b Application de cycloadditions 1,3-dipolaires à la synthèse d’iminosucres bicycliques

Comme déjà mentionné, les cycloadditions 1,3-dipolaires ont été souvent employées

pour la synthèse d’iminosucres. Ici nous ne présenterons que les synthèses d’iminosucres

bicycliques,

⁵⁷

plus particulièrement des pyrrolizidines et des indolizidines, à partir d’une

nitrone cyclique et d’un composé oléfinique. Les exemples de cycloadditions de nitrones à

5 chaînons sont les plus courants, même s’il existe quelques exemples de synthèses

d’iminosucres à partir de nitrones à 6 chaînons. Ces synthèses impliquent soit des

dipolarophiles pauvres en électrons, soit des dipolarophiles enrichis. De façon générale, après

la réaction de cycloaddition, la liaison N-O de l’isoxazolidine formée est réduite et une

cyclisation intramoléculaire a lieu pour conduire au squelette pyrrolizidine ou indolizidine

(Schéma 35). Des aménagements fonctionnels peuvent avoir lieu avant ou après l’étape de

réduction de la liaison N-O. Une étape de déprotection des fonctions hydroxyles en fin de

synthèse permet d’obtenir une pyrrolizidine ou une indolizidine polyhydroxylée.

Schéma 35

Quelques exemples de ces synthèses seront illustrés ici. Par souci d’organisation, nous

présenterons d’abord les synthèses impliquant des réactions de cycloaddition avec les

dipolarophiles appauvris en électrons puis celles utilisant les dipolarophiles enrichis. Dans

chaque partie, les exemples cités n’apparaitront pas nécessairement par ordre chronologique

des publications.

57

Pour des revues sur les synthèses d’iminosucres bicycliques, voir : (a) Lopez, M. D.; Cobo, J.; Nogueras, M.

Curr. Org. Chem. 2008, 12, 718-750. (b) Pansare, S. V.; Thorat, R. G. Targets in Heterocyclic Systems 2013, 17,

57-86. (c) Lahiri, R.; Ansari, A. A.; Vankar, Y. D. Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 5102-5118.

• Cycloadditions avec des dipolarophiles appauvris en électrons

En 2003, l’équipe de Goti

⁵⁸

a décrit la synthèse de la (+)-hyacinthacine A

2

, un

inhibiteur naturel de l’amyloglucosidase d’Aspergillus niger (IC

₅₀

= 8,6 µM)

⁵⁹

isolé de bulbes

de Muscari armeniacum, et celle de la 7-déoxycasuarine (Schéma 36).

⁵⁸

Ces deux synthèses

ont été réalisées à partir de la nitrone 13, par cycloaddition 1,3-dipolaire avec le

N,N-diméthylacrylamide. Un seul cycloadduit 80, provenant d’une approche exo-anti, a été

obtenu avec un bon rendement de 78%. La liaison N-O de l’isoxazolidine 80 a ensuite été

réduite par le zinc dans un mélange acide acétique-eau à 50 °C, conduisant au lactame 81

également avec un bon rendement de 80%. A partir de cet intermédiaire 81 la

(+)-hyacinthacine A

2

et la 7-déoxycasuarine ont été obtenues avec des rendements de 30%

(3 étapes) et 57% (2 étapes) respectivement.

Schéma 36

De façon similaire, la même équipe a réalisé la synthèse totale de la

(+)-hyacinthacine A

₁

et de ses analogues 83, 84 et 85, à partir de la nitrone 16 (Schéma 37).

⁶⁰

Cette fois-ci l’acrylate de tert-butyle a été employé comme dipolarophile et sa réaction avec la

nitrone 16 a conduit à la formation des cycloadduits 82a et 82b (rapport 1,5:1) provenant

respectivement des approches exo-anti et exo-syn. Le diastéréoisomère majoritaire 82a a été

transformé en pyrrolizidines 83 et 84 tandis que le minoritaire a été converti en pyrrolizidine

85 et en (+)-hyacinthacine A

₁

. L’activité inhibitrice de la (+)-hyacinthacine A

₁

sur des

glycosidases avait déjà été évaluée, et une très bonne inhibition de la β-galactosidase

58

Cardona, F.; Faggi, E.; Liguori, F.; Cacciarini, M.; Goti, A. Tetrahedron Lett.2003, 44, 2315-2318.

59

Asano, N.; Kuroi, H.; Ikeda, K.; Kizu, H.; Kameda, Y.; Kato, A.; Adachi, I.; Watson, A. A.; Nash, R. J.;

Fleet, G. W. J. Tetrahedron: Asymmetry2000, 11, 1-8.

60

D'Adamio, G.; Goti, A.; Parmeggiani, C.; Moreno-Clavijo, E.; Robina, I.; Cardona, F. Eur. J. Org. Chem.

intestinale du rat avait été révélée (IC

50

= 4,4 µM).

⁵⁹

Les pyrrolizidines 83 et 84 n’ont pas

montré une activité inhibitrice importante vis-à-vis des 12 glycosidases testées. En revanche,

la pyrrolizidine 85 s’est révélée être un très bon inhibiteur compétitif de l’amyloglucosidase

d’Aspergillus niger (IC

50

= 7,7 µM) et de la β-glucosidase d’amande (IC

50

= 14,5 µM).

Schéma 37

Tout récemment, le groupe de Goti a publié une étude sur la réaction de cycloaddition

entre divers dipolarophiles et les nitrones 13 et 16 dérivées du D-arabinose et du D-xylose

respectivement.

⁶¹

Ces deux nitrones cycliques diffèrent entre elles par la stéréochimie du

centre en C-3 (Figure 9).

Figure 9

61

Martella, D.; D'Adamio, G.; Parmeggiani, C.; Cardona, F.; Moreno-Clavijo, E.; Robina, I.; Goti, A. Eur. J.

Org. Chem.2016, 1588-1598.

La nitrone 13 a été mise en réaction avec le N,N-diméthylacrylamide, l’acrylate de

méthyle et l’alcool homoallylique

⁶²

(Schéma 38, Tableau 3). Dans tous les cas, la

régiosélectivité de la cycloaddition a été totale, conduisant à la formation exclusive des

cycloadduits substitués en position 5 de l’isoxazolidine. Une excellente stéréosélectivité a été

observée lorsque le N,N-diméthylacrylamide et l’alcool homoallylique ont été employés

comme dipolarophile (Tableau 3, entrées 1 et 3). Dans les deux cas, seuls les

diastéréoisomères issus de l’approche exo-anti ont été obtenus avec un très bon rendement

(80 : 85% et 87 : 89%). Par contre deux diastéréoisomères (r.d. = 2,2:1) issus de l’approche

exo-anti (86a, majoritaire) et de l’approche endo-anti (86b) ont été obtenus dans la réaction

entre la nitrone 13 avec l’acrylate de méthyle. Des traces d’un autre isomère ont été détectées

par analyse RMN mais ce dernier n’a pas pu être isolé.

Schéma 38

Entrée Produit Alcène Conditions ^Rendements

(%)

r.d.

a:b

1 80 ^{R = CONMe}

²

(1,2 équiv.)

CH

2

Cl

2

t.a., 3 j ^{85 1:0}

2 86 ^{R = CO}

²

^Me

(1,5 équiv.)

CH

2

Cl

2

t.a., 3 j ^{98 2,2:1}

*

3 87 ^{R = (CH}

²

⁾

²

^OH

(5 équiv.)

Toluène

60 °C, 4 j ^{89 1:0}

* traces d’un autre diastéréoisomère non isolé

Tableau 3

Les réactions de cycloaddition de la nitrone 16 avec les mêmes dipolarophiles ont été

également régiosélectives mais la diastéréosélectivité faciale est médiocre (Schéma 39,

Tableau 4). Pour les réactions avec le N,N-diméthylacrylamide et l’acrylate de méthyle, le

diastéréoisomère majoritaire est celui issu de l’approche exo-anti tandis que le

diastéréoisomère minoritaire résulte de l’approche exo-syn (88a:88b = 2,3:1 et

89a:89b = 1,7:1). Une sélectivité inverse a été observée dans la réaction entre la nitrone 16 et

62

Martella, D.; Cardona, F.; Parmeggiani, C.; Franco, F.; Tamayo, J. A.; Robina, I.; Moreno-Clavijo, E.;

Moreno-Vargas, A. J.; Goti, A. Eur. J. Org. Chem. 2013, 4047-4056.

l’alcool homoallylique (90a:90b = 1:1,5). Cependant comme la proportion de ces

cycloadduits a été estimée sur les indolizidines obtenues après réduction de la liaison N-O,

elle n’est pas forcément précise.

Schéma 39

Entrée Produit Alcène Conditions ^Rendements

(%)

r.d.

a:b

1 88 ^{R = CONMe}

²

(1,2 équiv.)

CH

2

Cl

2

t.a., 2 j ^{77 2,3:1}

2 89 ^{R = CO}

²

^Me

(1,5 équiv.)

CH

2

Cl

2

t.a., 2 j ^{87 1,7:1}

*

3 90 ^{R = (CH}

²

⁾

²

^OH

(5 équiv.)

Toluène

60 °C, 3 j ^{70 1:1,5}

* traces de deux autres diastéréoismères non isolés

Tableau 4

Cette étude montre que la sélectivité faciale des cycloadditions de ce type de nitrones

cycliques dépend non seulement de leur configuration en C-3, mais aussi en C-5. Les deux

substituants en ces positions étant orientés en trans dans la nitrone 16, l’encombrement

stérique des deux faces est pratiquement équivalent. Dans la nitrone 13, les substituants en

C-3 et C-5 encombrent la même face, et de meilleures sélectivités en découlent.

Par ailleurs, le groupe de Fisera a exploité la cycloaddition des nitrones

tri-O-benzylées ent-13, 19, ent-19 et 38 avec l’acrylate de méthyle pour synthétiser

10 pyrrolizidines tétrahydroxylées 91-98 stéréoisomères de la 7-déoxycasuarine (Figure 10).

⁶³

L’activité inhibitrice de glycosidases de ces pyrrolizidines n’a pas été évaluée. La

cycloaddition de ent-13 avec l’acrylate de méthyle dans le THF à température ambiante

pendant 24 heures conduit (avec un rendement de 88%) à un mélange de cycloadduits

exo-anti et endo-anti dans une proportion de 80:20. La cycloaddition serait donc plus rapide et

plus stéréosélective que dans le dichlorométhane (cf. Schéma 38 et Tableau 3, entrée 2).

63

Figure 10

Les pyrrolizidines polyhydroxylées 102-105 ont été synthétisées par cycloaddition de

diverses nitrones cycliques dérivées de sucres avec la méthylvinyl cétone comme

dipolarophile.

⁶⁴

Par exemple, à partir de la nitrone 99 deux cycloadduits 100a et 100b ont été

obtenus avec un rendement global de 92%, mais avec une sélectivité faciale modeste

(proportion 1,6:1) en faveur de l’adduit résultant de l’approche exo-anti (Schéma 40). Le

cycloadduit majoritaire 100a a été transformé en pyrrolizidines 102 et 103 après une séquence

de réduction de la liaison N-O, d’amination réductrice, et de déprotection des fonctions

hydroxyles.

Schéma 40

64

De façon similaire, les pyrrolizidines 104 et 105 ont été préparées à partir des nitrones

13 et 16 (Schéma 41).

Schéma 41

Le groupe d’Herczegh a décrit la synthèse de l’indolizidine 111 par cycloaddition de la

nitrone cyclique à 6 chaînons 107 avec l’acrylate de méthyle (Schéma 42).

⁶⁵

Cette nitrone n’a

pas été isolée, mais elle a été générée in situ à partir de l’aldéhyde 106 et d’hydroxylamine

dans un mélange éthanol/eau, puis l’acrylate de méthyle a été additionné dans le milieu

réactionnel. Dans ces conditions, le cycloadduit 108 issu de l’approche exo-anti a été isolé

avec un rendement de 36% à partir de 106. Un second cycloadduit a été détecté par analyse

RMN du mélange brut (rapport 3:1 en faveur du cycloadduit 108) mais celui-ci n’a pas été

identifié. Au cours de la réduction de l’isoxazolidine 108 par le zinc dans l’acide acétique, une

cyclisation in situ a permis l’obtention de l’α-hydroxy lactame 109 avec un rendement de

87%. Après réduction de la fonction lactame, hydrolyse de l’ester et enfin hydrogénolyse des

groupements benzyles, l’indolizidine tétrahydroxylée 111 a été obtenue avec un rendement de

36% sur les 2 dernières étapes.

Schéma 42

65

Herczegh, P.; Kovács, I.; Szilágyi, L.; Varga, T.; Dinya, Z.; Sztaricskai, F. Tetrahedron Lett. 1993, 34,

1211-1214.

En 1999, Vasella et Peer ont décrit la cycloaddition de l’aldonitrone à 6 chaînons 1

avec l’acrylate de méthyle (Schéma 43).

^23c

Deux cycloadduits issus des approches exo-syn et

endo-syn (89%, 112a:112b = 3:2) ont été obtenus. L’approche syn est ici favorisée étant

donné que les substituants en C-4, C-5 et C-6 de la nitrone gênent l’approche anti du

dipolarophile. L’approche endo est ici opérante, alors qu’elle n’a pas été observée dans les

précédents exemples de cycloaddition impliquant des acrylates d’alkyle avec les nitrones

cycliques à 5 chaînons. Après une séquence classique de réduction de la liaison N-O par le

zinc, réduction du lactame et débenzylation des fonctions hydroxyles, les indolizidines

tétrahydroxylées 113 et 114 ont été isolées avec des rendements de 45 et 50% (à partir des

cycloadduits). Si le composé 114 a montré une faible activité inhibitrice d’α-L-fucosidase de

bovin (IC

50

= 5 µM), l’indolizidine 113 s’est avérée être un très bon inhibiteur de cette

enzyme (IC

50

= 0,58 µM).

Schéma 43

Le maléate de diméthyle a aussi été employé comme dipolarophile dans des

cycloadditions avec des nitrones à 5 chaînons pour la synthèse de pyrrolizidines

polyhydroxylées. Cependant la stéréosélectivité de ces réactions a été en général médiocre.

Des cycloadduits résultant d’une approche endo sont formés en quantités non négligeables,

probablement en raison de la présence des deux fonctions ester sur ce dipolarophile. Ainsi, la

réaction de la nitrone 115 avec ce dipolarophile a formé un mélange de trois cycloadduits

(116a-c) en proportion 5:1:1. Le produit majoritaire (116a), issu de l’approche exo-anti a été

transformé efficacement en 7-épi-croalbinécine (Schéma 44).

⁶⁶

Le cycloadduit exo-syn 116c,

66

a quant à lui été transformé en (−)-croalbinécine. Selon la même stratégie, la (−)-hastanécine a

également été synthétisée à partir de la nitrone benzoylée 117.

Schéma 44

La cycloaddition du maléate de diméthyle avec la nitrone ent-99 (Schéma 45) a

également conduit à la formation de trois cycloadduits (r.d. = 9,6:6:1) provenant des

approches exo-anti (118a), endo-anti (118b) et exo-syn (118c).

⁶⁷

Comme dans le cas

précédent, l’approche endo du maléate de diméthyle sur la nitrone est minoritaire mais

significative. Par contre, une meilleure sélectivité syn/anti a été observée, en raison de la gêne

stérique induite par l’acétonide, qui défavorise l’approche syn. Les pyrrolizidines 119 et 120

ont été obtenues en quelques étapes à partir du cycloadduit majoritaire 118a. Une évaluation

de leur activité inhibitrice sur différentes glycosidases a montré que la pyrrolizidine 119 est

totalement inactive alors que son analogue insaturé 120 est un inhibiteur sélectif des

α-mannosidases d’amande et de Jack bean (IC

50

= 11 µM et 7,4 µM respectivement).

67

Schéma 45

L’équipe de Goti a aussi décrit la cycloaddition de la nitrone 13 avec un acrylate

d’alkyle β-silylé original, le composé 121 de configuration Z. Grâce à ce dipolarophile, cette

équipe a réalisé la synthèse totale de la (+)-casuarine,

⁶⁸

et de la (−)-uniflorine A,

⁶⁹

des

pyrrolizidines pentahydroxylées isolées de plantes de la famille des myrtacées (Schéma 46).

Une régio- et une stéréosélectivité totale ont été observées lors de l’étape de cycloaddition.

L’isoxazolidine 122 a été isolée avec un bon rendement de 79%. A partir de cet intermédiaire,

en quelques étapes dont une oxydation de Tamao-Fleming pour transformer le groupe silylé

en hydroxyle, la (+)-casuarine et la (−)-uniflorine A ont été synthétisées avec des rendements

globaux de 55% et 14% respectivement. La (+)-casuarine est un bon inhibiteur de la maltase

intestinale du rat (IC

₅₀

= 0,7 µM) et de l’amyloglucosidase Aspergillus niger

(IC

₅₀

= 0,7 µM).

⁷⁰

La (−)-uniflorine A est également un inhibiteur de maltase intestinale du

rat mais de façon moins significative (IC

50

= 12 µM). Elle inhibe aussi la sucrase avec un IC

50

de 3,1 µM.

⁷¹

68

Cardona, F.; Parmeggiani, C.; Faggi, E.; Bonaccini, C.; Gratteri, P.; Sim, L.; Gloster, T. M.; Roberts, S.;

Davies, G. J.; Rose, D. R.; Goti, A. Chem. Eur. J. 2009, 15, 1627-1636.

69

Parmeggiani, C.; Martella, D.; Cardona, F.; Goti, A. J. Nat. Prod.2009, 72, 2058-2060.

70

Kato, A.; Kano, E.; Adachi, I.; Molyneux, R. J.; Watson, A. A.; Nash, R. J.; Fleet, G. W. J.; Wormald, M. R.;

Kizu, H.; Ikeda, K.; Asano, N. Tetrahedron: Asymmetry2003, 14, 325-331.

71

Matsumura, T.; Kasai, M.; Hayashi, T.; Arisawa, M.; Momose, Y.; Arai, I.; Amagaya, S.; Komatsu, Y. Pharm.

Biol.2000, 38, 302-307.

Schéma 46

La cycloaddition de la nitrone ent-19 avec 1 équivalent d’acrylate d’éthyle β-substitué

123 de configuration E a été décrite par le groupe de Vankar (Schéma 47).

⁷²

Celle-ci a été

effectuée dans le toluène à reflux (1 heure) et le cycloadduit 124 a été isolé avec un rendement

de 78%. Un isomère minoritaire ( 10%) a été détecté sur le spectre RMN du mélange brut

mais il n’a pas été identifié. L’isoxazolidine 124 a ensuite été transformée en indolizidines

125 et 126 et en pyrrolizidines 127 et 128. Ces iminosucres non naturels ont été testés comme

inhibiteurs de glycosidases et l’indolizidine 125 s’est révélée être un inhibiteur sélectif de la

β-galactosidase de foie bovin (IC

50

= 17,1 µM).

Schéma 47

72

La cycloaddition entre la nitrone ent-19 et le dipolarophile 123 est régiosélective en

faveur de l’isoxazolidine comportant la fonction ester en position C-4.

⁷³

Comme illustré dans

la Figure 11, l’approche anti avec l’ester en endo (II) est la plus favorisée. L’approche avec

l’ester en exo (I) est quant à elle défavorisée en raison de la gêne stérique provoquée par le

substituant dioxolane présent sur le dipolarophile.

Figure 11

Chmielewski et collaborateurs se sont beaucoup intéressés à la stéréosélectivité des

cycloadditions de nitrones avec des lactones α,β-insaturées.

⁷⁴

A titre d’exemple, ils ont

montré que la cycloaddition entre la nitrone 115 et la δ-lactone 129 est totalement régio- et

stéréosélective, produisant un seul cycloadduit 130 (résultant de l’approche exo-syn) avec un

rendement de 81%. Ce dernier a été traité en milieu basique pour transformer la lactone à

6 chaînons en lactone à 5 chaînons. Le diol tricyclique 131 (obtenu avec un très bon

rendement de 88%) a été alors transformé en aldéhyde 132 par coupure oxydante en présence

de périodate de sodium. Cet intermédiaire 132 a été employé dans la synthèse totale de la

8-homocastanospermine

⁷⁵

et de la 1-homoaustraline

⁷⁶

(Schéma 48). L’activité inhibitrice de

ces deux composés a été évaluée sur l’α-glucosidase de riz et sur la β-glucosidase d’amande

mais aucune inhibition significative n’a été observée.

73

Pour d’autres exemples de cycloadditions de nitrones endocycliques avec des esters disubstitués non

symétriques, voir : Ali, S. A.; Khan, J. H.; Wazeer, M. I. M.; Perzanowski, H. P. Tetrahedron 1989, 45,

5979-5986.

74

Stecko, S.; Jurczak, M.; Panfil, I.; Furman, B.; Grzeszczyk, B.; Chmielewski, M. C. R. Chimie 2011, 14,

102-125 et références citées.

75

Pa niczek, K.; Socha, D.; Jurczak, M.; Solecka, J.; Chmielewski, M. Can. J. Chem. 2006, 84, 534-539.

76

Schéma 48

• Cycloadditions avec des dipolarophiles riches en électrons

L’équipe de Wightman a montré lors de la synthèse de la pyrrolizidine trihydroxylée

137 que la cycloaddition entre la nitrone ent-99 et l’alcool allylique silylé 133, effectuée dans

le toluène à reflux, conduit à une seule isoxazolidine (134) provenant de l’approche exo-anti

(Schéma 49).

⁷⁷

Obtenu avec un excellent rendement de 94%, ce cycloadduit 134 a été désilylé

puis transformé en mésylate 135 avec un rendement de 90%. Après hydrogénolyse de la

liaison N-O, substitution nucléophile sur l’atome de carbone portant le mésylate par l’atome

d’azote et déprotection de l’acétonide, la pyrrolizidine polyhydroxylée 137 a été isolée sous

forme de sel de trifluoroacétate avec un rendement de 74%.

Schéma 49

77

Suivant la même séquence, l’indolizidine 143, un analogue de la swainsonine, a été

préparée en utilisant l’alcool homoallylique silylé (138) comme dipolarophile (Schéma 50).

⁷⁷

Le cycloadduit unique 139, obtenu avec un rendement de 92%, a ensuite été converti en

mésylate 140 qui cyclise spontanément en intermédiaire 141. Après une étape

d’hydrogénolyse et déprotection de l’acétonide, l’indolizidine 143 a été obtenue sous forme

de chlorhydrate avec un bon rendement de 76% après cristallisation.

Schéma 50

Cette stratégie a été aussi appliquée à la synthèse de quatre pyrrolizidines

polyhydroxylées 144-146 par l’équipe de Wightman (Figure 12).

⁷⁸

Dans tous les cas, la

régiosélectivité de l’étape de cycloaddition a été excellente et le diastéréoisomère provenant

de l’approche exo-anti a été obtenu majoritairement voire exclusivement. L’activité anti

HIV-1 des pyrrolizidines 137, 146 et ent-146 ainsi que de l’indolizidine 143 a été évaluée

mais malheureusement aucune activité significative n’a été observée.

Figure 12

78

(a) Hall, A.; Meldrum, K. P.; Therond, P. R.; Wightman, R. H. Synlett1997, 1, 123-125. (b) McCaig, A. E.;

Meldrum, K. P.; Wightman, R. H. Tetrahedron1998, 54, 9429-9446.

Carmona et collaborateurs ont publié la synthèse de la 7-déoxycasuarine à partir de la

nitrone tribenzyloxylée 13 par cycloaddition avec l’alcool allylique. Deux isoxazolidines 147a

et 147b ont été isolées avec la formation majoritaire de celle provenant de l’approche exo-anti

(Schéma 51).

⁷⁹

Après mésylation du cycloadduit majoritaire 147a, le sulfonate résultant 148 a

été soumis à la coupure de la liaison N-O en présence de complexe de molybdène

hexacarbonyle dans un mélange acétonitrile-eau. La pyrrolizidine 149, obtenue avec un

rendement de 76%, a été ensuite hydrogénolysée pour conduire à la 7-déoxycasuarine avec un

rendement de 60%. Cette pyrrolizidine est un inhibiteur puissant et sélectif de

l’amyloglucosidase de moisissure de Rhizopus (IC

50

= 4,2 µM).

Schéma 51

Tandis que la cycloaddition de la nitrone ent-4 avec l’alcool allylique est peu

stéréosélective et conduit à la formation de quatre cycloadduits (voir Schéma 34), la même

réaction sur la nitrone 13 produit seulement deux cycloadduits 147a et 147b provenant d’une

approche anti (Schéma 51). Cette stéréodifférenciation peut être expliquée par le fait que

l’encombrement stérique provoqué par le substituant benzyloxyméthyle en C-5 de la nitrone

13 contribue à défavoriser l’approche syn du dipolarophile.

79

Comme indiqué précédemment (voir Tableau 3 et Tableau 4), les nitrones 13 et 16

réagissent sur l’alcool homoallylique avec des sélectivités faciales variables (Schéma 52).

^61,62

Ces cycloadditions ont été appliquées à la synthèse totale de trois indolizidines

tetrahydroxylées, 150 à partir du cycloadduit 87, 151 à partir du cycloadduit 90a et 152 à

partir du cycloadduit 90b. Ces indolizidines sont de bons inhibiteurs de l’amyloglucosidase

d’Aspergillus niger (5,9 < IC

50

< 20,6 µM).

Schéma 52

Le groupe de Tamayo a synthétisé deux pyrrolizidines et deux indolizidines

pentahydroxylées par cycloaddition de la nitrone 13 avec le (2S)-1-acétoxy-but-3-èn-2-ol

(153) et le (2R)-1,2-diacétoxybut-3-ène (157), deux dipolarophiles obtenus respectivement

avec une pureté optique de 64% et 63% par voie enzymatique (Schéma 53).

⁸⁰

Les

cycloadduits 154 et 158 ont été obtenus de façon totalement stéréosélective et avec des bons

rendements (70% et 74%) après chauffage à 70 °C sous irradiation micro-ondes. Ils ont été

ensuite transformés en composés bicycliques 155, 156, 159 et 160 par des aménagements

fonctionnels classiques.

80

Schéma 53

Peu de temps après, Tamayo et Goti ont publié la synthèse de deux indolizidines

méthylées en C-5 (163 et 166) et d’une pyrrolizidine méthylée en C-5 (169) qui peuvent être

considérées comme étant des analogues de la hyacinthacine B

4

ou de la hyacinthacine C

5

(Schéma 54).

⁶²

Cette fois-ci la réaction de cycloaddition a été effectuée entre la nitrone 13 et

les acétates 161 (e.e. = 82%), 164 (e.e. = 86%) et 167 (e.e. = 52%). Les cycloadduits 162, 165

et 168 ont été obtenus de façon régio- et stéréosélective avec de bons rendements (51, 74 et

61% respectivement). L’activité inhibitrice des iminosucres obtenus vis-à-vis des

glycosidases a été évaluée mais seule la pyrrolizidine 169 a montré une réponse intéressante,

en tant qu’un inhibiteur de l’amyloglucosidase d’Aspergillus niger (IC

50

= 39 µM).

Schéma 54

L’acétate de vinyle a aussi été employé comme dipolarophile riche en électrons, dans

une réaction de cycloaddition avec la nitrone 170 (dérivée du D-mannose).

⁸¹

Deux

diastéréoisomères 171a et 171b ont été obtenus dans une proportion 87:13 en faveur du

composé 171a, provenant d’une approche exo-syn (Schéma 55). L’approche exo-anti serait ici

défavorisée par la gêne stérique causée par le substituant dioxolane en position C-5.

L’isoxazolidine 171a a été isolée avec un bon rendement de 78% et sa configuration absolue a

été confirmée par analyse cristallographique. Elle a été ensuite transformée en α-cétoester

masqué 173 par réaction avec l’acétal de cétène silylé 172. Après 6 étapes, la pyrrolizidine

hexahydroxylée 174 a été obtenue avec un rendement de 28%.

81

Be adiková, D.; Medvecký, M.; Filipová, A.; Monco , J.; Gembický, M.; Prónayová, N.; Fischer, R. Synlett

Schéma 55

Brandi et Goti ont publié en 1994, la synthèse totale de la (+)-lentiginosine, une

indolizidine extraite des feuilles d’Astragalus lentiginosus

⁸²

et qui est un inhibiteur sélectif de

l’amyloglucosidase d’Aspergillus niger (IC

50

= 2,7 µM). L’étape clé de cette cycloaddition a

été effectuée entre la nitrone bis-silyloxylée 175 et le méthylène cyclopropane (Schéma 56).

⁸³

Un mélange d’isoxazolidines 176a et 176b dans une proportion 10:1 a été isolé avec un

rendement de 75%. Une faible quantité du régioisomère 176c a été détectée par analyse RMN

du mélange brut. Le diastéréoisomère majoritaire 176a issu de l’approche anti a ensuite été

chauffé au reflux du xylène pendant 1,5 heure pour induire un réarrangement thermique et

former l’indolizidinone 177. Après réduction de la cétone via une tosylhydrazone et

déprotection des fonctions hydroxyles, la (+)-lentiginosine a été isolée avec un rendement de

32% à partir de 177.

Schéma 56

82

Pastuszak, I.; Molyneux, R. J.; James, L. F.; Elbein, A. D. Biochemistry1990, 29, 1886-1891.

83

• Synthèse d’iminosucres impliquant une étape de cycloaddition 1,3-dipolaire

intramoléculaire

L’équipe de Goti a décrit en 2001, une synthèse originale de la (−)-rosmarinécine, une

pyrrolizidine isolée d’une plante de la famille des Compositae (Schéma 57).

⁸⁴

Dans un

premier temps, la cycloaddition intermoléculaire entre la nitrone 178 et le styrène a formé

l’isoxazolidine 179 de façon majoritaire (isolée avec un rendement de 72%). Un autre

diastéréoisomère minoritaire (résultant de l’approche endo-anti) a également été isolé (17%).

Après déprotection du groupement hydroxyle, l’alcool 180 a été estérifié par le monoester

méthylique de l’acide maléique (181) dans les conditions de Mitsunobu (69%). Le diester 182

ainsi obtenu a été chauffé au reflux du dichlorobenzène afin d’induire une réaction domino de

rétrocycloaddition-cycloaddition intramoléculaire. L’isoxazolidine tricyclique 183 a été isolée

avec un bon rendement de 70% puis elle a été transformée en (−)-rosmarinécine après

hydrogénolyse et réduction (48%).

Soulignons ici l’originalité de la stratégie de synthèse avec l’inversion initiale de la

configuration en C-4 de l’isoxazolidine 180 permettant de greffer le dipolarophile approprié

Dans le document Nouvelles cétonitrones à partir de bêta-N-hydroxyamino alpha-diazoesters issus de l'addition nucléophile d'alpha-diazoesters sur des nitrones : application à la synthèse de nouveaux iminosucres (Page 43-66)