Médicaments pour traiter la sclérose en plaques

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TRADUCTION ET ADAPTATION DE L’ÉDITION FRANÇAISE : D^r Pierre-Alain Plan, Grandson.

Egalement dans ce numéro :

Pimavansérine pour traiter les psychoses associées à la maladie de Parkinson ... p. 87 Traitements de remplacement des fluoroquinolones ... p. 88 En bref – Nouvelles indications pour le sécukinumab ... p. 89

Vol. 38 N^o 14 (ML USA N^o 1496) 3 juillet 2016

Médicaments pour traiter la sclérose en plaques

La plupart des patients atteints d’une sclérose en plaques (SEP) souffrent de la forme cyclique de la maladie (aussi appelée forme ré- currente rémittente (RR)).¹ Le traitement comprend habituellement des médicaments modificateurs de la maladie, diverses autres subs- tances pour gérer les symptômes comme la fatigue, la dépression et les douleurs, ainsi que des corticostéroïdes lors des exacerbations aiguës.

Recommandations pour le traitement de la sclérose en plaques

• L’interféron bêta (Avonex, Rebif – F, CH, B) et l’acétate de glatiramère (Copaxone – F, CH, B), tous deux administrés en injections, ont été utili- sés comme traitement de première ligne.

• L’acétate de glatiramère est mieux toléré que l’interféron tout en étant aussi efficace, mais il nécessite des injections plus fréquentes.

• L’utilisation de médicaments oraux ou du natalizumab (Tysabri – F, CH, B) par voie IV comme traitement de première ligne est de plus en plus fréquente.

• Le natalizumab est hautement efficace et nécessite une perfusion seulement toutes les 4 semaines, mais ses effets indésirables, en particulier la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), posent problème.

• Parmi les médicaments oraux, le fingolimod (Gilenya – F, CH, B) et le diméthyle fumarate (Tecfidera – F, CH, B) semblent plus efficaces que le tériflunomide (Aubagio – F, CH, B), mais il n’existe pas de comparaisons directes.

MÉDICAMENTS INJECTABLES – Interférons – L’interféron bêta a été le premier médicament modificateur de la maladie approuvé pour traiter la SEP. Les interférons possèdent plusieurs effets immunomodulateurs et anti-inflammatoires. Ils peuvent diminuer les taux de rechutes cliniques de 30 à 35% et réduire le nombre de nouvelles lésions cérébrales visibles à l’IRM en séquence T2 ou rehaussées par le gadolinium. On ne sait pas si ces effets retardent ou préviennent le handicap sur le long terme.^2,3 Les interférons provoquent fréquem- ment des réactions au site d’injection et un syndrome de type grippal.⁴ L’interféron pégylé bêta-1a (Plegridy – F, CH, B) injecté par voie SC toutes les deux semaines semble avoir une efficacité et des effets indésirables similaires à ceux des anciennes formulations d’in- terféron devant être injectées par voie SC tous les deux jours ou en IM toutes les semaines.⁵

Grossesse – Les interférons appartiennent à la catégorie C (action abortive chez les animaux à 2,8-40 fois la dose recommandée chez l’homme ; pas d’études adéquates chez les femmes enceintes) pour une utilisation pendant la grossesse. De nombreuses données disponibles à propos de femmes enceintes exposées à l’interféron bêta suggèrent que son utilisation est sûre.⁶

Acétate de glatiramère (Copaxone – F, CH, B) – L’acétate de glati- ramère est un mélange de polypeptides synthétiques contenant quatre acides aminés naturellement présents dans l’organisme (acide glutamique, alanine, tyrosine et lysine). Son mécanisme d’action exact n’est pas connu, mais le médicament possède plusieurs effets immunomodulateurs, y compris une suppression de l’activation des cellules T ainsi que l’induction et l’activation des lymphocytes T sup- presseurs. L’acétate de glatiramère peut diminuer les taux de rechutes cliniques d’environ 30% et diminuer le nombre de nouvelles lésions cérébrales visibles à l’IRM en séquence T2 ou rehaussées par le gadolinium.⁷ Parmi les nouveaux médicaments utilisés pour traiter la SEP, l’acétate de glatiramère pourrait être le plus sûr, mais il doit être injecté par voie SC quotidiennement ou trois fois par semaine.

Grossesse – L’acétate de glatiramère appartient à la catégorie B (pas d’effets indésirables chez les animaux ; pas d’études adéquates chez les femmes enceintes) pour une administration pendant la grossesse. De nombreuses données disponibles à propos de femmes enceintes exposées à l’acétate de glatiramère suggèrent que son utilisation est sûre.⁶

Natalizumab (Tysabri – F, CH, B) – Le natalizumab, un anticorps monoclonal recombinant humanisé, empêche la migration des leuco- cytes à travers la barrière hémato-encéphalique, ce qui peut inter- rompre la cascade inflammatoire dans la SEP. Le natalizumab a di- minué les taux de rechutes de 68%, les lésions cérébrales en séquence T2 nouvelles ou dont la taille a augmenté de 83% et les taux de pro- gression de la maladie de 42%,^8,9 mais une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), une infection potentiellement mor- telle due au virus JC, est survenue chez environ 0,2% des patients ; ceux qui ont des anticorps dirigés contre le virus JC et les personnes immunodéprimées présentent le risque le plus élevé. Ce risque aug- mente avec la durée du traitement ; il est très faible durant les deux premières années de traitement chez les sujets sans anticorps contre le virus JC.¹⁰ Le natalizumab avait été volontairement retiré du marché en 2005 puis il a été réintroduit en 2006, associé à un programme REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy) qui limite son utilisation à des soignants et institutions certifiés.¹¹ Selon des comparaisons croi- sées entre études, le natalizumab semble être le médicament le plus efficace actuellement disponible pour traiter la SEP, mais sa sécurité d’emploi reste problématique.

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Médicaments approuvés par la FDA pour le traitement de la forme cyclique de la sclérose en plaques

Médicament Réduction

du taux de rechutes cliniques

Posologies d’entretien habituelles

Effets indésirables fréquents ou graves

France

€

Coût¹ Suisse

CHF (€) Belgique

€ Médicaments injectables

Interféron bêta-1a Avonex – F, CH, B

Rebif – F, CH, B

30-35%² 30 µg IM 1 ×/semaine

44 µg SC 3 ×/semaine

Réaction au point d’injection, symptômes pseudo-grippaux, dépression, élévation des transaminases, possible toxicité cardiaque, troubles autoimmuns, réactions allergiques, hépatotoxicité, convulsions, idées suicidaires

10 130.90

10 864.10

18 016.70 (16 378.81)

21 021.00 (19 110.00)

11 148.02

12 079.60

Interféron bêta-1a pégylé

Plegridy – F, CH, B 125 µg SC toutes

les 2 semaines 10 129.86 17 810.00

(16 190.90) 9068.67 Interféron bêta-1b

Betaferon – F, CH, B

Extavia – F ; non commer- cialisé – CH, B

125 µg SC tous les 2 jours

Idem interféron bêta -1a,

+ lymphopénie 9985.92

9113.76

16 415.40 (14 923.09)

–

8063.28

–

Acétate de glatiramère Copaxone – F, CH, B

Glatopa – USA ; non com- mercialisé – F, CH, B

~30%² 20 mg SC 1 ×/jour ou 40 mg 3 ×/semaine

Réactions au point d’injection, réactions sys- témiques transitoires post-injection (bouffées vasomotrices, douleurs thoraciques, palpita- tions et dyspnée)

9377.52

–

15 090.00 (13 718.18)

–

8524.08

–

Natalizumab

Tysabri – F, CH, B 68%³ 300 mg IV toutes

les 4 semaines Céphalées, fatigue, arthralgies, dépression, infections, réactions d’hypersensibilité, hépa-

totoxicité, LEMP UH 28 434.00

(25 849.09) UH Alemtuzumab

Lemtrada – CH, B ; non commercialisé - F

50-55%⁴ 1^re année : 12 mg IV 1 ×/jour pendant 5 jours consécutifs 2^e année : 12 mg IV 1 ×/jour pendant 3 jours consécutifs 12 mois après le 1^er cycle de traitement

Réactions lors de la perfusion (éruptions cuta- nées, céphalées, fièvre, nausées, urticaire), rhinopharyngite, troubles autoimmuns (cyto- pénies immunes, en particulier thrombocyto- pénies, néphropathies glomérulaires, troubles thyroïdiens), infections, pneumonites, tumeurs malignes

– 48 364.50⁵ (43 967.72) UH

Mitoxantrone

Novantrone et autres – F ; Novantron et autre – CH ; Mitoxantrone Sandoz et autre – B

~60%⁶ 12 mg/m² IV

tous les 3 mois Nausées, alopécie, aménorrhée, cardiotoxicité à des doses cumulées >100 mg/m², myélo- suppression, leucémies myéloïdes aiguës et chroniques

UH 1166.60⁷

(1060.54) UH

Médicaments oraux Fingolimod

Gilenya – F, CH, B ~55%⁸ 0,5 mg PO 1 ×/jour Elévation des transaminases, bradycardie, blocs AV, œdème maculaire, hypertension légère, lymphopénie, diminution des fonctions pulmonaires, tumeurs malignes, infections virales et fongiques graves, LEMP

20 734.20 24 691.20 (22 446.55) UH

Tériflunomide

Aubagio – F, CH, B ~30%⁹ 14 mg PO 1 ×/jour Diarrhées, nausées, alopécie, élévations des transaminases, neutropénie, leucopénie, neuropathie périphérique, hyperkaliémie, hypophosphatémie, hypertension, insuffisance hépatique, insuffisance rénale aiguë, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épider- mique toxique

9505.20 17 675.40

(16 058.55) 9680.64

Diméthyle fumarate

Tecfidera – F, CH, B ~50%¹⁰ 240 mg PO 2 ×/jour Bouffées vasomotrices, douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhées, lymphopé-

nie, anaphylaxie, angiœdème, LEMP 12 208.80 19 128.60

(17 389.64) 14 243.64 Ce tableau reflète l’édition américaine du Medical Letter et ne constitue pas nécessairement une revue exhaustive de toutes les préparations disponibles en Europe francophone.

LEMP : leucoencéphalopathie multifocale progressive

UH : usage hospitalier ; le prix n’est pas fixe du fait d’accords spécifiques entre les partenaires.

1. Coût de traitement approximatif pour une année de traitement à la posologie d’entretien habituelle. Taux de change : 1 € = 1.10 CHF.

2. Med Lett Drugs Ther, édition française 2015;37:81.

3. Polman CH, et al. N Engl J Med 2006;354:899.

4. Comparé à l’interféron bêta-1a (Cohen JA, et al. Lancet 2012;380:1819; Coles AJ, et al. Lancet 2012;380:1829).

5. Coût pour la première année de traitement ; pour la seconde année, le coût est de CHF 29 018.70 (€ 26 380.64).

6. Hartung HP, et al. Lancet 2002;360:9018.

7. Coût de traitement chez un patient avec une surface corporelle de 1,7 m². 8. Med Lett Drugs Ther, édition française 2011;33:3.

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Grossesse – Le natalizumab appartient à la catégorie C (toxicité

fœtale chez les animaux ; pas d’études adéquates chez les femmes enceintes) pour une utilisation pendant la grossesse. Une étude ob- servationnelle chez des femmes enceintes a montré que l’exposition au natalizumab pendant le premier trimestre de la grossesse n’aug- mentait pas le risque d’issues défavorables de la grossesse.¹² Alemtuzumab (Lemtrada – CH, B ; non commercialisé – F) – L’alem- tuzumab, un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre la molé- cule de surface CD52 des lymphocytes, provoque une déplétion rapide en lymphocytes B et T positifs pour CD52. Il s’est montré plus efficace que l’interféron bêta-1a SC pour prévenir les rechutes.¹³ Le médicament possède aussi un schéma d’administration attractif ; il se donne en perfusions IV quotidiennes pendant 5 jours consécutifs, suivies 12 mois plus tard de trois jours supplémentaires de traitement. Cependant, en raison de la survenue d’effets indésirables autoimmuns graves, de réactions lors des perfusions et de tumeurs malignes, la FDA a approuvé un libellé recommandant que l’alemtuzumab soit généralement utilisé seulement chez des patients ayant présenté une réponse non optimale à au moins deux autres médica- ments modificateurs de la maladie et a réduit sa disponibilité au moyen d’un programme REMS.

Grossesse – L’alemtuzumab appartient à la catégorie C (mortalité embryonnaire chez les animaux ; pas d’études adéquates chez les femmes enceintes) pour une utilisation pendant la grossesse. Il peut provoquer des troubles thyroïdiens ; un passage transplacentaire d’anticorps antithyroïdiens responsables d’une maladie de Basedow néonatale a été rapporté. Le fabricant recommande que les femmes en âge d’avoir des enfants utilisent un moyen de contraception efficace lorsqu’elles prennent le médicament ainsi que pendant les quatre mois suivant son arrêt.

Mitoxantrone (Novantrone et autres – F ; Novantron et autre – CH ; Mitoxantrone Sandoz et autre – B) – La mitoxantrone, une anthracè- nedione aussi utilisée pour traiter le cancer, inhibe la réplication de l’ADN. Elle a diminué la fréquence des rechutes et ralenti la progres- sion du handicap chez des patients avec une SEP sévère, mais elle est potentiellement cardiotoxique, peut induire une aménorrhée per- sistante chez les femmes et a été associée à un risque de développer une leucémie myéloïde aiguë ou chronique, en particulier avec des doses cumulées élevées.¹⁴ L’utilisation de la mitoxantrone pour traiter la SEP a diminué en raison des inquiétudes relatives aux risques à long terme.

Grossesse – La mitoxantrone appartient à la catégorie D (atteinte fœtale possible) pour une utilisation pendant la grossesse.

MÉDICAMENTS ORAUX – Fingolimod (Gilenya – F, CH, B) – Le fingolimod a été le premier médicament oral homologué pour le traitement de la SEP ; il provoque une rétention de lymphocytes dans les ganglions lymphatiques, ce qui diminue leur nombre dans le sang périphérique et le système nerveux central.¹⁵ Une étude d’une année a montré que le fingolimod était plus efficace que l’interféron bêta- 1a par voie IM pour diminuer les taux de rechutes et réduire le nombre de lésions cérébrales nouvelles ou dont la taille a augmenté visibles à l’IRM.¹⁶ Une LEMP a été observée chez des patients traités avec le fingolimod pendant 2 ans ou plus.

Grossesse – Le fingolimod appartient à la catégorie C (toxicité déve- loppementale chez les animaux ; pas d’études adéquates chez les femmes enceintes) pour une utilisation pendant la grossesse. Le fabricant recommande aux femmes en âge d’avoir des enfants d’utiliser un moyen de contraception efficace lorsqu’elles prennent le médicament et pendant les deux mois suivant son arrêt.

Tériflunomide (Aubagio – F, CH, B) – Le tériflunomide, un inhibiteur de la synthèse des pyrimidines, diminue l’activation, la prolifération et la fonction des lymphocytes T et B. Le tériflunomide a significativement réduit certaines mesures de l’activité de la maladie à l’IRM (volume des lésions, nombre de lésions rehaussées par le gadolinium et lésions uniques actives), mais les comparaisons croisées entre études suggèrent qu’il est moins efficace que le fingolimod ou le diméthyle fumarate pour diminuer les taux de rechutes.¹³ Grossesse – Le tériflunomide est tératogène chez les animaux et son utilisation est contre-indiquée pendant la grossesse. Il est éliminé très lentement ; les femmes et les hommes souhaitant avoir un enfant doivent arrêter le médicament et utiliser un procédé d’élimination ac- célérée (cholestyramine ou charbon activé pendant 11 jours).

Diméthyle fumarate (Tecfidera – F, CH, B) – Le diméthyle fumarate, un antioxydant induisant l’expression de protéines anti-inflammatoires, a significativement diminué les taux de rechutes et le nombre de lésions cérébrales nouvelles ou dont la taille a augmenté en sé- quence T2 à l’IRM. Dans des comparaisons croisées entre études, il semble plus efficace que le tériflunomide.¹⁷ Une augmentation du nombre de cas de LEMP a été observée suite à l’utilisation du dimé- thyle fumarate, en particulier chez des patients ayant présenté une lymphopénie pendant de plus de 6 mois.

Grossesse – Le diméthyle fumarate appartient à la catégorie C (toxi- cité embryofœtale chez les animaux à des doses deux fois plus éle- vées que celles approuvées pour l’homme ; pas d’études adéquates chez les femmes enceintes) pour une utilisation pendant la grossesse.

Références

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3. Derfuss T, Kappos L. Evaluating the potential beneﬁt of interferon treat- ment in multiple sclerosis. JAMA 2012;308:290.

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11. En bref : Le natalizumab revient. Med Lett Drugs Ther, édition française 2006;28:92.

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15. Fingolimod par voie orale contre la sclérose en plaques. Med Lett Drugs Ther, édition française 2011;33:3.

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Pimavansérine pour traiter les psychoses associées à la maladie de Parkinson

La FDA des Etats-Unis a approuvé la pimavansérine (non commer- cialisé – F, CH, B), un antipsychotique atypique, pour le traitement des hallucinations et les idées délirantes associées à la maladie de Parkinson. C’est le premier médicament homologué aux Etats-Unis dans cette indication.

PSYCHOSES ASSOCIÉES À LA MALADIE DE PARKINSON – Des hallucinations et des idées délirantes touchent jusqu’à 60% des patients atteints d’une maladie de Parkinson.¹ De faibles doses de clozapine (Leponex et autres – F ; Leponex et autre – CH, B) se sont montrées efficaces pour traiter ces symptômes, mais, même à

faibles doses, la clozapine peut induire une agranulocytose, une somnolence et d’autres effets toxiques significatifs.^2,3 Des faibles doses de quétiapine (Xeroquel et autres – F : Seroquel et autres – CH, B) ont été utilisées hors indication (off label) pour traiter les psychoses associées à la maladie de Parkinson, mais elle ne s’est pas montrée efficace dans des études contrôlées.^4,5 La clozapine et la quétiapine bloquent toutes deux les récepteurs dopaminergiques et peuvent exacerber les symptômes moteurs de la maladie de Parkinson.

MÉCANISME D’ACTION – La pimavansérine ne possède pas de ressemblances structurelles avec les autres antipsychotiques et n’a pas d’effet cliniquement significatif sur les récepteurs dopaminergiques, adrénergiques, histaminergiques ou muscariniques. C’est un agoniste inverse et un antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A, qui ont été impliqués dans le développement des hallucinations et des idées délirantes des patients souffrant d’une maladie de Parkinson.⁶