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Progrès en biologie moléculaire et thérapies ciblées : enjeux psychiques
Progress in Molecular Biology and Targeted Therapies: the Psychological Challenges
Z. Nevière · P.E. Brachet · F. Joly
Reçu le 2 juillet 2015 ; accepté le 10 octobre 2015
© Lavoisier SAS 2015
Résumé Les progrès en biologie moléculaire et les traite- ments par thérapies ciblées ont révolutionné la prise en charge des cancers. Ces traitements diffèrent des chimiothé- rapies cytotoxiques classiques en agissant sur une ou plu- sieurs cibles moléculaires impliquées dans l’oncogenèse.
Ces molécules ont des effets secondaires spécifiques, dont certains peuvent agir sur les fonctions thymiques. Certaines thérapies ciblées, comme les antiangiogéniques oraux, engendrent souvent un état de fatigue profond et peuvent avoir un effet direct sur le psychisme en affectant la cogni- tion et la mémoire. Des effets secondaires d’ordre psychia- trique ont aussi été rapportés mais restent anecdotiques.
Délivrées souvent sous forme orale, ces thérapies modifient l’implication et l’autonomie du patient dans son traitement ainsi que la représentation qu’il a de sa maladie et peuvent avoir un retentissement psychique indirect. De même, ces traitements sont donnés sur de longues périodes, et la gestion chronique des effets secondaires comme les troubles diges- tifs et cutanés devient rapidement difficile sur le plan psy- chologique. Pour un nombre croissant de ces nouvelles thé-
rapies, l’indication de traitement est fondée sur la recherche d’une anomalie moléculaire qui ne sera retrouvée que pour un nombre restreint de patients induisant souvent des espoirs déçus de la part des patients. De manière contemporaine aux progrès de la biologie moléculaire, les thérapies ciblant des mutations constitutionnelles impliquent de nouvelles problé- matiques entrecroisant oncogénétique, nécessité thérapeu- tique et contraintes techniques. Ainsi, dans ce contexte scientifique nouveau, le patient est souvent déstabilisé par un parcours de plus en plus complexe de sa prise en charge.
Mots clésCancer · Psychologies · Cognition · Anti-VEGF
AbstractAdvances in molecular biology and treatment with targeted therapies have improved treatments of cancers.
These treatments differ from conventional cytotoxic chemo- therapy by acting as one or more molecular targets involved in tumorigenesis. These molecules have created new medical issues concerning their particular impact on the psyche.
Some targeted therapies, such as antiangiogenesis, often create a deep state of fatigue and can have a direct effect on the psyche, affecting cognition and memory. Psychiatric side effects have also been reported but are anecdotal. Often delivered orally, these therapies alter the involvement and patient autonomy in its treatment, and the representation he or she has of his or her disease. Moreover, these treatments are given over long periods, and chronic management of side effects such as digestive and skin problems quickly becomes psychologically difficult. For a lot of these emergent thera- pies, treatment administration is based on the presence of molecular alteration that is highlighting only in a small num- ber of patients, inducing disappointed hopes. Contempora- rily to advances in molecular biology, therapies targeting constitutional mutations involve new issues intersecting can- cer genetics, medical necessity, and technical constraints. So in this new scientific landscape, patient is often destabilized by a more and more complex medical management.
Keywords Cancer · Psychology · Cognition · Vascular endothelial growth factor
P.E. Brachet (*) · F. Joly (*) Service de recherche clinique,
centre de lutte contre le cancer François-Baclesse, 3, avenue du Général-Harris,
F-14000 Caen, France
e-mail : pe.brachet@baclesse.unicancer.fr, f.joly@baclesse.unicancer.fr
Z. Nevière (*) · P.E. Brachet · F. Joly Département d’oncologie médicale,
centre de lutte contre le cancer François-Baclesse, 3, avenue du Général-Harris,
F-14000 Caen, France e-mail : zoe.neviere@hotmail.fr P.E. Brachet · F. Joly
CHU, côte de Nacre, Caen, France P.E. Brachet
Inserm U1199, université de Basse-Normandie, Caen, France F. Joly
Inserm U1086, université de Basse-Normandie, Caen, France DOI 10.1007/s11839-015-0539-x
Introduction
Environ 355 350 nouveaux cas de cancers sont découverts chaque année en France [1]. Même si la survie des patients s’est nettement améliorée dans les situations de cancers localisés grâce au dépistage et aux innovations thérapeu- tiques, le pronostic reste réservé en cas de maladie méta- statique. Dans ces situations, l’objectif des traitements est palliatif et consiste en l’allongement de la survie en tentant de préserver la qualité de vie. Ces dernières années, grâce aux progrès de la recherche en biologie moléculaire, de nouveaux traitements ciblés agissant sur des éléments clés de l’oncogenèse sont apparus. Ces traitements, dont l’uti- lisation est parfois conditionnée à la présence d’altération/
mutation spécifique, agissent en inhibant des protéines impliquées dans des processus comme l’angiogenèse, la prolifération ou la survie cellulaire. Ils ont permis l’amé- lioration de la survie de patients en situation avancée au prix de nouvelles toxicités. Cependant, si ces traitements font naître de nombreux espoirs, ils ont fait apparaître de nouvelles problématiques, notamment psychiques via l’apparition de fatigue, de troubles cognitifs, de troubles
de l’humeur, ou en modifiant la représentation qu’ont les patients de leur maladie.
Ces traitements médicamenteux ciblés ne sont apparus qu’au dernier quart duXXesiècle avec la découverte du tamo- xifène qui a révolutionné la prise en charge du cancer du sein métastatique. Les innovations ultérieures sont survenues de nombreuses années plus tard dans le domaine de l’hémato- logie. L’ATRA, le rituximab et l’imatinib ont révolutionné la prise en charge respectivement de la leucémie promyélocy- taire, des lymphomes B et de la leucémie myéloïde chro- nique, et restent un standard de traitement.
De nombreuses autres thérapies ciblées ont ensuite été découvertes (hormonothérapies, anti-VEGF, anti-EGFR, immunothérapies…) dans des domaines aussi variés que les cancers hématologiques, du rein, de l’ovaire, de la peau, etc. Le nom des thérapies les plus utilisées, leurs indications, leurs principales cibles et leurs principales toxicités sont reportés dans le Tableau 1. Ces traitements peuvent être administrés par voie parentérale, mais également par voie orale, ce qui peut générer des problématiques d’observance.
Ces nouvelles thérapies améliorent le pronostic des patients, mais ne permettent généralement pas la guérison
Tableau 1 Nom commercial, Dénomination commune internationnale (DCI), indications, cibles et effets secondaires des principales thérapies ciblées.
DCI Nom
commercial
Cibles Principales indications Principales toxicités
Trastuzumab Herceptin® Anti-HER2 Cancer du sein HER2+ [2], cancer de l’estomac HER2+, cancer du poumon HER2+
Troubles cardiaques, allergies
Rituximab MabThera® Anti-CD20 Lymphome B Allergies, déficit immunologique
Erlotinib Tarceva® Anti-EGFR Cancers bronchiques métastatiques mutés pour l’EGFR [3]
Atteintes cutanées et les troubles gastro-intestinaux
Cetuximab Erbitux® Anti-EGFR Cancer colorectal métastatique non RAS muté [4]
Fissures des extrémités, éruption cutanée, acné
Sunitinib Sutent® Anti-VEGF Cancer du rein métastatique, GIST non résécable [5]
HTA, protéinurie, leucopénie, anémie, thrombopénie, troubles thyroïdiens
Vemurafenib Zelboraf® Anti-BRAF Mélanome BRAF muté, cancer bronchique BRAF muté, cancer de l’estomac BRAF muté
Réactions d’hypersensibilité, Réactions cutanées, Allongement de l’intervalle QT
Sorafenib Nexavar® C- ou B-Raf, VEGF-R2 ou R3, PDFGβ, Flt3 et c-Kit
Cancer hépatocellulaire non résécable ou métastatique
Toxicités dermatologiques, Hypertension, Hémorragies, Infarctus du myocarde, Allongement du QT
Everolimus Affinitor® Anti-mtor Cancer du rein, mélanome… Stomatites, rash, fatigue, diarrhées
Imatinib Glivec® Anti-ckit GIST Troubles des phanères
en situation métastatique. Ces traitements ne sont pas dépourvus de toxicité, autant au niveau somatique que psy- chique, et leur caractère chronique peut avoir un impact psy- chologique important.
Impact des thérapies ciblées sur la cognition et les affects
Troubles cognitifs
Outre de multiples effets secondaires digestifs, cutanés, car- diovasculaires, les thérapies ciblées peuvent induire des troubles cognitifs comme cela a déjà été décrit avec la chi- miothérapie. Ces troubles dénomméschemobrainouchemo- fogassocient perte de mémoire, troubles de concentration et peuvent avoir un impact sur la qualité de vie.
De manière analogue, les thérapies ciblées peuvent être responsables d’une altération des fonctions cognitives ou de l’apparition de troubles psychiatriques. Ces effets ont été rapportés avec les antiangiogéniques, mais restent mal- heureusement mal évalués.
Ces troubles cognitifs seraient induits par l’inhibition du vascular endothelial growth factor(VEGF) qui joue un rôle important dans la neurogenèse et la biologie du système ner- veux central. Ainsi, ces troubles ont été observés avec le bevacizumab, le sorafenib et le sunitinib [6,7] et pourraient concerner plus de 30 % des patients.
Troubles thymiques
Des troubles psychiatriques ont été rapportés en relation avec les thérapies ciblées, mais ils ont été mal explorés.
Cependant, dans les quelques études les rapportant, ils ne semblent pas fréquents (RCP produits). Un syndrome dépressif est retrouvé chez 5 % des patients traités par suni- tinib, dont moins de 0,5 % de dépressions sévères. Cet effet est peu rapporté pour les autres thérapies ciblées. La physio- pathologie de cet effet secondaire est mal étudiée.
Des troubles psychotiques ont également été décrits sous sunitinib mais restent exceptionnels et seraient en rapport avec une diminution de VEGF au niveau du cortex préfron- tal comme cela est le cas chez des patients schizophrènes.
Dans l’étude de Noal et al. [Fatigue, quality of life and cognitive functions in metastatic kidney cancer patients with antiangiogenic treatment (ESMO 2010) Ann Oncol 21 (Suppl 8): Abstr 950], évaluant les effets cognitifs et psy- chiatriques du sunitinib chez des patients traités pour un can- cer du rein, très peu de troubles thymiques avaient été observés.
Ces troubles psychiques sont difficiles à évaluer pour plu- sieurs raisons. Premièrement, il peut être difficile de faire la part des choses entre les troubles cognitifs et psychologiques
liés au caractère chronique et incurable de la maladie, et les effets psychiques directs des thérapies ciblées. Deuxième- ment, ces troubles sont mal appréciés par les oncologues qui se concentrent sur des problèmes plus somatiques. Cela suggère l’importance de réaliser des études prospectives de grande échelle pour évaluer ces troubles psychiques chez les patients atteints de cancer mais également de sensibiliser les oncologues aux conséquences psychiques de leurs traite- ments. Troisièmement, les patients sont généralement enthousiastes à l’idée de bénéficier d’une thérapie ciblée, ce qui peut masquer ou minimiser certains effets psychiques.
Enfin, même si ce n’est pas spécifique au traitement oncolo- gique par thérapies ciblées, la survie des patients reste modeste et ne permet pas d’apprécier correctement les potentiels effets psychiques à long terme.
Impact psychologique d
’un traitement au long cours
Tout d’abord, de nombreuses thérapies ciblées ont des effets secondaires somatiques (généraux, digestifs ou muqueux notamment), dont la chronicité peut avoir un impact réel sur le psychisme des patientes. Pour exemple, certaines molécules peuvent entraîner des diarrhées ou des mucites, dont la prise en charge spécialisée permet d’atténuer l’inten- sité. D’autres toxicités comme la fatigue sont majorées par le traitement ciblé, ce qui a un fort impact psychologique sans que des traitements symptomatiques efficaces puissent être prescrits. La fatigue est d’ailleurs une cause fréquente d’arrêt de traitement par les patients. Ces manifestations peuvent entraîner après plusieurs semaines une lassitude du patient vis-à-vis de ce traitement, voire se compliquer par l’appari- tion de symptômes de tonalité dépressive ou d’une négli- gence. Ils sont souvent à l’origine de négociation d’arrêt ou de pause thérapeutique par le patient.
Ces effets psychologiques sont à dépister rapidement afin de ne pas altérer la qualité de vie du patient de manière trop importante et pour pouvoir garder une adhésion au traitement.
Observance reflet du vécu existentiel de la maladie
En augmentant la survie globale, les différents traitements et notamment les thérapies ciblées transforment l’image du cancer de maladie foudroyante à une maladie chronique.
En effet, les thérapies ciblées sont, pour une majorité, utili- sées par voie orale : voie préférée dans 90 % des cas [8] par les patients lorsque le choix se présente. Ce schéma théra- peutique incite le patient à se responsabiliser et à devenir plus acteur de sa prise en charge. Il éloigne aussi les patients des structures hospitalières et de l’autorité médicale.
Ces deux changements principaux influencent les phéno- mènes dits decoping. Le copingcorrespond aux différents phénomènes émotionnels et d’adaptation de l’individu qu’u- tilise le patient pour appréhender un facteur de stress. Ils entraînent des modifications du comportement du patient qui devient plus évitant face à sa maladie et au monde médi- cal ainsi que les représentations qu’il a de sa maladie.
Cependant, l’observance, résultant du « vécu existentiel de la maladie » [9], varie de manière inversement propor- tionnelle à cet épuisement thérapeutique et cette négligence.
Peu d’études relatent l’observance des thérapies ciblées.
Waterhouse et al. [10] montrent une observance supérieure à 95 % pour le tamoxifène. Néanmoins, Bleret [11] note une décroissance de l’observance en fonction du temps de traite- ment. Actuellement, des schémas de traitements séquentiels/
intermittents sont de plus en plus évalués pour préserver la motivation des patients sans pénaliser leur survie.
Impact social des thérapies
En plus de modifier les représentations internes des patients et selon notre propre expérience, les thérapies ciblées à tra- vers leur administration orale changent aussi la représenta- tion du cancer pour les proches des patients. Soigner un can- cer comme on soignerait une hypertension, par comprimés, tend à minimiser la gravité de la maladie, en ne poussant pas le patient ou sa famille vers les questionnements sur le pro- nostic. Et pourtant, ce questionnement paraît souvent exis- tentiel pour le cheminement intellectuel du patient et de ses proches.
Ces thérapies sont utilisées à différentes étapes de la prise en charge du patient. Mais c’est lorsqu’elles arrivent en deuxième partie, voire en fin de parcours, que cette remise en question, notamment nécessaire lorsque arrive l’arrêt des soins puis la fin de vie, est moins anticipée par le patient et sa famille. La prise de conscience de la gravité de la situation est alors plus brutale et plus difficilement acceptable.
Dans ce même sens, lorsque la maladie évolue, que l’au- tonomie des patients se dégrade, les visites régulières dans des services hospitaliers de jour ou de semaine du fait de traitements intraveineux permettent des évaluations plus sys- tématiques et plus rapprochées du patient par les différents corps médicaux et paramédicaux (médecins, infirmières, aides-soignants, assistants sociaux, psychologues…). Ces différents temps sont réduits lorsque les patients sont vus, de manière plus espacée par un médecin, seulement en consultation.
Par ailleurs, la prise de traitements oraux facilite l’organi- sation de vie du patient. Lorsque les effets secondaires ne sont pas trop importants, une reprise du travail à temps plein ou à temps partiel peut être envisagée. Cette demande, par- fois spontanée de la part de patients, utilisant le travail comme échappatoire psychologique, est plus difficilement
envisagée par une partie des patients, tirant secondairement bénéfice du statut de « malade chronique ».
Génétique constitutionnelle comme cible thérapeutique et conséquence
Plus récemment, de nouvelles problématiques entremêlant intérêt thérapeutique et oncogénétique sont apparues. Par exemple, l’arrivée sur le marché depuis fin 2014 des nou- velles molécules anti-PARP, comme l’olaparib, dans le trai- tement des cancers de l’ovaire en rechute présentant une mutation somatique et/ou germinale du gèneBRCA, repré- sente une amélioration thérapeutique sans précédent dans cette localisation [12].
Dans cette situation, il est nécessaire de réaliser rapide- ment une enquête génétique afin de déterminer si la présence de la mutation n’est présente uniquement au niveau soma- tique ou aussi au niveau constitutionnel. Un dilemme appa- raît alors entre bénéfice thérapeutique et devoir d’informa- tion rapide et urgent sur les risques personnels et familiaux du fait d’une mutation. La consultation d’oncogénétique nécessitant temps et réflexion du fait de toutes les implica- tions psychologiques internes et intrafamiliales qui en découlent : culpabilité, choc comparable à l’annonce d’un cancer.., contraste avec la nécessité d’une mise en place rapide d’une thérapie anticancéreuse.
L’impact psychologique de ces thérapies ciblées touche alors non seulement les patients, mais aussi leur famille proche.
Implication psychologique des contraintes techniques
Dans ce contexte où la génétique, qu’elle soit constitutionnelle ou somatique, prend une part importante dans la prise en charge thérapeutique des patients en conditionnant l’accès à certains traitements, le nombre de demandes d’analyses explose.
Avec cette augmentation, les plateformes techniques de génétique doivent répondre de plus en plus rapidement à des demandes de recherches mutationnelles hétérogènes pour un nombre croissant de patients. Mais les capacités des plateformes en termes de main-d’œuvre, de financement ou de technique ne se développent pas aussi rapidement.
Une recherche mutationnelle peut prendre de quelques jours à plusieurs mois, en fonction de la nature de la recher- che, de la disponibilité des techniques nécessaires et du flux de la demande.
Les patients ne sont pas informés de ces délais techniques avant d’y être confrontés. Ces délais restent mal acceptés, créant un stress psychologique et une anxiété importante.
De plus, l’image futuriste des recherches biomoléculaires entraîne une attente importante de la part du patient : d’une
part, l’impression d’être pris en charge de manière person- nelle, en ciblant « leur » maladie, d’autre part l’impression d’accéder à des thérapies d’allure plus innovante et efficace.
Malheureusement, tous n’accèdent pas à ces traitements, et leur efficacité n’est pas toujours optimale. L’adhésion aux traitements plus « classiques » est alors mise en cause, dété- riorant ainsi la tolérance et l’espoir du patient vis-à-vis de celui-ci.
Conclusion
Les thérapies ciblées ont donc un impact direct et un impact indirect sur la psyché du patient. Troubles cognitifs, troubles thymiques, mais surtout fatigue ponctuent la vie des patients sur des périodes de traitement de plus en plus longues. Néan- moins, ces traitements ont des conséquences sur le vécu des patients vis-à-vis de leur maladie, ce qui peut influer sur leur observance et leur adhésion aux soins. Ces phénomènes doi- vent être connus et anticipés pour éviter en outre l’inobser- vance thérapeutique, mais également pour rester en phase avec une maladie qui reste grave.
Au-delà de ces effets psychologiques, les effets directs sur la cognition et/ou le comportement doivent être mieux explorés afin d’améliorer les connaissances sur ce sujet mais également afin de mieux ajuster nos traitements.
Au-delà de l’aspect du médicament en lui-même, de la prise en charge oncogénétique et de ses limites techniques naît une anxiété importante.
Et alors que nos connaissances commencent à évoluer pour les thérapies ciblées, un nouveau type de traitement émerge déjà, avec de nouveaux effets secondaires, de nou- velles nécessités techniques et de nouvelles implications psychiques pour le patient : l’immunothérapie.
Liens d’intérêts :les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
Références
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