison N-O, nous avons envisagé une
réduction par le zinc en milieu acide, une méthode de coupure de la liaison N-O qui s’est
souvent avérée utile pour transformer les isoxazolidines directement en lactames.
205Par cette
203
(a) Cordero, F. M.; Pisaneschi, F.; Meschini Batista, K.; Valenza, S.; Machetti, F.; Brandi, A. J. Org. Chem.
2005, 70, 856-867. (b) Pisaneschi, F.; Gensini, M.; Salvati, M.; Cordero, F. M.; Brandi, A. Heterocycles2006,
67, 413-420. (c) Li, Y.-J.; Chuang, H.-Y.; Yeh, S.-M.; Huang, W.-S. Eur. J. Org. Chem. 2011, 1932-1939.
(d) Nemoto, H.; Tanimoto, K.; Kanao, Y.; Omura, S.; Kita, Y.; Akai, S. Tetrahedron2012, 68, 7295-7301.Voir
aussi références 66, 81, 84
204
(a) Burdisso, M.; Gamba, A.; Gandolfi, R.; Oberti, R. Tetrahedron1988, 44, 3735-3748. (b) Holmes, A. B.;
Hughes, A. B.; Smith, A. L. J. Chem. Soc., Perkin Trans.11993, 633-643. (c) Sinclair, A.; Arini, L. G.; Rejzek,
M.; Szeto, P.; Stockman, R. A. Synlett 2006, 2321-2324. (d) Ashoorzadeh, A.; Archibald, G.; Caprio, V.
Tetrahedron2009, 65, 4671-4680. (e) Coldham, I.; Burrell, A. J. M.; Guerrand, H. D. S.; Oram, N. Org. Lett.
2011, 13, 1267-1269. Voir aussi références 22c,d, et 64.
205
(a) Iida, H.; Watanabe, Y.; Kibayashi, C. Chem. Pharm. Bull.1985, 33, 351-357. (b) Toyao, A.; Tamura, O.;
Takagi, H.; Ishibashi, H. Synlett2003, 35-38. (c) Bonaccini, C.; Chioccioli, M.; Parmeggiani, C.; Cardona, F.;
Lo Re, D.; Soldaini, G.; Vogel, P.; Bello, C.; Goti, A.; Gratteri, P. Eur. J. Org. Chem. 2010, 5574-5585.
(d) D'Adamio, G.; Parmeggiani, C.; Goti, A.; Moreno-Vargas, A. J.; Moreno-Clavijo, E.; Robina, I.; Cardona, F.
méthode, le risque de compétition entre la coupure de la liaison N-O et celle des éthers
benzyliques était moindre. Par exemple, le groupe de Goti a transformé efficacement
l’isoxazolidine 80 en lactame 81 en employant un excès de zinc dans un mélange AcOH/H
2O
(9:1) chauffé à 50 °C pendant 4 heures (Schéma 194).
58,205cSchéma 194
De façon analogue, nous avons traité le mélange de cycloadduits diastéréoisomères
409a-b (r.d. = 88:12) par un excès de poudre de zinc (10 équivalents) dans un mélange
d’acide acétique et d’eau, à 50 °C. A cette température la transformation de 409a-b était très
longue. A 90 °C tout le produit de départ avait réagi après 21 heures, mais un mélange
complexe a été obtenu, duquel le produit majoritaire 429a a été isolé après chromatographie
avec un rendement de 39% seulement (Schéma 195). Des corrélations nOe entre un des
protons H-8 ( 2.61 ppm) et le proton H-2 ( 4.32 ppm) d’une part et entre le proton H-8 (
2.61 ppm) et le proton H-6 ( 4.73-4.68 ppm) d’autre part ont permis de déterminer la
configuration du produit 429a et de confirmer la configuration du centre C-3a de 409a. Le
lactame 429b, qui aurait dû être formé par la même réaction de réduction et cyclisation à
partir du cycloadduit 409b, n’a pas été isolé.
Schéma 195
Le cycloadduit 410a, issu de la cycloaddition de la nitrone 334 avec l’acrylate de
méthyle a également été soumis à une réduction par la poudre de zinc dans les mêmes
conditions (Schéma 196). Là encore, le lactame 429a a été formé avec un rendement peu
satisfaisant de 42%.
Schéma 196
Au vu de ces résultats peu satisfaisants, nous nous sommes alors intéressés à la
séquence décrite par Carmona
79pour transformer les isoxazolidines issues de cycloadditions
avec l’alcool allylique en pyrrolizidines. Celle-ci implique une réduction de la liaison N-O par
le complexe de molybdène hexacarbonyle,
206après mésylation de l’alcool allylique (voir
Schéma 51).
Selon le mécanisme proposé par le groupe Brandi et Goti pour la réduction des
isoxazolidines par Mo(CO)
6,
200ale complexe métallique se coordinerait avec les atomes
d’azote et d’oxygène de l’isoxazolidine mésylée (ici 148) pour former l’intermédiaire I
(Schéma 197). La réduction de la liaison N-O conduirait à l’intermédiaire II qui serait en
équilibre avec l’intermédiaire III, puis ce dernier serait hydrolysé en amino alcool IV. Enfin,
une cyclisation aurait lieu par substitution nucléophile intramoléculaire de la l’atome d’azote
sur le mésylate, conduisant dans le cas présenté ici à la pyrrolizidine 149 (Schéma 197).
Schéma 197
Ainsi, les cycloadduits 419a-b ont été d’abord mésylés en présence de chlorure de
mésyle et de triéthylamine dans le dichlorométhane (Schéma 198). A partir du mélange de
206