MISE AU POINT /UPDATE
La présepsine (sCD14-ST), nouveau biomarqueur de la réponse anti-infectieuse
Presepsin (sCD14-ST), an emergent and promising biomarker of infection
T. Mallet-Coste · C. Chenevier-Gobeaux · C. Fissore-Magdelein · X. Magdelein · F. Brod · Y.-E. Claessens
Reçu le 26 mars 2013 ; accepté le 6 juillet 2013
© SFMU et Springer-Verlag France 2013
RésuméLa réponse immunitaire innée, première barrière de l’organisme contre l’infection, repose sur la reconnaissance des antigènes microbiens par des récepteurs spécifiques associés au corécepteur membranaire CD14. Après recon- naissance du pathogène et activation des voies de signalisa- tion intracellulaire des mécanismes de défense, le CD14 est libéré dans la circulation sous la forme d’un produit de cli- vage stable (sous-type du CD14 soluble ou sCD14-ST) qui peut être détecté par des méthodes biochimiques automati- sées. Les caractéristiques de cette protéine appelée prése- psine en font un marqueur émergent de l’infection, pour lequel des données apparaissent dans la littérature scienti- fique. L’objet de cet article est de décrypter le rationnel d’utilisation de la présepsine et de décrire les éléments scien- tifiques supportant son actuel développement.
Mots clés Biologie et biomarqueurs · Soins intensifs · Maladies infectieuses
AbstractInnate immunity is the first barrier to fight off bac- teria. It partly relies on engagement of the membrane core- ceptor CD14. A product of cleavage of CD14, named soluble subtype of CD14 (sCD14-ST) or presepsin, is relea- sed in the circulation after activation of defense mechanisms.
Presepsin can be detected by biochemical methods and the- refore appears as an emergent biomarker of infection. An
increasing number of studies are currently published that helps understanding the strength and weakness of this bio- marker in the field of emergency medicine and sepsis.
Reports evaluate the characteristics of presepsin in evalua- tion of diagnosis and, in a lesser extent, in prognosis of patients with suspected infection. Here we present the ratio- nal for presepsin development and recent data supporting its utility at bedside.
Keywords Biology and biomarkers · Critical care · Infectious diseases
L’utilisation rationalisée des biomarqueurs a considérable- ment amélioré la qualité de prise en charge des patients consultant aux urgences. La gestion de l’ischémie corona- rienne est à ce titre emblématique de par la spécificité d’organe de la troponine cardiaque et des progrès techniques qui ont accompagné son dosage. L’évaluation diagnostique et pronostique des patients consultant aux urgences pour maladies infectieuses a également évolué par l’utilisation rationalisée de la protéine C réactive (CRP) et de la procal- citonine (PCT). Ces marqueurs témoignent indirectement de la réaction de l’hôte contre le pathogène. Ainsi, la spécificité d’organe est plus difficile à définir dans le cadre des patho- logies infectieuses dans la mesure où l’objet de la mesure reflète une réaction systémique. Pourtant, la réponse immu- nitaire innée, première barrière de l’organisme contre l’infec- tion, repose sur le système monocyte–macrophage [1]. Pour être activés, ces éléments cellulaires doivent être en contact avec des éléments du pathogène qui sera reconnu à la mem- brane par un couple récepteur–corécepteur. Le corécepteur utilisé par ce système est la molécule CD14. La présepsine, fragment soluble du CD14 ou sCD14-ST, est un produit complexe de clivage du CD14 qui, après avoir porté le motif bactérien, est libéré dans la circulation générale. La prése- psine est stable dans le sang circulant et peut être mesurée par méthode automatisée. La présepsine est donc un mar- queur émergent de la phase initale/contact de l’infection
T. Mallet-Coste · X. Magdelein · F. Brod · Y.-E. Claessens (*) Département de médicine d’urgence,
centre hospitalier Princesse-Grace, 1, avenue Pasteur, BP489 MC-98012, Principauté de Monaco, France e-mail : yann-erick.claessens@chpg.mc
C. Chenevier-Gobeaux
Service de biochimie, hôpital Cochin–Hôtel-Dieu, AP–HP, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, F-75679 Paris cedex 14, France C. Fissore-Magdelein
Département de biologie,
centre hospitalier Princesse-Grace, 1, avenue Pasteur, BP489 MC-98012, Principauté de Monaco, France DOI 10.1007/s13341-013-0347-5
systémique, et dont le mécanisme de production présente par certains égards une spécificité d’organe. Nous décrivons ici les mécanismes qui expliquent la production de la présepsine et les éléments de la littérature permettant d’appréhender les aspects cliniques.
Réponse hôte-pathogène : engagement du corécepteur CD14
La survie de chaque espèce animale dépend de la capacité de son système immunitaire à reconnaître des agents pathogènes et à répondre rapidement à l’agression. Ce système se dessine schématiquement en deux composantes, innée et adaptative.
La principale distinction entre ces deux éléments de l’immu- nité réside dans les mécanismes d’action et les récepteurs qu’ils utilisent pour la reconnaissance de l’agent infectieux.
Ces deux systèmes sont intimement liés et interdépendants.
La décomposition en entités différentes n’est cependant pas artificielle et correspond à une réalité physiologique. À la différence du système adaptatif, les effecteurs de l’immunité innée (peptides antimicrobiens, phagocytes et voies alterna- tives du complément) sont activés immédiatement après l’in- fection et contrôlent rapidement la réplication de l’agent pathogène. En contrastant avec l’immunité adaptative, l’acti- vation de l’immunité innée est obtenue par reconnaissance du répertoire microbien [1]. Ce répertoire est à la source de l’ac- tivation de récepteurs présents à la surface membranaire.
Contrairement aux récepteurs lymphoïdes qui sont sélection- nés par l’antigène, les récepteurs sont donc prédéfinis et génétiquement déterminés. Leur variété permet de reconnaî- tre l’ensemble des pathogènes. La stratégie de la réponse immunitaire innée est donc non pas de reconnaître chaque antigène possible, mais plutôt de se concentrer sur les struc- tures communes conservées par les grands groupes de micro- organismes. Ces structures microbiennes sont appelées PAMP (pathogen associated molecular pattern) et les récep- teurs de l’immunité innée reconnaissent des modèles molé- culaires microbiens [2]. Pour exemple, le motif microbien le plus connu est le lipopolysaccharide bactérien (LPS). Les récepteurs du système immunitaire inné diffèrent de manière importante des récepteurs des antigènes du système adaptatif.
Ils sont exprimés par plusieurs cellules effectrices, les plus importantes étant les monocytes–macrophages [1]. Une fois le PAMP reconnu par le récepteur, les cellules effectrices sont déclenchées immédiatement sans nécessiter de prolifération, ce qui fait du système immunitaire inné une réponse anti- infectieuse rapide et efficace [2,3]. La plupart des récepteurs activent un signal intracellulaire permettant l’expression de gènes de la réponse immunitaire, incluant notamment les cytokines inflammatoires. Ces récepteurs appartenant à la famille TLR (toll-like receptor) ont un rôle majeur dans l’induction de la réponse immunitaire et inflammatoire. Pour
être efficacement reconnu, le LPS doit s’associer à une pro- téine du sérum, le LBP (lipoprotein binding protein), qui présente le LPS au CD14, un corécepteur exprimé à la mem- brane des monocytes–macrophages. Le CD14 peut reconnaî- tre plusieurs types de protéines incluant des ligands lipidi- ques ; il permet la présentation du LPS au TLR-4 et facilite ainsi la transmission du signal et la production de cytokines par les cellules effectrices. En effet, le CD14 ne transmet pas per se de signal à travers la membrane cellulaire, car il lui manque une partie cytoplasmique [2,3]. La liaison du complexe multimoléculaire CD14–LPS–LBP au TLR per- met d’activer la signalisation intracellulaire.
Genèse de la présepsine
Après activation de TLR-4, le monocyte–macrophage va procéder à la phagocytose des éléments microbiens liés au récepteur. Le complexe multimoléculaire CD14–LPS–LBP est alors internalisé dans un phagolysosome. Dans cet orga- nite, le complexe CD14–LPS–LBP est l’objet d’une diges- tion enzymatique, notamment sous l’effet de la cathepsine D.
Ce processus va générer une structure peptidique soluble de 64 aminoacides (13 kDa) dérivée du CD14 (356 aminoaci- des, 55 kDa). Ce produit de clivage est dénommé sCD14-ST (pour soluble CD14 subtype) ou présepsine. La présepsine libérée dans la circulation sanguine par exocytose est identi- fiable par méthode Elisa. Dans un modèle animal classique de sepsis (péritonite par ponction-ligature cæcale), la prése- psine est détectée dans le sang circulant deux heures après le début de l’infection. L’activité biologique de la présepsine est à ce jour inconnue, mais il est établi que ce fragment de CD14 perd sa capacité de liaison au LPS. De par les carac- téristiques que nous venons d’exposer, la présepsine a logi- quement été perçue comme possible témoin d’infection bac- térienne, et identifiée comme candidat biomarqueur (Fig. 1).
CD14, présepsine et études cliniques
Après s’être lié au LPS, l’expression du CD14 à la mem- brane monocytaire diminue par des mécanismes de clivage [4] et d’internalisation [5]. De plus, un composé soluble issu de CD14 est relâché et peut être détecté dans le flux sanguin [6,7]. Les mesures des concentrations circulantes de CD14 ont été précédemment utilisées pour détecter les infections à Gram négatif. De plus, les concentrations de CD14 soluble ont aussi été associées à la gravité des sepsis en néonatologie [7] et chez l’adulte [8].
Les concentrations de présepsine sont le reflet de l’acti- vation du système monocyte–macrophage en réponse à l’infection. Tout organisme vivant est en permanence soumis à la présence de micro-organisme, et c’est de l’équilibre
entre les êtres que procède la survie. Chez un sujet non infecté, il existe en permanence des leucocytes circulants.
Le postulat élémentaire est l’activation a minima du système monocyte–macrophage (et donc la détection possible de pré- sepsine à l’état non infecté), l’augmentation des concentra- tions de présepsine lors d’infections bactériennes et une expression plus importante avec l’intensité de la réaction immunitaire innée.
Les résultats d’études publiées précédemment démontrent que les infections bactériennes font augmenter les concen- trations circulantes de présepsine [9,10]. Ainsi, il est démon- tré qu’un élément de réponse de l’immunité innée (la prése- psine) permet d’appréhender le diagnostic d’infection. De plus, la mesure automatisée de présepsine (dans le plasma ou dans le sang total) peut être disponible au lit du malade avec une méthodologie performante [11]. Néanmoins, la lit- térature scientifique reste pauvre quant aux valeurs usuelles et aux seuils de décisions cliniques de ce biomarqueur, du
fait de son développement récent. Dans une étude compre- nant 170 patients, les concentrations de présepsine étaient très élevées dans les infections graves [9]. Plus précisément, les principales concentrations de présepsine étaient de 721 pg/ml dans les infections locales, de 818 pg/ml dans les sepsis et de 1 993 pg/ml dans les sepsis sévères. Avec une valeur seuil de 399 pg/ml, la présepsine présentait ainsi une sensibilité de 80,3 % et une spécificité de 78,5 % pour détecter les patients avec une infection et une performance globale calculée avec l’aire sous la courbe meilleures que celles des autres biomarqueurs, y compris la CRP et la PCT. Encore plus intéressant, les concentrations de prése- psine étaient significativement plus basses chez 41 patients avec un SIRS sans rapport avec un sepsis (333,5 pg/ml, p< 0,05) et ne différaient pas des concentrations enregis- trées chez 22 sujets normaux (294,2 pg/ml) et 128 témoins (190 pg/ml) [10]. Chez 20 participants en bonne santé, la concentration médiane était de 123 pg/ml [11]. D’après le fabricant, ces valeurs usuelles sont reproductibles ; dans une série de 119 volontaires sains, les concentrations de pré- sepsine allaient de 60 à 365 pg/ml, les principales valeurs étaient de 160 pg/ml (médiane) et de 320 pg/ml (95epercen- tile). Une étude multicentrique menée par la même équipe réplique les bonnes performances de la présepsine pour iden- tifier une infection bactérienne [12]. Dans cette étude, la population témoin non infectée représentait 70 patients avec un spectre hétérogène de maladies (telles que brûlure, can- cer, intoxication, hémorragie méningée). Les 115 patients infectés ont été répartis selon qu’il s’agisse d’infection bactériémique (n= 38) ou non (n= 77). Les concentrations de présepsine étaient significativement supérieures chez les patients infectés, et ses performances pour détecter une infection étaient équivalentes à celles de la PCT. Nous avons par ailleurs procédé à une évaluation de la technique sur une collection biologique (données personnelles non publiées) constituée de 312 patients consultant aux urgences pour pyé- lonéphrite aiguë (âge médian : 33 ans [IQR : 25–53] ; 288 [92 %] femmes) et de 47 témoins (âge médian : 27 ans [IQR : 24–31] ; 34 [68 %] femmes). Nous avons pu établir que les valeurs de présepsine s’échelonnaient de 89 à 382 pg/ml (avec une valeur médiane de 200 pg/ml) dans une popula- tion témoin. Les concentrations médianes de présepsine étaient plus élevées chez les patients que chez les témoins (476 pg/ml [IQR : 327–733] vs 200 pg/ml [IQR : 149–275], p< 0,001) pour une aire sous la courbe ROC de 0,90 (IC 95 % : [0,86–0,93]). Une concentration de 200 pg/ml représentait un seuil intéressant (sensibilité : 92 %, valeur prédictive négative : 93 %) pour exclure le diagnostic et un seuil optimal à 340 pg/ml (sensibilité : 74 %, spécificité : 94 %). La performance de la présepsine pour prédire une bactériémie était représentée par une aire sous la courbe ROC de 0,63 (IC95 % : [0,55–0,72]). Dans l’étude multicen- trique japonaise, il n’existait pas de différence significative Fig. 1 Schéma générique de la production de présepsine. 1. À la sur-
face d’une cellule monocyte–macrophage, le TLR est activé en pré- sence d’un complexe multimoléculaire associant le ligand bactérien (exemple : LPS) et une protéine chaperonne du ligand (exemple : LBP) portés par le CD14 membranaire. La liaison du complexe mul- timoléculaire à TLR permet la mise enœuvre des signaux de défense de l’immunité innée. 2. Après activation du TLR, le complexe mul- timoléculaire est libéré dans le sang circulant par transformation du CD14 membranaire en sa forme soluble. 3. Le complexe multi- moléculaire ainsi libéré est soumis à des modifications posttraduc- tionnelles donnant naissance à la présepsine, forme de dégradation stable du complexe et en particulier de CD14. Ce produit de clivage est détectable dans la circulation générale
TLR :toll-like-receptor; LPS : lipopolysaccharide ; LBP : LPS-bin- ding protein; mCD14 : forme membranaire de CD14 ; sCD14 : forme soluble de CD14 ; sCD14-ST : présepsine
entre les patients selon qu’ils soient ou non bactériémiques [12]. La présepsine était plus élevée chez les patients admis après passage aux urgences (614 pg/ml [IQR : 442–900] vs 320 pg/ml [IQR : 285–648],p< 0,001) [données personnel- les non publiées].
De plus, les concentrations de présepsine étaient plus éle- vées lorsque la pyélonéphrite s’accompagnait d’une bactérié- mie (614 pg/ml [IQR : 444–897] vs 461 pg/ml [IQR : 301– 690],p= 0,001). Le CD14 étant exprimé à la surface des monocytes circulants, le taux de leucocytes est un aspect important à prendre en compte pour l’évaluation des concen- trations de présepsine (données personnelles non publiées).
Nous avons pu établir que les concentrations de présepsine n’étaient pas associées au taux de leucocytes chez les malades infectés (r= 0,09 ; p= 0,13, données personnelles non publiées) et les témoins. Ainsi, il apparaît que les concentra- tions du marqueur sont plus liées à l’activation qu’au nombre de globules blancs circulants. Cette observation est particuliè-
rement intéressante dans la mesure où la leucocytose, élé- ment diagnostique du syndrome de réponse inflammatoire systémique, est un signe trop inconstant d’infection systé- mique [13]. Cependant, ainsi que pour les autres marqueurs de l’infection, il conviendra certainement de déterminer des seuils différents selon les catégories de malades, l’âge influen- çant notamment les concentrations à l’état basal [12]. Une étude s’est intéressée à la situation clinique très particulière de l’infection en oncohématologie [14]. Au cours de cette étude a été testée la performance de plusieurs marqueurs, parmi lesquels la présepsine, à détecter l’origine infectieuse de la fièvre parmi 62 épisodes de neutropénie fébrile chez 37 enfants de 1 à 17 ans (âge médian : 6 ans) souffrant le plus souvent d’hémopathies lymphoïdes (n= 29) ; une culture microbiologique a confirmé l’origine infectieuse dans 24 des 62 épisodes. Dans cette étude, la présepsine était moins per- formante que la PCT et le récepteur soluble à l’IL-2 pour détecter une fièvre d’origine infectieuse (Tableau 1). Ce
Tableau 1 Résumé synoptique des études cliniques sur la présepsine.
Auteur [réf.] Type de population (n) Présepsine (pg/ml) Performances Donnée fabricant Population de référence (n= 119) Extr : [60–365]
Okamura et Yokoi [11]
Population de référence (n= 20) Moy : 123 (ET : 67,6) p< 0,0001 entre les deux populations
Pour un seuil de 399 pg/ml : AUC de 0,845 entre infection
et (SIRS + population de référence) Infection bactériémique (n= 20) Moy : 2 363 (ET : 2 161)
Shozushima et al.
[9]
Population de référence (n= 22) Moy : 294,2 (ET : 121,4)
SIRS (n= 41) Moy : 333,5 (ET : 130,6)
Infection locale (n= 28) Moy : 721 (ET : 611,3) Infection systémique (n= 87) Moy : 817,9 (ET : 572,7) Sepsis sévère (n = 14) Moy : 1992,9 (ET : 1505,2)
Yaegashi et al. [10] Population de référence (n= 75) Moy : 21,8 (ET : 8,45) AUC : 0,817 entre infection systémique et (SIRS + population de référence)
SIRS (n= 80) Moy : 81,3 (ET : 49,5)
Infection systémique (n= 66) Moy : 220,7 (ET : 142,8) Données
personnelles
Population de référence (n= 47) Med : 200 [IQR : 149–275] Pour un seuil de 340 pg/ml : RVP = 11,55 ; RVN = 0,28 Pyélonéphrite aiguë (n= 312) Med : 476 [IQR : 327–733]
Endo et al. [12] Patients non infectés (n= 70) Med : 312 [IQR : 71–9 036] Seuil : 300 pg/ml : Se = 0,96 ; Sp = 0,49 ; VPN : 0,87 Infection sans bactériémie (n=
77)
Med : 1 168 [IQR : 187–16 764] Seuil : 600 pg/ml : Se = 0,88 ; Sp = 0,81 ; VPP : 0,89 ; VPN : 0,8 Infection bactériémique (n= 38) Med : 1 579 [IQR : 242–20 000] Seuil : 1 200 pg/ml : Se = 0,67 ;
Sp = 0,94 ; VPP = 0,95 ; VPN = 0,64 Urbonas et al. [14] NF non infectieuse (n= 24) Med : 356 [IQR : 255–469] p= 0,8199
NF infectieuse (n= 38) Med : 401 [IQR : 212–484]
Palmiere et al. [15] Décès non infectieux (n= 10) Med : 670 ; extr : [180–4 890] Pour un seuil de 600 pg/ml : Se = 0,94 ; Sp = 0,83 ; AUC : 0,81 Décès infectieux (n= 19) Med : 4 420 ; extr : [92–8 960]
Les résultats sont exprimés en médiane [espace interquartile] et en moyenne (écart-type).
AUC : aire sous la courbe ROC ; extr : extrémités ; IQR : interquartilerange;n: nombre ; med : médiane ; moy : moyenne ; ET : écart-type ; RVN : rapport de vraisemblance négatif ; RVP : rapport de vraisemblance positif ; Se : sensibilité ; SIRS : syndrome de réponse inflammatoire systémique ; Sp : spécificité ; NF : neutropénie fébrile.
résultat est rassurant, car attendu. En effet, dans une situation où les cellules exprimant naturellement le CD14 sont absentes du fait de la cytotoxicité du traitement, il est prédictible que le marqueur ne puisse se modifier avec l’origine de la fièvre.
La présepsine pourrait avoir un rôle dans le diagnostic précoce des infections systémiques. En effet, la cinétique d’apparition semble intéressante sur les modèles animaux.
La pertinence de ce marqueur dépend de ses valeurs limites.
Dans notre série de pyélonéphrites aiguës non compliquées, nous avons observé que ces valeurs coïncident avec les études précédentes.
Conclusion et perspectives
Ainsi que nous l’avons exposé, la présepsine se positionne comme un biomarqueur émergent du diagnostic d’infection, pourvu d’une haute spécificité. La preuve du concept de l’intérêt comme outil diagnostique est faite, et les études prouvent que ses performances sont proches de celles de la PCT qui se positionne comme le comparateur standard. Il est donc envisageable d’étudier l’avantage potentiel qu’ap- porterait l’utilisation de la présepsine dans le contexte de l’urgence. À la différence de la PCT, il est aisé d’appréhen- der la signification de l’élévation de la présepsine lors de l’infection, puisqu’il s’agit du reflet direct de la réaction de l’hôte contre le micro-organisme. Ainsi que le suggère la littérature scientifique, la concentration de présepsine dans le sang circulant augmente lors d’infections avec tous types de germes. Cela est expliqué par le fait que des mécanismes moléculaires différents impliquant le corécepteur CD14 per- mettent la réaction immunitaire innée, et donc l’élévation des concentrations plasmatiques de présepsine.
L’utilisation de biomarqueur d’infection lorsque le germe est accessible (infection urinaire, méningite) est futile. En revanche, lorsque le diagnostic d’infection bactérienne est incertain, l’usage des marqueurs peut être envisagé. Dans cette perspective, il est envisageable de tester la pertinence de différents biomarqueurs et de les comparer. La situation idéale pour cela est la pneumonie aiguë communautaire (PAC). Le diagnostic de PAC est basé sur des signes clini- ques d’infection systémiques et des signes respiratoires. Les éléments cliniques sont d’autant moins spécifiques que les patients sont âgés. Les signes radiologiques sont inconstants et l’interprétation des clichés radiologiques sujette à caution dans cette maladie et, là encore, impactée par l’âge. L’accès au diagnostic par l’examen microbiologique est rarement possible et jamais disponible en urgence. Seul le suivi évo- lutif permet une bonne appréhension du diagnostic.
Le développement de la présepsine se conçoit dans ce type de modèle clinique, où la probabilité diagnostique est
trop faible avec les outils usuels pour prendre une décision éclairée au lit du malade. Une approche bayésienne dans laquelle l’utilité clinique du marqueur serait évaluée dans une situation d’incertitude est possiblement l’une des pistes qui nous apparaît parmi les plus pertinentes.
Conflit d’intérêt : les auteurs déclarent avoir usé d’un fonds de recherche financé par l’entreprise Nephrotek.
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