Daclizumab pour traiter la sclérose en plaques

131 ESSAIS CLINIQUES – L’homologation de la nouvelle combinaison

était basée sur les résultats d’une étude en double aveugle de 8 se- maines portant sur 4161 adultes hypertendus (TA < 180/110 mmHg) qui ont été randomisés dans 8 groupes de traitement : doses fixes de 5/80, 5/160 ou 10/160 mg de nébivolol/valsartan, 5 ou 20 mg de nébi- volol, 80 ou 160 mg de valsartan, ou placebo, tous administrés une fois par jour pendant 4 semaines. Les dosages ont été doublés après la semaine 4.² Après 4 semaines, la réduction moyenne de la TA ajustée par rapport au placebo était significativement plus importante avec 5/80 mg de nébivolol/valsartan (8,3/7,2 mmHg) en comparaison de 5 mg de nébivolol (4,7/4,4 mmHg) ou de 80 mg de valsartan (5,4/3,9 mmHg) seuls. Les doses plus élevées de la combinaison (5/160 et 10/160 mg) n’ont pas eu un effet antihypertenseur significati- vement plus important que la dose de 5/80 mg approuvée par la FDA.

EFFETS INDÉSIRABLES – Lors de l’étude clinique, les effets indé- sirables rapportés avec la combinaison à 5/80 mg de nébivolol/val- sartan ont été similaires à ceux observés avec les deux composants individuels et le placebo.

Comme les autres BB, le nébivolol peut provoquer une fatigue, des vertiges et une bradycardie, une élévation des taux sériques des tri- glycérides, et une diminution des taux de cholestérol HDL (lipopro- téines de haute densité). Contrairement aux autres BB, il n’altère pas, et pourrait même améliorer, la fonction érectile, parce qu’il stimule la libération de l’oxyde nitrique.³

Les ARA sont généralement bien tolérés ; ils peuvent provoquer une hyperkaliémie et une insuffisance rénale aiguë, mais ils sont moins enclins que les IECA à provoquer une toux ou un angiœdème.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES  – Les inhibiteurs du CYP2D6 comme la fluoxétine (Prozac et autres – F, B ; Fluctine et autres – CH)⁴ peuvent augmenter les concentrations sériques du

nébivolol ; une utilisation concomitante n’est pas recommandée. La coadministration de nébivolol et de digoxine (Digoxine Nativelle – F ; Digoxine Sandoz – CH ; Lanoxin – B) ou d’un anticalcique peut avoir des effets cardiaques additifs.

Le valsartan ne doit pas être utilisé avec les IECA ou d’autres médi- caments qui bloquent le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA). L’utilisation du valsartan avec des diurétiques d’épargne po- tassique ou d’autres médicaments qui élèvent la kaliémie peut aug- menter le risque d’hyperkaliémie. Les AINS peuvent diminuer les effets antihypertenseurs du valsartan et augmenter le risque d’alté- ration de la fonction rénale. La prise de lithium et d’un ARA peut aug- menter les taux sériques de lithium.

GROSSESSE ET LACTATION – La combinaison nébivolol/val- sartan ne doit pas être prise pendant la grossesse. Les médicaments qui agissent sur le SRAA peuvent provoquer des atteintes fœtales et la mort du fœtus. Des décès embryofœtaux et périnataux se sont produits lorsque le nébivolol avait été donné à des rates portantes à des doses équivalant aux doses maximales recommandées chez l’homme. Les femmes prenant la combinaison nébivolol/valsartan ne doivent par allaiter ; le nébivolol peut provoquer une bradycardie et d’autres effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, et le valsartan peut altérer le développement rénal après la naissance.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Le Byvalson est disponible en comprimés contenant 5 mg de nébivolol et 80 mg de valsartan.

La dose recommandée est d’un comprimé une fois par jour ; des doses supérieures ne semblent pas apporter un bénéfice addi- tionnel. Les patients recevant déjà séparément 5 mg de nébivolol et 80 mg de valsartan peuvent changer pour les comprimés à doses fixes. La combinaison peut aussi être utilisée comme traitement ini- tial chez les patients dont la TA n’est pas contrôlée de manière adé- quate avec l’un des deux médicaments seul (80 mg/jour de valsartan ou ≤10 mg/jour de nébivolol).

L’existence d’une altération de la fonction hépatique peut augmenter l’exposition au nébivolol ; le Byvalson n’est pas recommandé comme traitement initial chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) et est contre-indiqué en présence d’une in- suffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). La combinaison ne doit pas être utilisée chez les patients avec une dysfonction ventriculaire gauche.

CONCLUSION – La prise de la combinaison à doses fixes du bêta- bloquant nébivolol et de l’antagoniste des récepteurs de l’angioten- sine valsartan est plus pratique que celle des deux médicaments séparément, mais les bêtabloquants ne sont généralement pas re- commandés comme traitement initial de l’hypertension ou en pre- mier choix comme traitement d’appoint chez les patients dont la TA est insuffisamment contrôlée par un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine.

Références

1. Drugs for hypertension. Treat Guidel Med Lett 2014;12:31.

2. Giles TD, et al. Efficacy and safety of nebivolol and valsartan as fixed-dose combination in hypertension: a randomised, multicentre study. Lancet 2014;383:1889.

3. Fongemie J, Felix-Getzik E. A review of nebivolol pharmacology and clini- cal evidence. Drugs 2015;75:1349.

4. Inhibitors and inducers of CYP enzymes and P-glycoprotein. Med Lett Drugs Ther 2016. Accessible à: http://secure.medical letter.org/downloads/

CYP_PGP_Tables.pdf. Consulté le 1^er septembre 2016.

Traitement initial de l’hypertension^1,2

Population générale

Non-noirs Diurétique thiazidique,³ anticalcique, IECA ou ARA Noirs Diurétique thiazidique³ ou anticalcique

Maladie rénale chronique

Non-noirs IECA ou ARA

Noirs IECA ou ARA

Diabète

Non-noirs IECA ou ARA

Noirs Diurétique thiazidique³ ou anticalcique⁴ IECA = inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ; ARA = antagoniste des récepteurs de l’angiotensine ; anticalcique = inhibiteur des canaux calciques 1. James PA, et al. JAMA 2014 ;311 :507.

2. Lorsque la tension artérielle initiale est > 20/10 mmHg au-dessus des valeurs cibles, de nombreux experts commencent le traitement avec deux médicaments.

3. De préférence la chlortalidone.

4. Les patients noirs présentant à la fois un diabète et une maladie rénale chronique doivent recevoir un IECA ou un ARA.

Daclizumab pour traiter la sclérose en plaques

La FDA des Etats-Unis a approuvé le daclizumab (Zinbryta – USA ; non commercialisé – F, CH, B), un anticorps monoclonal antagoniste des récepteurs de l’interleukine-2 (IL-2), pour le traitement des adultes avec des formes récurrentes de sclérose en plaques (SEP).

C’est le premier anticorps monoclonal s’injectant par voie sous-cu- tanée (SC) homologué pour le traitement de la SEP.

En raison d’inquiétudes relatives à la sécurité d’emploi, la monogra- phie recommande que le daclizumab soit généralement utilisé chez des patients n’ayant pas répondu de manière adéquate à ≥ 2 autres médicaments contre la SEP, et sa disponibilité est limitée dans le cadre d’un programme REMS (Risk Evaluation and Mitigation Stra- tegy). Le Zenapax (non commercialisé – F, CH, B), une formulation

plus ancienne de daclizumab IV avait été approuvée par la FDA en 1997 pour la prévention du rejet aigu des transplants rénaux,¹ mais elle n’est plus commercialisée.

TRAITEMENT DE LA SEP – Les interférons ont été utilisés en pre- mière ligne de traitement, mais ils semblent moins efficaces que cer- tains des nouveaux médicaments et ils provoquent fréquemment des réactions au site d’injection ainsi qu’un syndrome pseudogrippal.

L’utilisation de médicaments oraux ou du natalizumab IV (Tysabri – F, CH, B) pour le traitement initial est en augmentation. Le natalizumab est hautement efficace et doit être administré en perfusion seule- ment toute les 4 semaines, mais une leucoencéphalopathie multi- focale progressive (LEMP), une infection potentiellement mortelle causée par le virus JC, pose problème ; les patients porteurs d’anti- corps contre le virus JC ou qui sont immunodéprimés présentent le risque le plus élevé. Parmi les médicaments oraux, le fingolimod (Gilenya – F, CH, B) et le diméthyle-fumarate (Tecfidera – F, CH, B) semblent plus efficace que le tériflunomide (Aubagio – F, CH, B).²

132

Médicament approuvés par la FDA pour traiter la forme cyclique de la sclérose en plaques

Médicaments Réduction

du taux de rechutes cliniques

Posologie adulte

habituelle Effets indésirables fréquents ou graves

France

€

Coût ¹ Suisse

CHF (€) Belgique

€

Formes injectables Interféron bêta-1a Avonex – F, B ; Avonex/-Pen – CH Rebif – F, CH, B Peginterféron bêta-1a Plegridy – F, CH, B

Interféron bêta-1b Betaferon – F, CH, B

30-35 %²

30 µg IM 1 ×/semaine 44 µg SC 3 ×/semaine

125 µg SC 2 ×/semaine

250 µg tous les 2 jours (soit 3 ×/semaine)

Réactions au site d’injection, symptômes pseudo-grippaux, dépression, élévation des transaminases, toxicité cardiaque possible, maladies autoimmunes, réactions allergiques, hépatotoxicité, convulsions, idées suicidaires, lymphopénie avec l’interféron bêta-1b

9’351.60 10’028.40

9’350.64

8’654.46

16’630.80 (15’118.91) 19’512.00 (17’738.18) 16’440.00 (14’945.46) 14’226.70 (12’933.35)

7’788.00 11’148.00

8’371.08

6’988.18

Acétate de glatiramère Copaxone – F, CH, B

Glatopa – USA ; non commercialisé – F, CH, B

~30 %²

20 mg SC 1 ×/jour ou 40 mg 3 ×/semaine 20 mg SC 1 ×/jour

Réactions au site d’injection, réactions systé- miques passagères post-injection, (bouffées vasomotrices, douleurs thoracique, palpita- tions, dyspnée)

10’186.89 – –

16’392.40 (14’902.19)

– –

9’259.79 9’994.27

–

Natalizumab

Tysabri – F, CH, B 68 %³

300 mg IV toutes les 4 semaines

Céphalées, fatigue, arthralgie, dépression, infections, réactions d’hypersensibilité, hépato- toxicité, LEMP

UH 28’434.00 (25’849.09) UH

Alemtuzumab Lemtrada – CH, B ; non commercialisé – F

50-55 %⁴

12 mg IV 1 ×/jour pendant 5 jours la première année, puis 12 mg IV 1 ×/jour pen- dant 3 jours l’année suivante

Réactions liées à la perfusion (éruptions cuta- nées, céphalées, fièvre, nausées, urticaire), rhinopharyngite, maladies autoimmunes, (cytopénie immunitaire [thrombocytopénies en particulier], néphropathies glomérulaires, mala- dies thyroïdiennes), infections, pneumopathies, tumeurs malignes

– 48’364.50⁵ (43’967.73) UH

Daclizumab Zinbryta – USA ; non commercialisé F, CH, B

45⁶-54 % ⁷

150 mg SC 1 ×/mois Maladies autoimmunes, (réactions cutanées, lymphadénopathies, hépatite autoimmune, colite non infectieuse), infections, dépression, hépatotoxicité, réactions d’hypersensibilités

– – –

Mitoxantrone

Novantrone et autres – F ; Novantron et autre – CH ; Mitroxantrone Sandoz et autre – B

45-54 %⁸

12 mg/m² IV tous les 3 mois

Nausées, alopécie, aménorrhée, cardiotoxicité avec des doses cumulées > 100 mg/m², dépres- sion médullaire, leucémie myéloïde aiguë et chronique

UH 1’441.80⁹ (1’310.73) UH

Formes orales Fingolimod Gilenya – F, non commercialisé – CH, B

~55 %¹⁰

0,5 mg PO 1 ×/jour Elévation des transaminases, bradycardie, bloc AV, œdème maculaire, hypertension légère, lymphopénie, dégradation des fonctions pulmonaires, réactions d’hypersensibilité, tumeurs malignes, infections virales et fon- giques graves, LEMP

UH 26’822.30 (24’383.90) UH

Tériflunomide

Aubagio – F, CH, B ~30 %¹¹

14 mg PO 1 ×/jour Diarrhée, nausées, alopécie, élévations des transaminases, neutropénie, leucopénie, neuro- pathie périphérique, hyperkaliémie, hypophos- phatémie, hypertension, insuffisance hépatique, insuffisance rénale aiguë, syndrome de Stevens- Johnson, nécrolyse épidermique toxique.

10’324.55 19’200.95

(17’455.41) 10’516.17

Diméthyle-fumarate

Tecfidera – F, CH, B ~50 %¹²

240 mg PO 2 ×/jour Bouffées vasomotrices, douleurs abdominales, nausées, diarrhées, lymphopénie, choc anaphy-

lactique, angiœdème, LEMP 6’631.27 10’389.79

(9’445.26) 7’736.50 Ce tableau reflète l’édition américaine du Medical Letter et ne constitue pas nécessairement une revue exhaustive de toutes les préparations disponibles en Europe francophone.

LEMP = leucoencéphalopathie multiple progressive

UH = Usage hospitalier. Le prix n’est pas fixe du fait d’accords spécifiques entre les partenaires.

1. Prix pour un traitement d’un an à la posologie habituelle la plus faible. Taux de change : 1 € = 1.10 CHF.

2. Peginterféron bêta-1a pour traiter la sclérose en plaques. Med Lett Drugs Ther, édition française 2015 ;37 :81

3. Polman CH, et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006 ;354 :899.

4. Comparé à l’interféron bêta-1a (Cohen JA, et al. Lancet 2012 ;380 :1819 ; Coles AJ, et al. Lancet 2012 ;380 :1829).

5. Prix de l’alemtuzumab en Suisse pour la seconde année de traitement : 29’018.70 CHF (27’636.86 €) 6. Comparé à l’interféron bêta-1a (Kappos L, et al. N Engl J Med 2015 ;373 :1418).

7. Gold R, et al. Daclizumab high-yield process in relapsing-remitting multiple sclerosis (SELECT) : a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2013 ;381 :2167.

8. Hartung HP, et al. Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis : a placebo-controlled, double-blind, randomised, multicentre trial. Lancet 2002 ;360 :2018.

9. Prix pour le traitement d’un patient avec une surface corporelle de 1,7 m² en utilisant les flacons multidoses de 12,5 ml contenant 25 mg (2 mg/ml).

10. Fingolimod par voie orale contre la sclérose en plaques. Med Lett Drugs Ther, édition française 2011 ;33 :3.

11. Nouveaux médicaments contre la sclérose en plaques. Med Lett Drugs Ther, édition française 2012 ;34 :97.

12. Diméthyle-fumarate pour traiter la sclérose en plaques. Med Lett Drugs Ther, édition française 2013 ;35 :54.

133 MÉCANISME D’ACTION – On pense que les lymphocytes T ac-

tivés sont impliqués dans la pathogenèse de la SEP. Le daclizumab se lie avec une grande affinité à la sous-unité alpha (CD25) des ré- cepteurs IL-2 exprimés par les lymphocytes T activés, bloquant ainsi les fonctions cellulaires dépendant de l’IL-2. Cela augmente le nombre de cellules tueuses naturelles (NK ; natural killer) immunoré- gulatrices CD56^bright, qui détruisent les lymphocytes T autologues ac- tivés dans le système nerveux central. L’augmentation des cellules NK semble être un biomarqueur de la réduction de l’activité inflam- matoire dans le cerveau chez les patients avec une SEP traités avec le daclizumab.³

ESSAIS CLINIQUES – L’homologation du daclizumab était basée sur les résultats de deux études randomisées en double aveugle menées chez des patients avec une SEP cyclique.

L’étude SELECT a comparé l’injection SC de 150 mg de daclizumab toutes les 4 semaines à un placebo chez 412 patients ayant présenté au moins une rechute dans les 12 mois précédant l’inclusion ou une nouvelle lésion cérébrale dans les 6 semaines précédentes. Le taux de rechutes annualisé a été significativement plus faible chez les pa- tients traités avec le daclizumab (0,21 vs 0,46 pour le placebo). Les patients traités avec le daclizumab ont aussi présenté significative- ment moins de lésions nouvelles ou agrandies visibles à l’IRM. Le pourcentage de patients avec une progression confirmée du han- dicap à la semaine 52 (estimée par la méthode de Kaplan-Meier) était de 6 % avec le daclizumab versus 13 % pour le groupe placebo.⁴ Les phases de prolongation de cette étude ont montré que l’effica- cité clinique se maintenait pendant trois ans chez les patients rece- vant un traitement continu de daclizumab.^5,6

L’étude DECIDE a comparé l’injection SC de 150 mg de daclizumab toutes les 4 semaines à l’injection IM de 30 µg d’interféron bêta-1a (Avonex et autre – F, B ; Avonex/-Pen et autre – CH) une fois par se- maine pour une durée allant jusqu’à 144 semaines chez 1841 adultes ayant présenté deux rechutes ou davantage au cours des 3 ans pré- cédant l’inclusion ou au moins une rechute et une nouvelle lésion cérébrale au cours des deux ans précédents (un de ces événements devait s’être produit dans les 12 mois précédant la randomisation).

Le taux de rechutes annualisé a été significativement plus faible avec le daclizumab (0,22 vs 0,39 pour l’interféron bêta-1a). Le nombre de lésions nouvelles ou agrandies visibles à l’IRM en séquence T2 a aussi été significativement moindre avec le daclizumab. Le pourcen- tage estimé de patients avec une progression confirmée du han- dicap à la semaine 144 était de 16 % avec le daclizumab, comparé à 20 % pour l’interféron bêta-1a, une différence non significative.⁷ EFFETS INDÉSIRABLES – La notice insérée dans l’emballage du daclizumab comprend un avertissement encadré à propos du risque lié à des atteintes hépatiques sévères, y compris des défaillances hé- patiques et des hépatites autoimmunes, ainsi que d’autres atteintes

à médiation immunitaire comme des réactions cutanées, des lymphadénopathies et des colites non infectieuses. Dans l’étude SELECT, une élévation des transaminases de > 5 fois la limite supé- rieure de la norme a été observée chez 4 % des patients traités avec le daclizumab et 1 % de ceux qui avaient reçu un placebo.

Lors des essais cliniques, les effets indésirables cutanés, y compris des éruptions, des dermatites et des eczémas, ont été plus fréquents avec le daclizumab en comparaison de l’interféron bêta-1a ou du pla- cebo ; les patients avec des antécédents d’atteintes cutanées pré- sentaient le risque le plus élevé. L’utilisation du daclizumab a aussi augmenté le risque d’infections et d’événements dépressifs en com- paraison de l’interféron bêta-1a et du placebo.

GROSSESSE ET LACTATION – Il n’existe pas d’étude formelle re- lative à l’utilisation du daclizumab chez des femmes enceintes. L’ad- ministration du daclizumab à des guenons gestantes a induit des décès embryofœtaux et ralenti la croissance du fœtus à des exposi- tions > 30 fois l’exposition attendue chez l’homme avec les doses recommandées. Une revue des données de 38 cas d’exposition au daclizumab pendant la grossesse dans le cadre des essais cliniques n’a pas mis en évidence un risque augmenté d’effets indésirables pour le fœtus ou la mère.⁸ Le daclizumab a été détecté dans le lait des guenons qui allaitaient.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Le daclizumab est dispo- nible en seringues préremplies à dose unique de 150 mg. Le dosage recommandé est d’une injection SC de 150 mg une fois par mois, au niveau de la cuisse, de l’abdomen ou du dos du bras. Les patients doivent être formés à s’autoadministrer le médicament à domicile.

Le daclizumab est contre-indiqué chez les patients présentant une maladie ou une anomalie hépatique préexistante, ou des antécé- dents de maladies autoimmunes impliquant le foie ; les taux sériques des transaminases et de la bilirubine doivent être surveillés mensuel- lement pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après la dernière dose du médicament.

CONCLUSION – Le daclizumab, un anticorps monoclonal antago- niste de l’interleukine-2 s’injectant par voie sous-cutanée, semble être plus efficace que les injections intramusculaires d’interféron bêta-1a pour diminuer les taux de rechutes chez des patients atteints de la forme cyclique de la SEP, mais il peut causer des effets indési- rables sévères, y compris une hépatotoxicité et des troubles immu- nologiques. Ce médicament n’a pas été comparé directement à un quelconque autre médicament modificateur de la maladie utilisé pour traiter la SEP.

Références

1. New monoclonal antibodies to prevent transplant rejection. Med Lett Drugs Ther 1998;40:93.

2. Médicaments pour traiter la sclérose en plaques. Med Lett Drugs Ther, édition française 2016;38:85.

3. Milo R. The efficacy and safety of daclizumab and its potential role in the treatment of multiple sclerosis. Ther Adv Neurol Disord 2014;7:7.

4. Gold R, et al. Daclizumab high-yield process in relapsing-remitting multiple sclerosis (SELECT): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial.

Lancet 2013;381:2167.

5. Giovannoni G, et al. Daclizumab high-yield process in relapsing-remitting multiple sclerosis (SELECTION): a multicentre, randomised, double-blind extension trial. Lancet Neurol 2014;13:472.

6. Gold R, et al. Safety and efficacy of daclizumab in relapsing-remitting mul- tiple sclerosis: 3-year results from the SELECTED open-label extension study. BMC Neurol 2016;16:117.

7. Kappos L, et al. Daclizumab HYP versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2015;373:1418.

8. Gold R, et al. Pregnancy experience: nonclinical studies and pregnancy outcomes in the daclizumab clinical study program. Neurol Ther 2016 July 13 (epub).

En bref : Défibrotide pour traiter la maladie veino-occlusive hépatique

La FDA des Etats-Unis a approuvé le défibrotide sodium (Defi- telio – F, B ; non commercialisé – CH), un mélange contenant princi- palement des sels sodiques de polydésoxyribonuclétides à simple brin, pour le traitement des adultes et des enfants présentant une maladie veino-occlusive hépatique (aussi connue sous le nom de syndrome d’obstruction sinusoïdale) et d’une dysfonction rénale ou pulmonaire suite à une transplantation de cellules souches hémato- poïétiques (TCSH). C’est le premier médicament homologué par la FDA pour le traitement de la maladie veino-occlusive sévère.

Le défibrotide avait été précédemment approuvé par l’EMA (Euro- pean Medicine Agency) dans la même indication.

La maladie veino-occlusive est une complication rare (< 2 %) des TCSH, mais elle a été associée à un taux de mortalité de 70-80 %. Le défibrotide possède des propriétés antithrombotiques, anti-inflam- matoires et antioxydantes qui protègent les cellules endothéliales hépatiques des dommages associés à la TCSH.¹

L’homologation du défibrotide était basée sur les résultats de trois études ouvertes chez des patients présentant une maladie veino- occlusive et une dysfonction multiviscérale après une TCSH. Dans une étude portant sur 102 adultes et enfants, le traitement avec 6,25 mg/kg de défibrotide toutes les 6 heures pendant une durée Pharmacologie

Classe Anticorps monoclonal antagoniste de l’interleukine 2

Formulation Seringues préremplies à 150 mg/ml (dose unique)

Voie d’administration Injection sous-cutanée

Tmax 5-7 jours

Métabolisme Catabolisme en peptides et acides aminés

Demi-vie 21 jours