CHAPITRE II Addition nucléophile de diazoesters sur des nitrones : obtention de
II.1 Les diazoesters
II.1.3 Sur des carbonyles
Les bases organométalliques peuvent déprotoner facilement le diazoacétate d’éthyle à
basses températures.
101Schöllpof et Frasnelli ont été les premiers à évaluer la réactivité de
l’anion lithié du diazoacétate d’éthyle vis-à-vis de différents électrophiles, y compris des
composés carbonylés.
102Ils ont tout d’abord ajouté du n-BuLi à une solution de l’ester 196a
dans un mélange THF/Et
2O préalablement refroidie à –100 °C, pour générer le diazoanion.
Après environ 30 minutes, le composé carbonylé a été additionné (Schéma 66). L’addition du
diazoacétate d’éthyle sur le benzaldéhyde, la cyclohexanone et l’acétophénone a permis
l’obtention des α-diazo-β-hydroxyesters 199a, 199b et 199c avec des rendements moyens de
41%, 62% et 50% respectivement. La réaction avec le chlorure de benzoyle a aussi été testée
et le β-céto-α-diazoester 199d a été obtenu avec un rendement de 45%.
Schéma 66
101
Kruglava, O. A.; Vyazankin, N. S. Russ. Chem. Rev. 1980, 49, 357-370.
102
Wenkert et McPherson ont montré peu de temps après que ce type de réaction
fonctionne mieux lorsque le n-BuLi est additionné à une solution de diazoester et du composé
carbonylé pré-mélangés (conditions de type Barbier).
103Ils ont par exemple obtenu l’α
-diazo-β-hydroxyisovalerate d’éthyle (200) avec un bon rendement de 76% (Schéma 67).
Schéma 67
Ces mêmes auteurs ont noté que dans ces conditions, les diazocétones réagissaient mal
avec les composés carbonylés.
103aLe remplacement de la base initialement utilisée (n-BuLi)
par le diisopropylamidure de lithium (LDA) a permis d’obtenir de meilleurs résultats avec les
diazocétones. Cet amidure s’est également révélé efficace pour générer in situ le diazoacétate
d’éthyle lithié dans les réactions de condensation sur les composés carbonylés.
104L’efficacité des réactions d’addition nucléophile de l’anion lithié de 196a (généré par
le LDA) sur un aldéhyde ou une cétone fonctionnalisée est illustrée par deux exemples
sélectionnés. En 1987, l’équipe de Corey a obtenu l’α-diazo-β-hydroxyester 202 avec un très
bon rendement de 86%, par réaction de l’aldéhyde 201 et 196a en solution dans le THF avec
1 équivalent de LDA (Schéma 68). Cet intermédiaire 202 a ensuite été utilisé pour la synthèse
totale de l’atractyligénine (203).
104eSchéma 68
103
(a) Wenkert, E.; McPherson, C. A. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 8084-8090. Voir aussi : (b) Pellicciari, R.;
Natalini, B. J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1977, 1822-1824. (c) Wenkert, E.; Cecherelli, P.; Fugiel, R. A. J. Org.
Chem. 1978, 43, 3982-3983.
104
(a) Pellicciari, R.; Castagnino, E.; Fringuelli, R.; Corsano, S. Tetrahedron Lett. 1979, 481-484.
(b) Pellicciari, R.; Fringuelli, R.; Cecherelli, P.; Ettore, S. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1979, 959-960.
(c) Nagao, K.; Chiba, M.; Kim, S.-W. Synthesis1983, 197-199. (d) Pellicciari, R.; Natalini, B.; Cechetti, S.;
Fringuelli, R. J. Chem. Soc., Perkin Trans 11985, 493-497. (e) Singh, A. K.; Bakshi, R. K.; Corey, E. J. J. Am.
Chem. Soc. 1987, 109, 6187-6189. (f) Pellicciari, R.; Natalini, B.; Fringuelli, R. Steroids 1987, 49, 433-441.
(g) Padwa, A.; Kulkarni, Y. S.; Zhang, Z. J. Org. Chem. 1990, 55, 4144-4153. (h) Damour, D.; Renaudon A.;
Mignani, S. Synlett 1995, 111-112. (i) Hébrault, D.; Uguen, D.; De Clan, A.; Fischer, J. Tetrahedron Lett. 1998,
39, 6703-6706. (j) Draghici, C.; Brewer, M. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 3766-3767. (k) Gioiello, A.;
Venturoni, F.; Benedetto, N.; Pellicciari, R. J. Org. Chem. 2009, 74, 3520-3523.
Par ailleurs, Kim et collaborateurs ont additionné le diazoacétate d’éthyle lithié sur
plusieurs cétones.
104cPar exemple ils ont décrit son addition nucléophile sur la
perhydroindanone 204 et l’α-diazo-β-hydroxyester 205 a été obtenu avec un excellent
rendement de 96% (Schéma 69).
Schéma 69
Le bis-(triméthylsilyl)amidure de lithium (LiHMDS) est moins utilisé que le LDA
pour déprotoner les composés α-diazocarbonylés monosubstitués, mais des exemples récents
décrits par Brewer et Bayir sont apparus.
105Ces auteurs décrivent des additions du
diazoacétate d’éthyle sur les cyclohexanones substituées, mais aussi des additions
nucléophiles intramoléculaires d’α-diazoesters. Par exemple, la cyclohexanone substituée par
une chaîne diazoester 206 a été additionnée lentement à une solution de LiHMDS dans le
THF à –78 °C, produisant l’α-diazo-β-hydroxylactone 207 avec un bon rendement de 69%
(Schéma 70).
Schéma 70
Moody et Morfitt ont montré que le diéthylzinc peut aussi être utilisé comme base
dans les réactions de condensation aldolique avec les diazoesters.
106Après traitement
préalable du diazoester 196a avec du diéthylzinc en quantité équimolaire, l’aldéhyde a été
additionné et laissé en réaction pendant une nuit (Schéma 71). Les rendements en produit
varient de moyens à très bons, sauf à partir du 2-pyridylcarboxaldéhyde qui conduit au produit
correspondant avec un très faible rendement de 12%. Ces conditions de réaction semblent
limitées à l’addition du diazoacétate d’éthyle sur certains aldéhydes, car aucune réaction n’a
105
Bayir, A.; Brewer, M. J. Org. Chem. 2014, 79, 6037-6046.
106
été observée avec le trans hex-2-enal, la cyclohexanone, l’acétone, la pent-2-one, la
pent-3-one et l’acétophénone.
Schéma 71
L’équipe de López-Herrera a appliqué ces conditions sur plusieurs aldéhydes dérivés
de sucres (Schéma 72).
107Ainsi, à partir de D-arabino aldéhydes 208a-c et de D-manno
aldéhydes 208d-e les α-diazo-β-hydroxyesters correspondants 209a-e ont été obtenus avec de
très bons rendements et avec des rapports diastéréoisomériques variant de 1:1 à 1:0.
Schéma 72
Le diazoacétate d’éthyle peut aussi réagir dans ces conditions sur la forme hémiacétal
d’un sucre. La réaction a été testée avec le di-O-isopropylidène-D-mannofuranose (210)
(Schéma 73). Un seul diastéréoisomère 211 a été obtenu avec un rendement de 60%.
Schéma 73
107
Plus récemment, l’équipe de Cozzi a publié la première version énantiosélective de
l’addition nucléophile du diazoacétate d’éthyle sur les cétones en présence de diéthylzinc et
d’un organocatalyseur chiral.
108Des conditions plus simples, sans l’utilisation des bases organométalliques, ont été
décrites pour l’addition nucléophile d’α-diazoesters monosubstitués sur les aldéhydes.
Wenkert et McPherson ont montré que l’hydroxyde de potassium en solution alcoolique
diluée (éthanol ou méthanol) convenait très bien pour effectuer ces réactions (Schéma 74).
103aDans les cas d’aldéhydes aliphatiques, de bons rendements allant de 68 à 90% ont été
observés pour la formation des α-diazo-β-hydroxyesters. Dans les cas d’aldéhydes
aromatiques (benzaldéhyde, anisaldéhyde et le 2,4-dichlorobenzaldéhyde), ils ont noté que la
présence d’un substituant électrodonneur défavorise la réaction d’addition nucléophile
(rendement de 25% seulement pour la réaction avec l’anisaldéhyde).
Schéma 74
Ces conditions ne sont pas applicables aux cétones ordinaires mais sur la
cyclobutanone ou sur le phénylglyoxylate d’éthyle, les produits d’addition nucléophile 212 et
213 (Figure 16) ont été obtenus avec des rendements de 16 et 52% respectivement.
Figure 16
L’énolate sodique de 196a a été également utilisé pour des additions nucléophiles sur
les aldéhydes. En 2004, Nishida et Arai ont mis au point une séquence de trois étapes en
« one pot » pour la synthèse d’α-diazo-β-hydroxy esters en utilisant des conditions de
catalyse par transfert de phase.
109Tout d’abord l’azoturation du chlorure de tosyle a été
réalisée en milieu biphasique (Et
2O-H
2O) en présence de quantité catalytique (10 mol%) de
bromure de tétrahexylammonium (THAB). Ensuite, l’acétoacétate d’éthyle et une solution
aqueuse de soude à 11% sont additionnés pour induire la réaction de transfert de diazo. Après
108
Benfatti, F.; Yilmaz, S.; Cozzi, P. G. Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 1763-1763.
109
(a) Arai, S.; Hasegawa, K.; Nishida, A. Tetrahedron. Lett.2004, 45, 1023-1026 et Tetrahedron. Lett. 2005,
désacétylation in situ de l’intermédiaire diazodicarbonylé conduisant à l’énolate sodique de
196a, l’aldéhyde est ensuite additionné pour l’étape de condensation aldolique (Schéma 75).
!" #$% & ' ( !" #$% "%) !" #$% % % * + * !" #$% ' , ) ' + (- + . & / * (- + . & 0 / 1 / % %
Schéma 75
En 2006, Adapa et collaborateurs ont montré qu’en présence d’une quantité
catalytique d’hydroxyde de tétrabutylammonium et en utilisant le DMSO comme solvant, les
réactions de condensation aldolique se font avec de bons rendements (Schéma 76).
110Ils ont
décrit plusieurs exemples d’aldéhydes aromatiques et hétéroaromatiques. La réaction
fonctionne aussi avec des aldéhydes aliphatiques et vinyliques.
Schéma 76
En 2005, Sreedhar et collaborateurs ont montré que l’emploi d’une quantité
catalytique de tert-butylate de potassium (5 mol%) dans l’eau conduit aux
α-diazo-β-hydroxyesters avec des rendements moyens à excellents, avec un temps de réaction
allant de 6 à 12 heures (Schéma 77).
111Le polyéthylène glycol (MW 600) peut aussi être
utilisé comme solvant, même si les rendements sont légèrement inférieurs à ceux obtenus
dans l’eau.
Schéma 77
110
Varala, R.; Enugala, R.; Nuvula, S.; Adapa, S. R. Tetrahedron Lett.2006, 47, 877-880.
111
Li et collaborateurs ont montré que cette réaction peut aussi avoir lieu de façon très
efficace sans solvant, en présence de 0,3 équivalent de tert-butylate de potassium, avec des
temps de réaction plus courts (30 minutes à 2 heures).
112L’hydrure de sodium a été employé par l’équipe de Deng pour l’addition de
diazoacétate d’éthyle sur des aldéhydes acétyléniques dans le THF (Schéma 78).
113Les
produits 215a-e ont été obtenus avec des rendements variant de 38 à 65%.
Schéma 78
Les amines peuvent également catalyser l’addition d’α-diazoesters sur les composés
carbonylés. Eister et Borggrefe avaient montré à la fin des années 60 que l’addition du
diazoacétate d’éthyle sur l’isatine en présence de diéthylamine dans l’éthanol comme solvant
était une réaction efficace (Schéma 79).
114La réaction est longue (3 jours) mais le composé
217 a été obtenu avec un très bon rendement de 80%.
!" #$%
(
' % % 2
Schéma 79
En 2002, l’équipe de Wang a publié des conditions douces pour l’addition
d’α-diazoesters sur des aldéhydes en présence d’une quantité catalytique de
1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène (DBU) dans l’acétonitrile anhydre (Schéma 80).
115aA partir de l’anisaldéhyde, au bout de 24 heures de réaction, seulement 27%
d’α-diazo-β-hydroxyester correspondant a été isolé. Pour les autres aldéhydes testés, après
112
Chen, S.; Yuan, F.; Zhao, H.; Li, B. RSC Adv.2013, 3, 12616-12620.
113
Deng, G.; Xu, B.; Wang, J. Tetrahedron2005, 61, 10811-10817.
114
(a) Eister, B.; Borggrefe, G. Liebigs Ann. Chem. 1968, 718, 142-147. Voir aussi (b) Gioiello, A.;
Venturoni, F.; Marinozzi, M.; Natalini, B.; Pellicciari, R. J. Org. Chem. 2011, 76, 7431-7437.
115
(a) Jiang, N.; Wang, J. Tetrahedron Lett.2002, 43, 1285-1287. (b) Xiao, F.; Liu, Y.; Wang, J. Tetrahedron
Lett.2007, 48, 1147-1149.
8 heures la réaction est terminée. L’acétonitrile peut être aussi remplacé par l’eau mais la
quantité de DBU doit être augmentée à 30 mol%.
115bSchéma 80
Ces auteurs n’ont pas décrit d’exemple sur des cétones mais dans une publication
récente, il a été montré que le DBU peut être utilisé pour la cyclisation d’un diazoester lié à
une cyclohexanone (Schéma 81).
105En effet, le diazoester 219 préparé à partir de la
dihydroxycétone 218 a été traité par le DBU (en excès) dans le dichlorométhane à
température ambiante pour conduire à la lactone 220 avec un rendement de 37%
(deux étapes).
Schéma 81
Kantam et collaborateurs ont montré que la pyrrolidine catalyse aussi l’addition de
diazoacétate d’éthyle sur les aldéhydes. Ils ont obtenu les α-diazo-β-hydroxyesters avec de
bons rendements dans la plupart des cas, à partir d’aldéhydes aromatiques et
hétéroaromatiques (Schéma 82).
116Après avoir testé plusieurs solvants organiques ou
mélanges de solvants organiques avec de l’eau les auteurs ont constaté que le meilleur
rendement est obtenu dans l’eau pure. Le temps de réaction varie de 30 minutes à 12 heures et
les rendements varient de 25 à 95%. Par contre un seul exemple avec un aldéhyde non
aromatique (cyclohexylcarboxaldéhyde) a été décrit.
116