Médicaments pour traiter les maladies inflammatoires de l’intestin

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Mukherjee, M.D., F.A.C.C., Yale School of Medicine ; Dan M. Roden, M.D., Vanderbilt University School of Medicine ; F. Estelle R. Simons, M.D., University of Manitoba ; Jordan W. Smoller, M.D., Sc.D., Harvard Medical School ; Neal H. Steigbigel, M.D., New York University School of Medicine ; Arthur M.F.Yee, M.D., Ph.D., F.A.C.R., Weil Medical College of Cornell University. SENIOR ASSOCIATE EDITORS : Donna Goodstein, Amy Faucard. ASSOCIATE EDITOR : Cynthia Macapagal Covey. EDITORIAL FELLOW : Esperance A.K.Schaefer, M.D., M.P.H., Harvard Medical School. MANAGING EDITOR : Susie Wong. ASSISTANT MANAGING EDITOR : Liz Donohue.

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TRADUCTION ET ADAPTATION DE L’ÉDITION FRANÇAISE : D^r Pierre-Alain Plan, Grandson.

Médicaments pour traiter les maladies inflammatoires de l’intestin

La prise en charge de la colite ulcéreuse (CU) et de la maladie de Crohn (MC) dépend de la sévérité de la maladie. La location de la maladie (proctite, colite gauche ou colite extensive) joue aussi un rôle dans la sélection du médicament. Quelques médicaments pour l’induction et le maintien de la rémission des maladies inflammatoires intestinales (MICI) apparaissent au tableau des pages 124-126.

AMINOSALICYLÉS – Les aminosalicylés (5-ASA) sont efficaces pour l’induction et le maintien de la rémission d’une CU légère à mo- dérée.^1,2 La sulfasalazine (Salazopyrine – F ; Salazopyrin EN – CH ; Sa- lazopyrine EC – B) peut aussi être efficace pour soulager les symptômes d’une MC légère à modérée, mais elle ne semble pas plus efficace qu’un placebo pour obtenir une guérison de la mu- queuse et elle est mal tolérée.³

Formulations – Comme le 5-ASA est absorbé dans l’intestin grêle, les formulations orales nécessitent des mécanismes de libération retardée pour assurer que le médicament atteigne le côlon. Pentasa (F, CH, B) libère graduellement la mésalazine tout au long du tube digestif. Les autres formulations de mésalazine libèrent le médica- ment lorsqu’ils ont atteint l’iléon distal et le côlon. La sulfasalazine, le balsalazide (Colazal – USA ; non commercialisé- F, CH, B) et l’olsalazine (Dipentum – F ; non commercialisé – CH, B) sont des prodrogues ; le 5-ASA est lié par un groupe azo à une deuxième fraction et est libéré dans le côlon suite à un clivage de la liaison par les bacté- ries coliques. La mésalazine est aussi disponible sous forme de lavements (Pentasa – F ; Salofalk et autre – CH ; Colitofalk et autre – B) et de suppositoires (Pentasa et autres – F ; Salofalk et autre – CH ; Coli- tofalk et autre – B).

Efficacité – Lors de CU légère à modérée, le 5-ASA oral induit une rémission chez environ 40% des patients et permet son maintien pendant 6-12 mois chez environ 60% d’entre eux.⁴ En cas de CU distale et de proctite, les suppositoires ou les lavements de mésalazine peuvent être plus efficaces que les formulations orales pour induire et maintenir une rémission. Un traitement combiné associant des formes orale et rectale de mésalazine peut être plus efficace que l’utilisation individuelle de chacune de ces formulations pour traiter une CU distale.

Effets indésirables – Les effets indésirables les plus fréquents des 5-ASA sont les nausées, les vomissements, les diarrhées, les cépha- lées et les douleurs abdominales. Des pancréatites, une hépatotoxi- cité, des péricardites, des pneumonites et des syndromes lupoïdes ont été rapportés. Une néphrotoxicité survient rarement. Un syndrome aigu d’intolérance pouvant mimer une exacerbation de la CU peut se produire avec la mésalazine.

Interactions médicamenteuses – La coadministration avec des antiacides peut provoquer la dissolution prématurée de l’enrobage sensible au pH des formulations à libération prolongée et retardée de mésalazine. Théoriquement, une interaction similaire pourrait se produire avec les inhibiteurs de la pompe à protons comme l’oméprazole

(Mopral et autres – F ; Antramups et autres – CH ; Losec et autres – B), ou avec les antagonistes des récepteurs H2 (anti-H2) comme la rani- tidine (Azantac et autres – F ; Zantic et autres – CH ; Zantac et autres – B). La sulfasalazine peut diminuer l’absorption de la digoxine (Digoxine Nativelle – F ; Digoxine Sandoz – CH ; Lanoxin – B).

Le 5-ASA inhibe la thiopurine méthyltransférase (TPMT) et peut diminuer le métabolisme de l’azathioprine et de la 6-mercaptopurine (6-MP), ce qui peut augmenter leur toxicité, en particulier chez les patients avec un déficit congénital en TPMT.

CORTICOSTÉROÏDES – Les corticostéroïdes sont efficaces pour le contrôle à court terme des symptômes et l’induction d’une rémis- sion lors d’une CU et d’une MC aiguës. Ils sont utilisés par voie

Vol. 40 Nº 16 (ML USA Nº 1550) 27 juillet 2018

Recommandations pour le traitement des MICI

Colite ulcéreuse

• Lors d’une maladie légère à modérée, les aminosalicylés sont utilisés comme traitement de première ligne pour l’induction et le maintien de la rémission.

• Lors d’une maladie modérée à sévère, les corticostéroïdes, y compris le budésonide à libération prolongée, sont utilisés pour induire une rémis- sion lorsque les aminosalicylés sont inefficaces. Les corticostéroïdes ne sont pas recommandés pour le maintien de la rémission.

• Lors d’une maladie modérée à sévère, l’azathioprine ou la mercaptopurine sont utilisées pour le maintien de la rémission.

• Un inhibiteur du TNF (infliximab, adalimumab ou golimumab) peut être utilisé pour l’induction et le maintien de la rémission d’une maladie modérée à sévère chez les patients qui n’ont pas répondu aux autres traitements ou qui sont dépendants des corticostéroïdes.

• Lors d’une maladie modérée à sévère, le védolizumab ou le tofacitinib peuvent être utilisés pour l’induction et le maintien de la rémission lorsque les autres médicaments sont inefficaces ou ne sont pas tolérés.

Maladie de Crohn

• Les corticostéroïdes, y compris la forme à libération iléale du budéso- nide, peuvent être utilisés pour induire une rémission. Ils ne sont pas recommandés pour le maintien de la rémission.

• Pour le maintien de la rémission d’une maladie modérée à sévère, l’azathioprine ou la mercaptopurine sont utilisées. Le méthotrexate est une autre option thérapeutique.

• Lors d’une maladie modérée à sévère, un inhibiteur du TNF (infliximab, adalimumab ou certolizumab pégol) seul ou en combinaison avec l’azathioprine ou la mercaptopurine, peut être utilisé pour l’induction et le maintien de la rémission.

• Lors d’une maladie modérée à sévère, l’ustékinumab ou le védolizumab peuvent être efficaces pour l’induction et le maintien de la rémission lorsque les autres médicaments sont inefficaces ou ne sont pas tolérés.

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générale uniquement pour supprimer l’inflammation aiguë, puis ils sont arrêtés après réduction progressive des doses. Ils ne doivent pas être utilisés en présence d’abcès ou de fistules.

Efficacité – Dans une étude rétrospective portant sur 146 patients, 51% de ceux avec une CU et 40% de ceux avec une MC ont obtenu une réponse complète à la corticothérapie à 30 jours ; 31 et 35% respectivement ont obtenu une réponse partielle.⁵ Sans traitement d’entretien, la plupart des patients dont la MICI a répondu à la corti- cothérapie vont rechuter.

Effets indésirables – Les corticostéroïdes peuvent augmenter le risque d’infection et provoquer une rétention liquidienne, une ostéo- porose, une ostéonécrose, une cataracte, un glaucome, une mau- vaise cicatrisation cutanée, une acné, un hirsutisme, des insomnies, des troubles de l’humeur, un syndrome de Cushing, une prise pon- dérale, des hyperglycémies et une inhibition de l’axe hypothalamo- hypophyso-surrénalien (HHS).

Corticostéroïdes par voie rectale – Les corticostéroïdes adminis- trés par voie rectale sont efficaces pour traiter la CU distale. Les lavements peuvent atteindre la courbure splénique, alors que les mousses ne dépassent pas la partie distale du côlon sigmoïde.

Budésonide – Le budésonide est un corticostéroïde synthétique possédant une forte affinité pour les récepteurs glucocorticoïdes et un rapport topique/général élevé pour les effets anti-inflammatoires.

Une formulation orale à libération prolongée de budésonide (Uceris – USA ; Cortiment LP – F ; Cortiment MMX – CH ; Budésonide Ferring – B), qui libère le médicament tout au long du côlon, est ho- mologuée par la FDA des Etats-Unis pour l’induction d’une rémis- sion lors de CU légère à modérée. Chez des patients avec une CU légère à modérée évolutive, les taux de rémission ont été supérieurs avec Uceris (18%) en comparaison de la mésalazine orale (12%).⁶ La mousse rectale de budésonide (Uceris – USA ; Budenofalk – CH, B ; non commercialisé dans cette forme galénique – F) s’est montrée modestement efficace pour induire une rémission chez des patients avec une CU distale modérée à sévère.⁷

Le budésonide est aussi disponible par voie orale sous forme à libé- ration iléale (Entocort EC et autres – F ; Budenofalk et autres – CH, B) pour l’induction d’une rémission lors d’une MC modérée de l’iléon et/ou du côlon ascendant. Les directives recommandent de ne pas utiliser ce médicament pendant plus de 4 mois pour maintenir la ré- mission de la MC.³

Le budésonide provoque moins de toxicité cortisonique à court terme que la prednisone (Cortancyl et autres – F ; Prednisone Streuli et autres – CH ; non commercialisé – B), mais on ne sait pas s’il est plus sûr à long terme. Des tests de stimulation adrénocorticotrope anormaux et des modifications de la densité minérale osseuse peuvent s’observer avec le budésonide.

Le budésonide est un substrat du CYP3A4 ; son administration concomitante avec des médicaments qui inhibent le CYP3A4 peut augmenter sa toxicité.⁸ Les médicaments qui modifient le pH gastro- intestinal (antiacides, IPP, anti-H2) peuvent affecter la libération et l’absorption du budésonide oral.

THIOPURINES – L’azathioprine (Imurel et autres – F ; Imurek et autres – CH ; Imuran et autres – B) et la mercaptopurine (6-MP ; Pu- rinethol – F ; Puri-Nethol – CH, B), son métabolite actif, sont efficaces pour maintenir la rémission aussi bien en cas de CU que de MC.

Etant donné qu’il leur faut 3 à 6 mois pour développer leur effet maximal, ces médicaments sont utilisés pour le traitement à long terme, mais pas pour la suppression immédiate de l’inflammation.

Efficacité – Dans des études contrôlées, l’azathioprine et la 6-MP se sont montrées significativement plus efficaces qu’un placebo pour maintenir la rémission lors de CU et de MC.^9,10

Avec les inhibiteurs du TNF – Dans une étude chez des patients avec une MC modérée à sévère n’ayant préalablement reçu aucune thérapie immunosuppressive ou biologique, la combinaison de l’azathioprine et de l’infliximab (Remicade – F, CH, B), un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale (TNF), s’est montrée plus efficace que l’un ou l’autre des deux médicaments seuls.¹¹ Les résultats d’une autre étude suggèrent que la combinaison d’infliximab et d’azathioprine est aussi plus efficace pour traiter la CU que chacun des deux médicaments administrés individuellement.¹²

Effets indésirables – L’azathioprine et la 6-MP peuvent provoquer une myélosuppression et une hépatotoxicité ; la formule sanguine complète et les tests de la fonction hépatique doivent être surveillés régulièrement durant le traitement. Les patients avec une faible

activité de la TPMT présentent un risque augmenté de myélosuppres- sion ; un dosage de la TPMT devrait être envisagé avant de débuter le traitement. Ces médicaments peuvent aussi augmenter le risque d’infection et provoquer des nausées, des vomissements, des diarrhées, des éruptions cutanées, des œdèmes pulmonaires, des pancréatites et des réactions d’hypersensibilité. L’utilisation des thiopurines est as- sociée à une augmentation du risque de cancers cutanés non méla- niques ; ce risque diminue après l’arrêt du médicament.¹³ L’utilisation à long terme des thiopurines est associée à un risque augmenté de lym- phome ; ce risque semble plus élevé lors de la prise en combinaison avec un inhibiteur du TNF.¹⁴ Des lymphomes hépatospléniques à cel- lules T ont été rapportés chez des patients recevant l’azathioprine ou la 6-MP, seules ou en combinaison avec un inhibiteur du TNF.

Interactions médicamenteuses – L’allopurinol (Zylopric et autres – F, CH, B) et le fébuxostat (Adenuric – F, CH, B) inhibent le métabolisme de l’azathioprine et la 6-MP par la xanthine oxydase, ce qui augmente leur toxicité ; la dose d’azathioprine ou de 6-MP doit être réduite si l’allopurinol est utilisé conjointement, et l’utilisation concomitante du fébuxostat est contre-indiquée. (Chez certains patients intolérants ou réfractaires à un traitement de thiopurine, l’ajout de l’allopurinol à une faible dose de thiopurine peut augmenter l’effi- cacité et réduire la toxicité¹⁵.) La mésalazine inhibe la TPMT et peut diminuer le métabolisme de l’azathioprine et de la 6-MP, ce qui peut augmenter leur toxicité, en particulier chez les patients présentant un déficit génétique en TPMT.

L’utilisation concomitante d’une thiopurine et d’un inhibiteur de l’en- zyme de conversion de l’angiotensine (IECA) ou du triméthoprime/

sulfaméthoxazole (Bactrim et autres – F ; Bactrim et autre – CH, B) peut induire une leucopénie sévère. L’azathioprine et la 6-MP peuvent diminuer l’effet anticoagulant de la warfarine (Couma- dine – F ; Marevan – B ; non commercialisé – CH).

MÉTHOTREXATE – Dans la MC, le méthotrexate (MTX ; Metoject et autres – F, CH, B) peut être utilisé comme alternative à l’azathioprine ou à la 6-MP pour maintenir la rémission et permettre l’arrêt des cor- ticostéroïdes. Le MTX ne s’est pas montré clairement efficace en cas de CU.

Efficacité – Plusieurs études ont montré que le MTX intramuscu- laire était efficace pour maintenir une rémission chez des patients avec une MC. Il peut aussi être efficace pour induire une rémission en cas de MC réfractaire aux corticostéroïdes.¹⁶ Cependant, dans une étude, l’ajout du MTX à l’infliximab ne s’est pas montré plus efficace pour maintenir la rémission que l’infliximab seul.¹⁷

Effets indésirables – Le MTX peut provoquer une myélosuppres- sion, une alopécie, des éruptions cuntanées, une stomatite, des vomissements, des diarrhées, des hémorragies gastro-intestinales, une hépatotoxicité, une insuffisance rénale, des pneumonies interstitielles, des nécrolyses épidermiques toxiques, des syndromes de Stevens-Johnson, une hypotension, une vision trouble, des cépha- lées, des néphropathies et une hyperuricémie. Une supplémentation d’acide folique peut diminuer la toxicité du MTX.

Interactions médicamenteuses – Le triméthoprime et les autres médicaments qui interfèrent avec le métabolisme de l’acide folique peuvent augmenter la myélosuppression causée par le MTX. Les IPP et les médicaments qui diminuent la fonction rénale, en particulier les AINS, peuvent augmenter les concentrations sériques du MTX et peut-être sa toxicité.

CICLOSPORINE – La ciclosporine (Sandimmun – F, CH, B), un inhi- biteur de la calcineurine, est utilisée comme traitement de secours pour éviter une colectomie chez les patients présentant une CU sévère résistante aux corticostéroïdes. La ciclosporine ne s’est pas montrée efficace dans la MC.

Efficacité – Dans une étude rétrospective de cohorte chez des pa- tients présentant une CU aiguë sévère réfractaire aux stéroïdes, la ciclosporine et l’infliximab semblaient avoir une efficacité similaire pour prévenir une colectomie à un et cinq ans.¹⁸

Effets indésirables – La ciclosporine peut augmenter le risque d’infection et provoque des diarrhées, des nausées, des vomissements ainsi qu’une hyperplasie gingivale, un prurit, des céphalées, des convulsions, des tremblements, des troubles visuels, une hyper- tension, une hépatotoxicité, une néphrotoxicité, des paresthésies et des réactions anaphylactiques.

Interactions médicamenteuses – La néphrotoxicité peut être ad- ditive lorsque la ciclosporine est utilisée en même temps que d’autres médicaments néphrotoxiques comme les aminoglycosides.

L’utilisation concomitante de diurétiques d’épargne potassique

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comme la spironolactone (Aldactone et autres – F, CH, B) peut augmenter le risque d’hyperkaliémie. La ciclosporine est à la fois un substrat et un inhibiteur du CYP3A4 et de la glycoprotéine P ; son utilisation avec des inhibiteurs du CYP3A4 peut augmenter sa toxicité et son administration avec des inducteurs du CYP3A4 peut diminuer son efficacité.⁸

INHIBITEURS DU TNF – Trois inhibiteurs du facteur de nécrose tu- morale (TNF), soit l’infliximab (Remicade – F, CH, B), l’adalimumab (Humira – F, CH, B) et le golimumab (Simponi – F, CH, B), sont homo- logués par la FDA pour le traitement de la CU modérée à sévère ré- fractaire aux traitements classiques.¹⁹ L’infliximab, l’adalimumab et le certolizumab pégol (Cimzia – F, CH, B) sont approuvés par la FDA pour le traitement de la MC modérée à sévère.²⁰ Les biosimilaires de l’infliximab (Inflectra et autre – F, CH, B) et de l’adalimumab (Cyl- tezo – USA, pas encore commercialisé ; non commercialisé – F, CH, B) ont été homologués par la FDA.²¹ Le dosage du médicament et des taux d’anticorps chez les patients recevant ces agents biologiques peut être utile, en particulier chez ceux qui ne répondent pas au traitement.²²

Efficacité lors de colite ulcéreuse – Les inhibiteurs du TNF sont également efficaces pour le traitement de la CU. L’infliximab, l’adalimumab et le golimumab se sont montrés significativement plus efficaces qu’un placebo pour induire et maintenir une rémission chez des patients avec une CU modérée à sévère.²³ Dans une méta-analyse d’études cliniques ayant évalué des agents biologiques, y compris l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab et le védolizumab (Entyvio – F, CH, B), un antagoniste des récepteurs de l’intégrine, il n’y a pas eu de preuve concluante que l’un d’entre eux soit plus efficace qu’un autre pour maintenir une CU modérée à sévère en rémis- sion clinique.²⁴

Efficacité lors de maladie de Crohn – L’infliximab s’est montré efficace pour traiter une MC modérée à sévère n’ayant pas répondu aux autres médicaments, y compris les corticostéroïdes à action gé- nérale. Il s’est montré plus efficace qu’un placebo pour induire et maintenir une rémission clinique et endoscopique et permettre la fermeture des fistules. Il a aussi été montré que l’infliximab réduisait les récidives de MC après résection iléocolique.²⁵

L’adalimumab et le certolizumab pégol sont aussi efficaces pour induire et maintenir la rémission d’une MC modérée à sévère, mais il n’existe pas de données les comparant entre eux ou à l’infliximab.^26-28 Il est peu probable que les patients qui n’ont pas répondu à un inhibiteur du TNF répondent à un autre. En général les patients intolé- rants à un inhibiteur du TNF ou qui n’y répondent plus, habituellement en raison de l’apparition d’anticorps dirigés contre le médicament, peuvent passer à un autre inhibiteur du TNF,^29,30 mais le taux de ré- ponse à un deuxième inhibiteur du TNF est généralement inférieur à celui du premier. L’utilisation d’un immunomodulateur avec un inhibiteur du TNF peut diminuer la formation d’anticorps neutralisants.

Chez les patients avec une MC en rémission sous infliximab, un rem- placement électif par l’adalimumab a été associé à une perte d’effi- cacité.³¹

Avec les thiopurines – L’utilisation d’un inhibiteur du TNF avec l’azathioprine ou la 6-MP peut être plus efficace pour traiter la CU et la MC que ces médicaments administrés individuellement.^11,12 Effets indésirables – Les patients traités avec les inhibiteurs du TNF présentent un risque augmenté d’infections graves, y compris la réactivation et la dissémination d’une tuberculose, une infection fongique invasive ou généralisée, ainsi que d’autres infections op- portunistes comme celles causées par Legionella et Listeria. Un test tuberculinique cutané et une radiographie thoracique sont recom- mandés avant de commencer le traitement puis périodiquement durant celui-ci. L’inhibition du TNF peut provoquer la réactivation du virus de l’hépatite B (VHB) chez les patients qui en sont des porteurs chroniques ; une sérologie à la recherche d’une infection active par le VHB est recommandée avant le traitement. Les traitements anti- TNF ont aussi été associés à des réactions lors de l’injection et de la perfusion ainsi qu’avec la survenue d’un psoriasis, de cytopénies hématologiques, d’une insuffisance cardiaque congestive non is- chémique, de maladies démyélinisantes et l’induction d’un syndrome lupoïde.

Un risque augmenté de cancer, y compris des lymphomes, des mé- lanomes et d’autres cancers cutanés non mélaniques, a été rapporté lors de l’usage des inhibiteurs du TNF, mais une relation causale n’a pas été établie.³² Les études à long terme n’ont pas mis en évidence un risque augmenté de tumeur maligne chez les patients avec une MICI recevant un anti-TNF.^33-35

Interactions médicamenteuses – L’administration concomitante d’un inhibiteur du TNF et d’un autre agent biologique peut augmenter le risque d’infection grave et de neutropénie. Les patients traités avec les inhibiteurs du TNF ne doivent pas recevoir des vaccins vivants.

ANTAGONISTES DES INTERLEUKINES 12 et 23 – L’ustéki- numab (Stelara – F, CH, B) est un anticorps anti-p40 qui bloque les interleukines (IL)-12 et 23. Il est homologué par la FDA pour le traitement des patients avec une MC modérée à sévère après échec des corticostéroïdes, des thiopurines, du MTX ou des inhibiteurs du TNF.³⁶

Efficacité – Dans les études cliniques, l’ustékinumab a induit une réponse clinique à la semaine 6 chez 34% des patients, et une rémis- sion clinique à la semaine 8 chez 21% des patients avec une MC mo- dérée à sévère qui étaient intolérants ou n’avaient pas répondu aux anti-TNF, et chez respectivement 56 et 40% des patients intolérants ou qui n’avaient pas répondu aux immunosuppresseurs ou aux cor- ticostéroïdes.³⁷ Une rémission clinique a été obtenue chez 53% des répondeurs qui ont poursuivi le traitement d’ustékinumab pendant 44 semaines. Dans une phase de prolongation d’une étude à long terme, les taux d’hospitalisations dues à une MC, d’opérations et d’utilisation d’un autre traitement biologique après 96 semaines étaient significativement plus bas chez les patients qui avaient reçu l’ustékinumab toutes les 8 semaines que chez ceux du groupe placebo.³⁸

Effets indésirables – Les effets indésirables les plus fréquents de l’ustékinumab dans les études cliniques sur la MC ont été des vomissements lors du traitement d’induction et des rhinopharyngites, des érythèmes au point d’injection, des candidoses vulvovaginales, des bronchites, un prurit, des infections urinaires et des sinusites avec le traitement d’entretien. Des pneumonies interstitielles non infectieuses, des pneumonies à éosinophiles et des pneumonies organi- sées cryptogéniques ont été rapportées après une à trois doses du médicament ; quelques patients ont développé une insuffisance res- piratoire ou ont nécessité une hospitalisation prolongée. L’ustéki- numab a été associé à des infections graves (y compris la tuberculose), des tumeurs malignes, des réactions d’hypersensibilité et un syndrome réversible de leucoencéphalopathie postérieure. Un dépistage de la tuberculose est recommandé avant le début du traitement. Des autoanticorps peuvent se développer, mais on ne sait pas s’ils réduisent la réponse au traitement.

Interactions médicamenteuses – L’administration de vaccins vi- vants atténués doit être évitée durant le traitement d’ustékinumab.

Les cytokines proinflammatoires peuvent altérer la formation des isoenzymes du CYP ; l’initiation d’un traitement avec l’ustékinumab peut normaliser la formation des isoenzymes du CYP et modifier les concentrations sériques des médicaments qui sont des substrats du CYP.

ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS DE L’INTÉGRINE – Le nata- lizumab (Tysabri – F, CH, B) est homologué par la FDA pour l’induction et le maintien d’une rémission lors de MC modérée à sévère. Le védolizumab (Entyvio – F, CH, B) est approuvé par la FDA chez les patients avec une MC ou une CU lorsque les corticostéroïdes, les immunosuppresseurs ou les inhibiteurs du TNF sont inefficaces ou mal tolérés.³⁹ Le védolizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui se lie à l’intégrine α4ß7. Le blocage de l’intégrine α4ß7 inhibe la migration des leucocytes dans l’intestin, mais pas dans le système nerveux central, ce qui diminue le risque de leucoencéphalite multi- focale progressive (LEMP), qui a été observée avec le natalizumab.

Efficacité lors de maladie de Crohn – Le natalizumab s’est montré modestement efficace dans quelques études comme agent d’induction chez des patients avec une MC modérée à sévère très inflammatoire. Il semble plus efficace pour maintenir la réponse et la rémission, avec un effet d’épargne stéroïdien significatif.⁴⁰ Son utilisation est limitée aux patients dont le test de dépistage du virus JC est négatif en raison du risque de LEMP.

Dans des études cliniques chez des patients avec une MC modérée à sévère qui ne supportaient pas ou avaient répondu de manière ina- déquate au traitement antérieur, une thérapie d’induction avec le vé- dolizumab a permis une réponse clinique chez 31% et une rémission clinique chez 15% des patients à la semaine 6 ; 39% des répondeurs étaient toujours en rémission à la semaine 52.⁴¹

Efficacité lors de colite ulcéreuse – Une réponse clinique à la se- maine 6 a été obtenue chez 47% des patients avec une CU ayant reçu un traitement d’induction avec le védolizumab et 42% des patients traités avec ce médicament étaient toujours en rémission clinique à la semaine 52.⁴²

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Quelques médicaments pour traiter les maladies inflammatoires intestinales (suite)

Médicaments Formes galéniques et dosages Posologie adulte habituelle pour l’induction (I) et le maintien (M)

de la rémission France

€

Coût ¹ Suisse

CHF (€) Belgique

€ Aminosalicylés (5-ASA)² oraux

Mésalazine Fivasa et autres – F ; Asacol et autres – CH ; Colitofalk et autres – B

Comprimés pelliculés gastro-résistants à : F, CH : 400 et 800 mg

B : 250 et 500 mg

F, CH : 800 mg 3 ×/jour (I) 400 mg PO 3 ×/jour (M) B : 1,5 à 4 g/jour en 3 prises (I) 1,5 à 3 g/ jour en 3 prises (M)

64.83

33.53 102.30 (88.94) 53.25

(46.29) 26.73 26.73 Pentasa – F, CH, B Comprimés retard à 500 et 1000 mg

Granulés à libération prolongée à 1 et 2 g 2 à 4 g/jour en 2 à 4 prises (I)

1 à 2 g/jour en 2 prises (M) 48.66

24.73 63.20 (54.96)

36.60 (33.57)

38.92 19.46

Prodrogues de 5-ASA oraux Balsalazide

Colazal – USA ; non commerciali-

sés – F, CH, B Comprimés à 750 mg 2,25 g 3 ×/jour (I)

3-6 g/jour en plusieurs doses (M) –

– –

– Giazo – USA ; non commerciali-

sés – F, CH, B Comprimés à 1100 mg 3,3 g 2 ×/jour (I)

Olsalazine

Dipentum – F ; non commercia-

lisé – CH, B Gélules à 250 mg

Comprimés à 500 mg 1,5 à 2 g/jour en 3 ou 4 prises (I)

500 mg 2 ×/jour (M) 68.21

45.47 –

– –

– Sulfasalazine

Salazopyrin – CH ; non commercia-

lisé dans cette forme galénique – F, B Comprimés simples sécables à 500 mg 1 g 4 ×/jour (I)

1 g 2 ×/jour (M) – 32.46

(27.05) –

Salazopyrine – F ; Salazopyrin

EN – CH ; Salazopyrine EC – B Comprimés pelliculés gastro-résistants à

libération prolongée à 500 mg 3 à 4 g/jour en plusieurs prises (I)

2 g/jour en 2 prises (M) 30.79

15.40 66.48 (57.81) 33.25 (28.90)

18.40 12.27

Aminosalicylés rectaux Mésalazine en lavements Pentasa – F ; Salofalk et autre – CH ; Colitofalk et autre – B

Suspension rectale à :

F : 1 g/100 ml en flacons de 100 ml CH : 2 g de suspension/30 g et 4 g de suspension/60 g

B : 2 et 4 g de suspension/60 ml

CH, B : 4 g 1 ×/jour au coucher (I)

2-4 g 1 ×/jour au coucher (M) –

252.00 262.90 (228.63) 190.70 (165.84)

147.51 128.19

Mésalazine en suppositoires Pentasa et autre – F ;

Salofalk et autre – CH ; Colitofalk et autre – B

Suppositoires à : F : à 500 et 1000 mg CH : 250, 500 et 1000 mg B : 250 et 500 mg

1000 mg 1 ×/jour (I) + (M) 60.76 99.05

(86.13) 41.70

Mésalazine en mousse rectale ; Salofalk et autre – CH ; Claver- sal – B ; non commercialisé dans cette forme galénique – F

Mousse rectale à 1 g par dose

CH : 4 g 1 ×/jour au coucher (I) 2 à 4 g 1 ×/par jour au coucher (M) B : 1 à 2 g 1 ×/jour (I+M)

–

455.60 (396.17)

227.80 (198.09)

294.60

147.30

Corticostéroïdes oraux Prednisone à libération immédiate

Cortancyl et autres – F ; Prednisone Streuli et autres – CH ; non commercialisé – B

F : comprimés sécables à 5 et 20 mg

CH : comprimés à 1, 5, 20 et 50 mg 40-60 mg 1 ×/jour (I) 7.05 28.65

(24.91) –

Prednisone à libération retardée

Lodotra – CH ; non commercialisé dans cette forme galénique – F ; non commercialisé -B

Comprimés à libération modifiée

à 1, 2 et 5 mg³ 40-60 mg 1 ×/jour (I) – 249.25

(216.73) –

Budésonide gastrorésistant Entocort EC⁴ /Mikicort – F ; Bude- nofalk /Uno – CH ; Budenofalk et autres – B

F, CH, B : gélules à 3 mg

F, CH : microgranuless en sachet de 9 mg

9 mg 1 ×/jour (I) 6 mg 1 ×/jour (M)

104.26

69.51 161.37 (140.32)

107.55 (93.55)

66.31 44.21

Budésonide gastrorésistant à libération retardée Cortement MMX – CH ; Budéso- nide Ferring – B ; non commercia- lisé dans cette forme galénique – F

CH, B : comprimés à 9 mg 9 mg 1 ×/jour (I) – 128.25

(11.52) 96.06

Ce tableau reflète l’édition américaine du Medical Letter et ne constitue pas nécessairement une revue exhaustive de toutes les préparations disponibles en Europe francophone.

1. Coût pour 30 jours de traitement à la posologie d’entretien la plus faible. Taux de change : 1 € = 1.15 CHF.

2. Non approuvés par la FDA pour traiter la maladie de Crohn.

3. Les comprimés à libération retardée libèrent le principe actif environ 4 heures après l’ingestion.

4. Non approuvés par la FDA pour le traitement des maladies inflammatoires de l’intestin.

(5)

€

€ Corticostéroïdes rectaux

Budésonide

Budenofalk⁴ – B ; non commer- cialisé dans cette forme galé- nique – F, CH

Mousse rectale à 2 mg /dose 2 mg 2 ×/jour pendant 2 semaines (I) 2 mg 1 ×/jour pendant 4 semaines (M)

– – 175.97

175.97 Hydrocortisone²

Colocort – USA ; non commer- cialisé dans cette forme galé- nique – F, CH, B

Suspension pour lavement à

100 mg/60 ml 1 lavement chaque soir (I) – – –

Cortifoam – USA ; non commer- cialisé dans cette forme galé- nique – F, CH, B

Mousse rectale à 10% 1 application 1-2 ×/jour (I) – – –

Immunosuppresseurs⁴ Azathioprine

Imurel et autres – F ; Imurek et

autres – CH ; Imuran et autres – B Comprimés pelliculés à 25 et 50 mg Poudre pour solution injectable IV (50 mg)

2 à 2,5 mg/kg 1 ×/jour (M) 23.99⁵ 46.35

(40.30)⁵ 23.46⁵

Mercaptopurine

Purinethol – F ; Puri-Nethol – CH, B Comprimés sécables à 50 mg 1 à 1,5 mg/kg 1 ×/jour (M) 115.10⁵ 155.80

(135.47)⁵ 143.98⁵ Méthotrexate^6,7

Metoject et autres – F, CH, B Seringues préremplies à F : 7,5, 10, 15, 20 et 25 mg

CH : 7,5, 10, 12,5, 15, 17,5, 20, 22,5, 25, 27,5 et 30 mg

B : 10, 15 et 20 mg

F, CH ; 25 mg IM/SC 1 ×/semaine (I) B : 20 mg IM/SC 1 ×/semaine (I) F, CH, B : 15-25 mg IM/SC 1 ×/semaine (M)

103.72

79.68

175.00 (152.17) 152.20 (132.35)

98.86

83.72

Rasuvo – USA ; non commercialisé dans cette forme galénique – F, CH, B

Autoinjecteur⁸ à 15 et 25 mg – – –

Ciclosporine⁹

Sandimmun – F, CH, B Solution injectable pour perfusion IV à 50 mg/ml :

F, CH : 50 et 250 mg B : 250 mg

2 à 4 mg/kg/jour IV (I) UH 100.80

(87.65)^5,10 466.55^5,10

Inhibiteurs du TNF Adalimumab¹¹

Humira – F, CH, B Solution injectable (SC) à 10 mg/0,1 ml en seringues unidoses préremplies de 20, 40 et 80 mg

Stylos unidoses préremplis à 10 mg/0,1 ml de 40 et 80 mg

Solution injectable (SC) à 10 mg/0,2 ml en flacons de 0,8 ml (40 mg) à usage unique

160 mg SC à la semaine 0, puis 80 mg à la semaine 2 (I)

40 mg SC toutes les 2 semaines dès la semaine 4 (M)

UH 2935.20

(2552.35)¹² 2646.56¹²

Certolizumab pégol

Cimzia – F, CH, B Solution injectable SC en seringues pré- remplies et stylos préremplis AutoClick

de 200 mg/1 ml 400 mg SC aux semaines 0, 2 et 4 (I)

400 mg SC toutes les 4 semaines (M) 1435.16^5,12 2484.90

(2160.78)¹² 1956.70¹² Golimumab²

Simponi – F, CH, B Solution injectable en seringue prérem- plie et stylo prérempli à 50 mg/0,5 ml et 100 mg/ml

200 mg SC à la semaine 0, puis 100 mg SC à la semaine 2 (I) 100 mg SC toutes les 4 semaines (M)

3266.40^5,12 5761.60

(5010.09)^5,12 4234.36^5,12

UH : usage hospitalier : le prix n’est pas fixe du fait d’accords spécifiques entre les partenaires.

4. Non approuvés par la FDA pour le traitement des maladies inflammatoires de l’intestin.

5. Le prix est calculé pour un patient de 75 kg.

6. Le méthotrexate est aussi disponible sous forme orale en France (Novatrex et autres), en Suisse (Methotrexat Sandoz et autres) et en Belgique (Ledertrexate).

7. Une supplémentation en acide folique (1-4 mg/jour) ou d’acide folinique (2,5-10 mg/semaine 24 heures après la dose de méthotrexate) permet de réduire les effets indésirables du méthotrexate.

8. Rasuvo s’administre seulement en injection sous-cutanée.

9. Il existe des formes galéniques orales de ciclosporine en France (Néoral et autre), en Suisse (Sandimun Neoral) et en Belgique (Neoral Sandimun).

10. Prix pour 7 jours de traitement.

11. Un biosimilaire (adalimumab-abdm ; Cyltezo – USA ; non commercialisé – F, CH, B) a été approuvé par la FDA, mais il n’est pas encore commercialisé aux Etats-Unis.

12. Prix pour 8 semainess de traitement à la posologie d’entretien la plus faible.

(6)

€

€ Inhibiteurs du TNF (suite)

Infliximab

Remicade – F, CH, B Poudre lyophilisée à diluer pour solution de perfusion à 10 mg/ml en flacons à usage unique

5 mg/kg IV à la semaine 0, 2, et 6 (I) 5-10 mg/kg IV toutes les

8 semaines (M)

UH 3323.60

(2890.09)^5,12 UH

Biosimilaires Infliximab-abda

Renflexis – USA ; non commercia- lisé – F, CH, B

Infliximab-dyyb Inflectra – F, CH, B Infliximab-qbtx

Ixifi – USA ; non commercialisé – F, CH, B

–

UH –

–

1881.85 (1636.30)^5,12

–

UH –

Antagoniste des récepteurs de l’intégrine Natalizumab¹³

Tysabri – F, CH, B Solution à diluer pour perfusion en

flacons de 300 mg/15 ml 300 mg IV à la semaine 0 (I)

300 mg IV toutes les 4 semaines (M) UH 4739.00 (4120.87)¹² UH

Védolizumab

Entyvio – F, CH, B Poudre à diluer pour solution pour perfu-

sion IV en flacons de à 300 mg/20 ml 300 mg IV aux semaines 0, 2, et 6 (I)

300 mg IV toutes les 8 semaines (M) UH 5833.60 (5072.70)¹² UH

Antagoniste des interleukines (IL)-12 et 23 Ustékinumab²

Stelara – F, CH, B Solution pour injection SC à 45 mg/0,5 ml :

CH : flacons perforables et seringues pré- remplies à 45 mg et 90 mg

Flacons à 130 mg/26 ml

B : flacons perforables à 45 mg et serin- gues préremplies à 45 et 90 mg Flacons à 130 mg/26 ml

260, 390, ou 520 mg¹⁴ IV à la semaine 0 (I)

90 mg SC toutes les 8 semaines (M)

UH 3773.50

(3281.30)¹² UH

Inhibiteur de la janus kinase (JAK) Tofacitinib²

Xeljanz – F, CH, B Comprimés pelliculés à 5 mg 10 mg PO 2 ×/jour pendant au moins 8 semaines¹⁵ (I)

5 ou 10 mg PO 2 ×/jour^15,16 (M)

787.1816 1565.68

(1361.46)¹² 1119.58

UH : usage hospitalier : le prix n’est pas fixe du fait d’accords spécifiques entre les partenaires.

5. Le prix est calculé pour un patient de 75 kg.

12. Prix pour 8 semainess de traitement à la posologie d’entretien la plus faible.

13. Aux Etats-Unis, les fournisseurs de soins doivent être inscrits au programme CD TOUCH pour prescrire et dispenser Tysabri pour traiter la maladie de Crohn.

14. La posologie de Stelara est de 260 mg chez les patients < 55 kg, 390 mg pour ceux entre 55 et 85 kg et 520 mg pour ceux de > 85 kg.

15. Des réductions de la posologie sont nécessaires pour des patients avec une insuffisance rénale modéré à sévère, une insuffisance hépatique modérée, une lymphopénie, une neutropénie ou une anémie, ainsi que pour ceux qui prennent des inhibiteurs du CYP2C19 et/ou CYP3A4.

16. Le traitement doit être arrêté si la réponse n’est pas satisfaisante après 16 semaines à raison de 10 mg 2 ×/jour.

Une méta-analyse a montré qu’après 12 mois de traitement avec le védolizumab, 46% des patients avec une CU et 30% de ceux avec une MC étaient en rémission.⁴³

Effets indésirables – L’utilisation du natalizumab est limitée par la survenue rare d’une LEMP et d’une toxicité hépatique sévère ; un test de dépistage des anticorps contre le virus JC doit être effectué tous les 6 mois pendant le traitement avec ce médicament. Aucun cas de LEMP n’a été rapporté à ce jour avec le védolizumab.

Des réactions d’hypersensibilité, y compris des anaphylaxies, ont été rapportées avec les deux médicaments. Des infections sévères, y compris des tuberculoses et des méningites se sont aussi produites.

Des augmentations des taux des transaminases et de bilirubine ont aussi été observées.

Interactions médicamenteuses – Les autres agents biologiques ou immunomodulateurs peuvent augmenter le risque de complica- tions infectieuses avec le natalizumab ou le védolizumab ; ils ne doivent pas être utilisés en concomitance.

INHIBITEUR DE LA JANUS KINASE (JAK) – Le tofacitinib (Xeljanz – F, CH, B), un inhibiteur de la JAK par voie orale, a été récemment ho- mologué par la FDA pour le traitement de la CU modérée à sévère chez les adultes.

(7)

Efficacité – Dans deux études en double aveugle non publiée (résu- mées sur la notice insérée dans l’emballage) chez des patients avec une CU modérée à sévère ne tolérant pas un traitement avec un cor- ticostéroïde à action générale, l’azathioprine, la 6-MP ou un inhibiteur du TNF, ou chez qui ces traitements n’avaient pas été efficaces, une thérapie d’induction avec le tofacitinib a permis une rémission à 8 semaines chez 18% des patients de l’étude 1 et 17% de ceux de l’étude 2. Dans une étude portant sur le traitement d’entretien chez des patients qui avaient terminé le traitement d’induction avec le tofacitinib et obtenu une réponse clinique, 34% des patients traités avec 5 mg deux fois par jour de tofacitinib et 41% de ceux qui en avaient reçu 10 mg deux fois par jour étaient en rémission à la semaine 52.

Effets indésirables – Les effets indésirables fréquents du tofa- citinib lors des études cliniques pour la CU incluaient des rhinopharyngites, des infections des voies respiratoires supérieures, des élévations sanguines de la créatine phosphokinase, des taux de cho- lestérol augmentés, des éruptions cutanées, des céphalées, des diarrhées et des zonas. Des infections sévères et parfois mortelles se sont produites. Des tuberculoses et d’autres infections opportu- nistes ont été rapportées ; les patients doivent être soumis à un test de dépistage d'une tuberculose latente ou active avant de commencer un traitement avec le tofacitinib. Des lymphocytopénies, des neutropénies et des taux d’hémoglobine abaissés peuvent être ob- servés chez les patients traités avec le tofacitinib. Une numération des lymphocytes doit être effectuée avant d’utiliser le médicament, après 4-8 semaines de traitement, puis tous les 3 mois.

Dans une étude d’innocuité à long terme chez des patients avec une CU, des tumeurs malignes ont été rapportées plus souvent chez les patients recevant 10 mg de tofacitinib que chez ceux traités avec une dose de 5 mg. Des perforations gastro-intestinales ont été obser- vées dans des études cliniques avec le tofacitinib utilisé dans d’autres indications.

Interactions médicamenteuses – Le tofacitinib est métabolisé par le CYP3A4. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4,⁸ comme la clari- thromycine (Zeclar et autres – F ;Klacid et autres – CH ; Biclar et autres – B) peuvent augmenter les concentrations sériques du tofacitinib ; la dose du tofacitinib doit donc être réduite chez les patients qui prennent en concomitance un inhibiteur puissant du CYP3A4.

Les médicaments qui sont à la fois des inhibiteurs modérés du CYP3A4 et des inhibiteurs puissants du CYP2C19, comme le fluco- nazole (Triflucan et autres – F ; Diflucan et autres – CH, B) augmen- tent également les concentrations sériques du tofacitinib, dont la dose doit être réduite si ces médicaments sont administrés simulta- nément. Les inducteurs puissants du CYP3A4, comme la rifampicine (Rimactan et autre – F, CH ; Rifadine – B), diminuent les taux sériques du tofacitinib et une utilisation concomitante doit être évitée. Le tofacitinib ne doit pas être utilisé avec d’autres agents biologiques ou médicaments immunosuppresseurs puissants comme l’azathioprine. Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés aux patients prenant le tofacitinib, les vaccinations doivent être mises à jour avant de commencer le traitement.

ANTIBIOTIQUES ET PROBIOTIQUES – De nombreux experts pensent que des altérations de l’équilibre bactérien entérique (dys- biose) jouent un rôle dans le développement des MICI, mais les don- nées probantes indiquant que les antibiotiques sont efficaces pour traiter la MC ou la CU sont limitées, et ils peuvent aggraver la dys- biose.⁴⁴ Le métronidazole (Flagyl et autres – F, CH, B) et la cipro- floxacine (Ciflox et autres – F ; Ciproxine et autres – CH, B) sont souvent utilisés, parfois ensembles, pour traiter les microperfora- tions et les fistules d’une MC. Ils ont aussi été utilisés après des ré- sections pour prévenir une récidive de la MC.^45,46 Les antibiotiques ne sont pas recommandés pour traiter une MC luminale. Un traitement antibiotique est recommandé chez les patients avec une CU qui développent une pochite après la colectomie et la formation d’une poche iléoanale.⁴⁷

Les probiotiques comme le VSL #3 peuvent permettre le maintien d’une rémission chez les patients avec une CU présentant une pochite après anastomose iléoanale en raison d’une maladie sévère.^48,49 Ils ne se sont pas montrés efficaces pour la prise en charge de la MC.

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(8)

L’ÉDITION de The Medical Letter, paraît chaque quinzaine. Abonnement annuel individuel (26 N^os), pour la Suisse, CHF 138.–

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