b Résultats

^32,142h,171

Chapitre IV

Compte tenu de l’intérêt des iminosucres triazoliques comme potentiels inhibiteurs de

glycosidases, il nous semblait intéressant d’étudier l’accès à ce type de composés à partir des

β-N-hydroxyamino α-diazoacétates d’éthyle à cinq chaînons (n = 1, Schéma 151) via une

séquence tandem de formation d’imine suivie d’une aza-électrocyclisation. Bien que la

formation des triazoles par cyclisation de diazoimines soit connue depuis longtemps,

cette

méthode n’a jamais été appliquée à la synthèse d’iminosucres. Tous les triazoles cités

Tezuka, K.; Compain, P.; Martin, O. R. Synlett2000, 1837-1839.

Abarca, B.; Aizpurua, J. M.; Bakulev, V.; Ballesteros-Garrido, R.; Belskaya, N.; Beryozkina, T.; de Carvalho

da Silva, F.; Dehaen, W.; do Carmo Cardoso, M. F.; Ferreira, P. G.; Ferreira, V. F.; Lesogorova, S.; Liebscher,

J.; Monasterio, Z.; Pokhodylo, N. T.; Sagartzazu-Aizpurua, M.; Subbotina, J.; Yacob, Z. Chemistry of

1,2,3-triazoles, Dehaen, W; Bakulev, V. A. Eds.; Springer: New York, 2015, Vol. 40.

précédemment 354-377 ont été synthétisés via une réaction de Huisgen intramoléculaire

(cycloaddition d’un azoture sur une triple liaison ou sur une double liaison puis oxydation).

Schéma 151

Si les β-N-hydroxyamino α-diazoacétates d’éthyle à six chaînons (n = 2, Schéma 151)

forment des triazoles de façon spontanée (au stockage), ce n’est pas le cas pour les systèmes à

cinq chaînons. Pour ces derniers, nous avons envisagé de mésyler l’hydroxylamine afin de

faciliter la réaction d’élimination pour former l’imine intermédiaire.

Un essai préliminaire a été fait sur l’hydroxylamine 272 (mélange de

diastéréoisomères 93:7) dans laquelle le CH en position α des fonctions amide et diazo est

relativement acide. Pour la mésylation, l’hydroxylamine 272 a été traitée avec 2 équivalents

de chlorure de méthanesulfonyle en présence de triéthylamine (2,2 équivalents) comme

base.

Très rapidement (en 10 minutes) tout le produit de départ a été transformé en

triazole 378. Ce dernier a été isolé avec un bon rendement de 72% après chromatographie

(Schéma 152).

Schéma 152

La caractérisation de ce produit par RMN n’a pas été évidente en raison de la présence

de plusieurs atomes de carbones quaternaires contigus. Fort heureusement, la structure de ce

produit a pu être confirmée grâce à son analyse par diffraction des rayons X (Figure 29).

Cheng, T.-J. R.; Chan, T.-H.; Tsou, E.-L.; Chang, S.-Y.; Yun, W.-Y.; Yang, P.-J.; Wu, Y.-T.; Cheng, W.-C.

Chem. Asian J.2013, 8, 2600-2604.

Figure 29

Suite à ce résultat encourageant, nous avons appliqué les mêmes conditions de

mésylation à l’hydroxylamine ent-277 (Schéma 153). Comme dans le cas précédent,

l’hydroxylamine de départ a été rapidement mésylée (en 15 minutes) mais cette fois-ci nous

avons observé la formation de deux produits, qui ont été totalement caractérisés après

séparation par chromatographie sur gel de silice. A notre déception, aucun de ces deux

produits ne correspondait au triazole 381. Le produit minoritaire, formé avec un rendement de

17%, est l’hydroxylamine mésylée 379 (bande d’absorption caractéristique

ν

= 2102 cm

) et le produit majoritaire (obtenu avec un rendement de 46%) est l’aziridine

mésylée 380. Sa structure a été déterminée sans ambiguïté grâce à son analyse par diffraction

des rayons X (Figure 30).

Schéma 153

Figure 30

La formation de ce composé bicyclique n’était pas prévue. Formellement il s’agit

d’une insertion d’un carbène dans la liaison N-O.

Les conditions réactionnelles utilisées ne

sont pas vraiment favorables à la formation d’un carbène. Un mécanisme concerté (illustré

dans le Schéma 154) pourrait expliquer la formation de l’aziridine 380.

Schéma 154

Nous avons également traité l’hydroxylamine tribenzyloxylée 273 dans les conditions

de mésylation (Schéma 155). Dans ce cas, la formation du triazole 382 a été bien observée

(32% de rendement) mais nous avons également isolé comme produit majoritaire l’aziridine

mésylée 383 (49% de rendement). Il y a eu probablement une décomposition partielle de cette

dernière pendant la purification sur silice car le rapport des deux produits dans le mélange

brut (mesuré par RMN) était de 1:1,9 en faveur de l’aziridine.

Schéma 155

La configuration de l’atome de carbone portant le mésyloxy a été déterminée grâce à

une analyse NOESY qui revèle une corrélation (faible) entre les protons méthyléniques en

C-6 (δ 3.60 ppm) et les protons du méthane sulfonate (δ 3.10 ppm) (Figure 31).

(a) Manning, J. R.; Davies, H. M. L. J. Am. Chem. Soc.2008, 130, 8602-8603. (b) Manning, J. R.; Davies, H.

M. L. Tetrahedron 2008, 64, 6901-6908. (c) Qi, X.; Jiang, Y.; Park, C.-M. Chem. Commun. 2011, 47,

7848-7850. (d) Qi, X.; Xu, X.; Park, C.-M. Chem. Commun. 2012, 48, 3996-3998. (e) Qi, X.; Dai, L.; Park,

C.-M. Chem. Commun.2012, 48, 11244-11246.

Figure 31

D’autres conditions réactionnelles ont été testées afin d’évaluer l’influence de la

température et du solvant sur le rapport des deux produits formés lors de la mésylation de 273

(Schéma 156, Tableau 19). Pour chacun des essais l’avancement de la réaction a été suivi par

CCM jusqu’à ce que l’hydroxylamine 273 soit totalement transformée. De façon intéressante,

lorsque nous avons effectué la réaction à 0 °C dans le dichlorométhane, la proportion de

triazole a augmenté par rapport à l’aziridine (382:383 = 2,2:1). Nous avons alors pensé qu’en

diminuant d’avantage la température, la sélectivité en faveur du triazole pouvait être

améliorée. Mais curieusement, en effectuant la réaction à −17 °C le triazole et l’aziridine ont

été obtenus en proportions égales. Lorsque nous avons remplacé le dichlorométhane par le

tétrahydrofurane, une sélectivité inverse en faveur de l’aziridine a été observée.