Maladies inflammatoires de l intestin

C. Felley, J. Guyot, J. Hess, C. Mottet, J. Delarive,

P. Michetti

MALADIE DE CROHN

La prise en charge du traitement aigu et d’entretien de la ma- ladie de Crohn est résumée dans lestableaux 1 et 2.

5-aminosalicylates (5-ASA)

Le rôle des 5-ASA dans le traitement de la maladie de Crohn est resté controversé du fait de résultats divergents dans les études. Dans ce contexte, la collaboration Cochrane a entrepris une revue systématique de toutes les études ayant évalué l’efficacité des 5-ASA dans le maintien de la rémission médi- calement induite de la maladie de Crohn.¹Les conclusions de cette revue sont qu’il n’y a aucune évidence que les 5-ASA soient supérieurs à un placebo dans le maintien de la rémission médicalement induite de la maladie de Crohn. Nous avons donc cette année mo- difié notre tableau concernant le traitement d’entretien. Notre avis est que dans une maladie légère on peut donner une chance aux 5-ASA tout en ayant à l’esprit que ce traitement est au mieux peu efficace et qu’il faudra s’assurer de la réponse et introduire un immunomodulateur si nécessaire.

Corticostéroïdes

Nous avons mentionné ces dernières années le rôle du budésonide dans le traitement de la maladie de Crohn légère à modérée en disant que, s’il est effi- cace dans le traitement de la phase aiguë, ce médicament n’a pas de place dans le traitement d’entretien car à un an il n’est pas supérieur à un placebo. Les ré- sultats de quatre études randomisées contrôlées évaluant le rôle du budénoside dans le maintien de la rémission médicalement induite d’une maladie de Crohn ont maintenant été combinés.²Cette analyse confirme que le budésonide dimi- nue le risque de récidive de la maladie à trois et six mois mais que cet effet est perdu à douze mois.

Inhibiteurs du TNF- αα

Infliximab

L’approche thérapeutique de la maladie de Crohn fistulisante est particuliè- rement difficile et ces patients nécessitent souvent une hospitalisation ou une intervention chirurgicale. Nous avons déjà présenté les résultats favorables de l’étude ACCENT II (A Crohn’s Disease Clinical Trial Evaluating Infliximab in a New Long- term Treatment Regimen in Patients with Fisutlizing Crohn’s Disease)dans cette indication.³ Dans ce collectif de patients on a maintenant évalué l’impact d’un traitement d’entretien par l’infliximab.⁴Les conclusions de l’étude étaient que, dans la ma la - Main therapeutic advances

5-aminosalicylates preparations are not su pe - rior to placebo for the maintenance of medi- cally-induced remission in patients with Crohn’s disease.

We have to reconsider the potential risks associated with inhibition of lymphocyte traf- ficking since it can induce serious and poten- tially lethal infections.

Infliximab has shown efficacy in active ulcera- tive colitis.

Rev Med Suisse 2006 ; 2 : 191-203

Les 5-aminosalicylates ne sont pas supérieurs à un placebo dans le maintien de la rémission médicalement induite de la maladie de Crohn.

Toute approche thérapeutique visant à inhiber la circulation lymphocytaire devrait être reconsidérée car elle peut s’accom - pagner d’infections graves conduisant au décès du pa tient.

L’infliximab est efficace dans la colite ulcéreuse active.

Maladies inflammatoires de l’intestin

acquisitions thérapeutiques 2005

Drs Christian Felley, Jean Guyot, Jürg Hess, Christian Mottet, Joakim Delarive et Pr Pierre Michetti Service de gastro-entérologie et hépatologie

CHUV, 1011 Lausanne

die de Crohn fistulisante, un traitement d’infliximab 5 mg/kg toutes les huit semaines diminue de manière significative le nombre d’hospitalisations, d’interventions chirurgicales ou d’autres interventions. Il reste à déterminer si ces bé - néfices sont supérieurs au coût du médicament et à ses potentiels effets secondaires.

Le traitement de choix dans la maladie de Crohn modé- rée à sévère est la prescription de corticostéroïdes et d’azathioprine (tableau 1). Il reste à démontrer qu’une as so - ciation d’infliximab et d’azathioprine est supérieure ou non à l’association de corticostéroïdes et d’azathioprine. Nous réservons pour l’instant l’infliximab à des patients qui n’ont pas répondu à l’association corticostéroïdes et azathioprine.

Nous administrons trois doses d’induction d’infliximab, si possible à des patients déjà sous azathioprine ou métho- trexate depuis douze ou huit semaines, respectivement, et poursuivons en général le traitement d’infliximab chez ces patients toutes les huit semaines en entretien.

Autres agents anti-TNF-αα

Nous avons mentionné l’année dernière le rôle de l’ada- limubab, un anticorps monoclonal IgG1 humain dirigé contre le TNF-α, chez vingt-quatre patients qui avaient perdu leur réponse ou étaient devenus intolérants à l’infliximab.⁵La sécurité et l’efficacité de ce médicament ont été testées chez quinze adultes qui avaient développé une réponse atté- nuée à l’infliximab.⁶Sur treize patients évaluables, sept ont

complètement répondu, quatre partiellement et deux n’ont pas répondu au traitement. Ces résultats préliminaires favo- rables doivent être confirmés dans des études prospec- tives contrôlées. Par ailleurs, bien que cet anticorps soit complètement humain, il semble qu’il puisse aussi induire la formation d’anticorps anti-adalimubab avec développe- ment d’une réponse atténuée. Il n’est pas encore disponible sur le marché pour l’indication maladie de Crohn.

Une étude de phase II randomisée contrôlée avec pla- cebo a également évalué le rôle du certolizumab (CDP870) dans la maladie de Crohn modérée à sévère.⁷Il s’agit d’un anticorps anti-TNF-αhumanisé et pégylé afin d’augmenter sa durée de vie dans le plasma (t1/2 environ deux se mai - nes). Deux cent nonante-deux patients ont reçu en sous- cutané une dose de 100, 200 ou 400 mg ou un placebo aux semaines 0, 4 et 8. Le critère de succès du médicament était la réponse (chute du CDAI 욷100) ou la rémission (CDAI 울150) à la semaine 12 dans une analyse de type intention de traiter. La meilleure réponse a été obtenue avec 400 mg mais cette réponse à douze semaines n’était pas signi- ficative due à un haut taux de réponse dans le groupe pla- cebo (35,6% !) versus 44,4% dans le groupe certolizumab.

Dans une analyse secondaire ne considérant que les pa tients avec protéine C réactive 쏜10 mg/l (n = 119), la réponse était significative (53,1% dans le groupe certoluzimab versus 17,9%

dans le groupe placebo, p = 0,05). Les effets secondaires ont été similaires dans tous les groupes. Des études de phase III sont maintenant nécessaires afin de clairement démontrer l’efficacité de ce médicament. Rappelons que plusieurs études évaluant des traitements biologiques dans la ma ladie de Crohn ces dernières années n’ont pas rempli le critère primaire d’efficacité en raison d’un haut taux de ré ponse dans les groupes placebo.^8,9 Des ana- lyses secondaires ont démontré que si l’on ne considérait que les pa tients avec CRP élevée, le critère primaire était rempli. D’autre part, dans ces études aux temps précoces on observait un effet significatif du traitement qui était perdu à la fin. Cela est probablement dû au fait que ces anticorps ont une durée de vie limitée dans le sang et que si le cri- tère d’efficacité choisi est trop tardif les patients ont pos- siblement récidivé du fait de la disparition de l’anticorps thérapeutique dans le sang.

Présentation Options thérapeutiques clinique et activité

Maladie Sulfasalazine 2-4 g/j*

légère-modérée Budénoside 9 mg/j Alternatives :

(Mésalazine per os 3,2-4 g/j), voir texte Métronidazole 10-20 mg/kg et ciprofloxacine 1 g/j Maladie Prednisone 40-60 mg/j**

modérée-sévère Alternatives :

Infliximab 1 ou 3 x 5 mg/kg i.v.***

Si infection ou abcès : antibiotiques et/ou drainage chirurgical ou percutané

Maladie Hospitalisation ; stéroïdes i.v.**, antibiotiques i.v.

sévère-fulminante Sonde naso-gastrique en cas d’obstruction Nutrition entérale ou parentérale si patient incapable d’absorber les calories requises Maladie Azathioprine (2-2,5 mg/kg) ou 6-mercaptopurine corticorésistante (1-1,5 mg/kg)

Alternatives : Méthotrexate 25 mg/sem Infliximab 3 x 5 mg/kg i.v.***

Maladie fistulisante Métronidazole 10-20 mg/kg + ciprofloxacine 1 g/j, drainage si abcès

Azathioprine (2-2,5 mg/kg) ou 6-mercaptopurine (1-1,5 mg/kg)

Infliximab 3 x 5 mg/kg i.v.***

Alternative :

Méthotrexate 25 mg/sem

Tableau 1.Traitement de la maladie de Crohn en phase aiguë

* En cas de maladie colique.

** Stéroïdes contre-indiqués en cas d’abcès ou d’autres complications infectieuses.

*** Infliximab contre-indiqué si abcès ou infection non contrôlée ; devrait toujours être associé à un immunomodulateur.

Présentation clinique Options thérapeutiques et activité

Maladie légère-modérée Sulfasalazine 2-4 g/j*

Maladie modérée-sévère Azathioprine (2-2,5 mg/kg) ou 6-mercapto- purine (1-1,5 mg/kg)

Alternatives : Méthotrexate 15 mg/sem Infliximab 5 mg/kg i.v.**

Maladie corticodépendante Azathioprine (2-2,5 mg/kg) ou 6-mercapto- purine (1-1,5 mg/kg)

Alternatives : Méthotrexate 15 mg/sem Infliximab 5 mg/kg i.v.**

Tableau 2.Traitement d’entretien de la maladie de Crohn

* En cas de maladie colique.

** Devrait toujours être associé à un immunomodulateur.

Autres agents biologiques

Nous avons mentionné l’an dernier l’intérêt du sargra- mostim, un facteur de stimulation des granulocytes et des macrophages (GM-CSF). La première étude complète ran- domisée contrôlée sur cette substance dans la maladie de Crohn modérée à sévère est maintenant disponible.¹⁰Cent vingt-quatre patients ont reçu pendant 56 jours soit du sar- gramostim 6 µg/kg/j soit un placebo en administration sous- cutanée. Bien que le critère de réponse primaire (diminution du CDAI de 70 points ou plus au jour 57) n’était pas réalisé dû à un haut taux de réponse dans le groupe placebo (44%), les autres critères d’efficacité étaient significatifs en faveur du sargramostim (diminution du CDAI de 100 points ou plus et rémission (CDAI 울150). Les seuls effets secondaires significativement plus élevés par rapport au placebo étaient des réactions sur le site d’injection et des douleurs osseu - ses. Une grande étude multicentrique internationale de phase 3 incluant des centres en Suisse teste actuellement ce produit à plus large échelle.

Nous avons mentionné ces dernières années le rôle pro - metteur d’une stratégie visant à empêcher l’extravasation et la domiciliation des lymphocytes stimulés vers la mu - queuse intestinale. Dans ce but on peut bloquer les inté- grines qui sont des glycoprotéines de surface responsables de l’adhésion et de la migration des lymphocytes dans la lamina propria de l’épithélium intestinal. Le natalizumab est un anticorps monoclonal recombinant humanisé dirigé contre l’intégrine alpha 4 exprimée à la surface des lym- phocytes activés. Cet anticorps va donc bloquer les récep- teurs de domiciliation des lymphocytes. Plusieurs études de phase 2 et 3 ont démontré l’efficacité de ce produit dans la maladie de Crohn modérée à sévère. Toutefois ce trai- tement a entraîné chez au moins trois patients publiés une leucoencéphalopathie multifocale progressive léthale dont un patient traité par natalizumab pour une maladie de Crohn.¹¹Cette maladie est due à une infection du système nerveux central par le JC polyoma virusqui infecte et dé truit les oligodendrocytes. Cette infection ne survient que chez des patients profondément immunosupprimés (sida, leucé - mie ou transplantation d’organes). L’hypothèse est que le natalizumab, en empêchant le recrutement physiologi que des lymphocytes, a permis une multiplication effrénée du virus. Dès le 1^ermars 2005 les laboratoires Elan et Biogen ont cessé le développement de ce produit. Ces complications graves doivent nous faire reconsidérer toute ap pro che thé- rapeutique visant à inhiber la circulation lymphocytaire.

Immunomodulateurs

Il a été suggéré par le Pr Modigliani et ses collaborateurs à Paris dans une étude ouverte que l’azathioprine peut être interrompue dans le traitement d’entretien de la mala - die de Crohn après trois ans et demi de traitement car le ris que de récidive est faible après l’arrêt du traitement.¹² Afin de confirmer ces résultats, une étude randomisée mul - ticentri que a été réalisée par le même groupe (40 patients poursuivant l’azathioprine et 43 patients recevant un pla- cebo).¹³Les conclusions de l’étude sont qu’il faut mainte- nir un traitement d’azathioprine au-delà de trois ans et demi car le risque de récidive à dix-huit mois est de 8%

sous azathioprine et de 21% sous placebo.

Une étude pilote, chez dix patients réfractaires aux antibiotiques, à l’azathioprine/6-mercaptopurine et à l’in- fliximab, suggère que la prescription orale de tacrolimus à long terme pourrait être bénéfique chez de tels patients.¹⁴ Des études randomisées contrôlées sont nécessaires afin d’évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi de ce médica- ment dans la maladie de Crohn fistulisante.

Prophylaxie postopératoire de la récidive de la maladie de Crohn

Les 5-aminosalicylates (mésalazine) et l’azathioprine dans les formes les plus sévères sont les traitements de choix dans la prévention de la récidive postopératoire de la ma - ladie de Crohn. Les antibiotiques sont peu utilisés car le métronidazole à long terme entraîne des effets secondai - res, en particulier neurologiques, handicapants. L’équipe de Louvain du Pr Rutgeerts a testé l’ornidazole 1 g/j dans cet te indication dans l’espoir qu’il soit mieux toléré que le mé - tronidazole.¹⁵Dans une étude randomisée contrôlée avec placebo, quatre-vingts patients ont débuté le traitement une semaine après résection iléo-colique jugée cu rative et l’ont poursuivi pendant un an. Au terme de l’étude, il y avait une diminution significative des récidives dans le groupe ornidazole par rapport au placebo (7,9% versus 37,5%). Tou - tefois il y avait un nombre de retraits de l’étude dû aux ef fets secondaires plus importants dans le groupe ornidazole que dans le groupe placebo. Une dose plus faible (500 mg/j) serait potentiellement mieux tolérée mais possiblement pas efficace.

Perspectives

Parmi les perspectives thérapeutiques les plus promet - teuses, on citera l’administration orale de parasites du porc (Trichuris suis). Ce parasite a l’avantage de ne pas se déve- lopper chez l’être humain et donc après administration orale on ne le retrouve pas dans les selles. Une étude ouverte a maintenant été publiée chez vingt-neuf patients souffrant d’une maladie de Crohn active (CDAI 욷220).¹⁶Tous les pa - tients ont ingéré 2500 œufs vivants de Trichuris suistoutes les trois semaines pendant vingt-quatre semaines. La majo- rité des patients prenaient soit de la mésalazine, soit de la prednisone, soit de l’azathioprine et n’avaient pas répondu à ces traitements. Dix-sept pour cent du collectif n’avaient pas de médication concomitante. Après vingt-quatre se - maines, vingt-trois patients (79%) avaient répondu (chute du CDAI 쏜100 points) et vingt et un (72%) étaient en ré mis - sion (CDAI 쏝150). On n’a constaté aucun effet secondaire ou complication du traitement même chez les pa tients sous immunosuppresseurs. Ces résultats prometteurs doivent être tempérés par le fait qu’il est possiblement pas si ano- din de faire ingérer un parasite à l’homme et qu’avec le temps il est possible que ce parasite puisse apprendre à survivre chez l’être humain avec les conséquences que cela impliquerait.

Nous avons déjà mentionné ces dernières années la greffe de moelle osseuse autologue comme un espoir pour quelques cas gravissimes de maladie de Crohn. Une étude de phase 1 a inclus douze patients souffrant d’une maladie de Crohn active (CDAI 250-400) réfractaire aux traitements conventionnels y compris l’infliximab.¹⁷ Onze des douze

pa tients sont entrés en rémission soutenue (CDAI 울150) Après un suivi médian de 18,5 mois, un seul patient a dé - veloppé une récidive de la maladie de Crohn, quinze mois après la transplantation de moelle osseuse. Il est néces- saire de confirmer ces résultats encourageants dans une étude randomisée. Il reste également à déterminer si le traitement inducteur de cyclophosmamide seul serait suf- fisant.

Parmi les nouveaux traitements biologiques, un anticorps complètement humain contre l’interleukine 12 (IL-12) a été testé chez 79 patients avec maladie de Crohn modérée à sévère.¹⁸ Les patients étaient randomisés pour recevoir sept injections hebdomadaires avec soit 1 mg soit 3 mg/kg d’anti-IL-12 soit un placebo. Sept semaines de traitement ininterrompu avec 3 mg/kg d’anti-IL-12 donnaient les meil - leurs résultats (réponse de 75% versus 25% dans le groupe placebo p = 0,03). Toutefois après dix-huit semaines de suivi la différence n’était plus significative (69% versus 25% p = 0,08). Cet anticorps était bien toléré et ce traitement s’ac- compagnait d’une diminution significative des cytokines pro-inflammatoires que sont l’IL-12, l’interféron gamma et le TNF-α.

COLITE ULCÉREUSE

Introduction

Les attitudes recommandées dans la pratique dans le traitement et la prévention de la colite ulcéreuse sont ré - sumées dans les tableaux 1 et 2. Cette année les études Act-1 et Act-2, dont la publication était très attendue, con - firment l’efficacité de l’infliximab dans la colite ulcéreuse, et représentent l’acquisition majeure de ce chapitre.

Pour le reste, peu de changements dans la pratique. La mésalazine et les substances comparables demeurent dans les colites légères et modérées le traitement de première intention, en application locale et orale. Dans les formes sévères et les formes ne répondant pas à la mésalazine les corticoïdes demeurent le traitement de choix. Dans la forme fulminante l’administration de ciclosporine permet d’éviter chez une majorité de patients une colectomie en urgence ; dans la même situation l’infliximab se profile comme une alternative thérapeutique. Les immunosup- presseurs doivent être proposés rapidement en cas de colite réfractaire aux corticoïdes, cortico-dépendante, ou à

récidives fréquentes malgré l’administration préventive de mésalazine.

Plusieurs revues font le point : sur le traitement de la colite ulcéreuse,¹⁹sur l’évaluation de l’efficacité des diffé- rents traitements,²⁰sur le traitement des pancolites et des colites sévères,²¹sur l’utilisation des immunosuppresseurs,²² et enfin sur le rôle du stress, toujours discuté, dans l’évo- lution de la colite ulcéreuse.²³

Malgré toute la littérature à disposition, les patients semblent souvent sous-traités, comme le montre une étu - de originale ayant soumis des patients à un second avis ; sous-utilisation des traitements locaux, sous-utilisation et sous-dosage des immunosuppresseurs, traitement préven - tif in suffisant de l’ostéoporose cortisonique, fréquence in - suffisante des coloscopies de contrôle.²⁴Une information dé taillée du patient sur sa maladie et ses traitements amé - liore le suivi et diminue le nombre de consultations (étu de randomisée).²⁵

Mésalazine

La place de la mésalazine demeure bien établie dans la prise en charge de la colite ulcéreuse, contrairement à la maladie de Crohn, pour laquelle elle fait toujours l’objet de débat.^26,27La mésalazine est en effet efficace dans le traitement de la colite ulcéreuse active et dans la préven- tion des rechutes, et de plus son effet oncoprotecteur est maintenant admis.

Dans la colite active les débats continuent de porter sur la posologie optimale et les modes d’application. Une re - lation dose-réponse a été observée pour la majorité de ces dérivés 5-ASA. Une étude montre que 4,8 g de mésa- lazine sont plus efficaces que 2,4 g dans la colite modérée, mais pas dans la colite légère.²⁸Un traitement oral et local associé est supérieur au traitement oral seul, du moins durant les quatre premières semaines.²⁹La simplification posologique peut améliorer la compliance. Les micropellets sont tout aussi efficaces que les tablettes de mésalazine et permettent plus aisément l’augmentation des doses.^30-31 Les suppositoires à 1 g en usage vespéral unique sont aussi efficaces qu’en deux administrations à 500 mg.³²Les diffé- rentes formes galéniques actuelles de mésalazine semblent d’efficacité identique,³³mais la recherche dans ce domaine reste active avec pour but l’amélioration du colonic targeting.³⁴ Un nouveau système de délivrance à prédominance co li que

Sévérité clinique Extension anatomique Traitement de premier choix Traitements alternatifs Légère à modérée Proctite, sigmoïdite, colite gauche – Mésalazine topique ou orale – Prednisone orale

– Hydrocortisone ou budésonide – Azathioprine/6-MP

topique – Lavements d’acides gras

à chaînes courtes

Légère à modérée Pancolite – Mésalazine orale – Prednisone

– Prednisone – Azathioprine/6-MP

– Infliximab

– Aphérèse leucocytaire

Sévère Toutes extensions – Prednisone i.v. – Ciclosporine i.v.

– Infliximab – Colectomie

Tableau 1.Traitement de la RCUH en phase aiguë 6-MP : 6-mercapto-purine.

gauche semble particulièrement prometteur, avec une effi - cacité comparable à un traitement par voie rectale dans la colite gauche.³⁵ L’association de la balsalazide au VSL3, efficace dans la pouchitis, est supérieure à la balsalazide ou à la mésalazine seule.³⁶

Dans la prévention de la récidive des observations com - parables quant à l’effet dose-réponse sont faites : plus gran- de efficacité des doses supérieures de mésalazine orale (2,4 g 쏜1,2 g)³⁷et de l’association orale et locale dans les formes à récidives fréquentes.³⁸De plus, l’association orale et locale pourrait (étude non contrôlée) diminuer le risque d’extension proximale de la rectite.³⁹

«Will a 5-ASA a day keep the cancer and dysplasia away?»Telle est la question qui émerge dans plusieurs revues souli- gnant le rôle oncoprotecteur de la mésalazine.^40,41Une méta- analyse des neufs plus importantes études conclut positi- vement malgré l’absence d’études contrôlées à larges ef - fectifs.⁴²Ce sont essentiellement des données épidémio- logiques⁴³et théoriques qui soutiennent l’argument. Des études contrôlées sont peu probables car éthiquement inacceptables au vu de l’effet préventif prouvé sur la réci- dive.⁴⁴

Corticoïdes

Si la place des corticoïdes est bien admise dans la colite active, leur utilisation prolongée est défavorable ; ils n’ont pas de place dans la prévention. Les patients le savent autant que nous… : selon une étude originale, la quantité de corticoïdes administrés (et le souci de les éviter) est en nette corrélation avec l’utilisation de médecines alternati - ves et complémentaires chez les patients avec colite ulcé- reuse et maladie de Crohn.⁴⁵Les études avec des formes alternatives de stéroïdes, le budésonide^46,47,48la bécla- méthazone⁴⁹n’apportent pas d’éléments nouveaux.

Immunosuppresseurs

La place de l’azathioprine dans la colite ulcéreuse est actuellement bien définie notamment en cas de cortico- dépendance ou cortico-résistance. La dose d’azathioprine habituellement recommandée est de 2-2,5 mg/kg/j. Il faut se rappeler que son efficacité n’est pas immédiate : en général il faut entre trois et six mois pour que le traitement déve- loppe son effet. Le dosage des 6-thioguanine nucléotides (qui sont les métabolites actifs de l’azathioprine) dans le suivi thérapeutique peut être utile dans ce contexte, no - tamment en cas de non-réponse ou avant de baisser les traitements de phase aiguë (stéroïdes, ciclosporine). Un

taux 쏜250 pmol/8 x 10⁸érythrocytes doit être obtenu avant de considérer le traitement comme inefficace.⁵⁰De fait, 20-40% des patients nécessitent des doses d’azathioprine 쏜2,5 mg/kg/j pour obtenir un tel taux thérapeutique.

En cas d’intolérance digestive à l’azathioprine, une alter- native est l’usage du 6-mercaptopurine.⁵¹

Le rôle du méthotrexate associé à l’acide folique dans la colite ulcéreuse reste peu clair. Il n’y a pas de bonnes études qui permettent de conclure à son efficacité ou non.

Une étude rétrospective montre que le méthotrexate per os à une dose de 20 mg/j est bien toléré mais modérément efficace dans les colites ulcéreuses peu sévères ayant une intolérance à l’azathioprine.⁵²Une étude randomisée est en cours au CHUV, comparant le méthotrexate à l’aphérèse leucocytaire, à laquelle des patients peuvent être référés.

Infliximab

L’utilisation des anticorps anti-TNF-α(infliximab) a susci- té un intérêt croissant au cours des dernières années dans le domaine des maladies inflammatoires. Contrairement à la maladie de Crohn, des résultats controversés avaient été obtenus lors des premières études contrôlées dans la colite ulcéreuse,^53,54ne permettant pas d’émettre des re - commandations pour cette thérapie dans la colite ulcé- reuse. La situation s’est radicalement clarifiée en 2005 avec la présentation des résultats de deux grandes études in ter - nationales contrôlées par placebo, qui ont évalué l’inflixi- mab dans la colite ulcéreuse résistante aux corticoïdes et/ou aux immunomodulateurs (Act-1) et/ou à la mésalazine (Act-2) lors du congrès de l’American Gastro enterological Asso cia - tion en mai à Chicago.^55,56Ces études démontrent clairement l’efficacité de l’infliximab dans la colite ulcéreuse active et on peut considérer que ce nouveau traitement constitue l’acquisition thérapeutique majeure en gastro-entérologie en 2005.⁵⁷Ces deux études méritent d’être dé taillées. Sept cent vingt-huit patients ayant une colite ulcé reuse active et traitée (corticoïdes 52%, 6-MP/azathioprine 46%, 5-ASA 72%, 5-ASA seul 17%) ont été inclus à partir de 117 centres et ont été randomisés en trois groupes (244 placebo, 242 in - fliximab 5 mg/kg et 242 infliximab 10 mg/kg). Le traitement a été administré aux semaines 0-2-6-14-22 et 30. Après huit semaines, une guérison endoscopique a été obtenue chez 60% des patients sous infliximab contre 32% sous placebo, et maintenue chez 50% des patients sous infliximab contre 27,5% dans le groupe placebo à la semaine 30. En parallèle, le nombre de patients en rémission clinique à huit et trente semaines a été respectivement de 36% et 29% dans le grou - pe infliximab contre 10% et 13% dans le groupe placebo.

Parmi les patients en rémission clinique après trente se - maines sous infliximab, 48% avaient une guérison endosco - pique après huit semaines et seulement 9,5% sans guérison endoscopique sont en rémission après trente se mai nes.

L’ensemble de ces résultats a été maintenu après 54 se - maines (communication personnelle P. Rutgeerts). Il n’y a pas de différence significative entre les deux groupes sous in - fliximab et, comme dans la maladie de Crohn, la dose re - commandée est donc de 5 mg/kg en perfusion.

On a également constaté une réduction de 50% du nom- bre d’hospitalisations et une réduction du nombre de pa - tients hospitalisés dans le groupe infliximab (8%) par rapport

Extension Traitement de Traitements

anatomique premier choix alternatifs Proctite, sigmoïdite – Mésalazine topique, – Lavements d’acides

orale ou combinée gras à chaînes courtes – Azathiophrine/6-MP – Vitamine E

– Probiotiques – Huile de poissons Colite étendue, – Mésalazine orale – Probiotiques pancolite – Azathioprine/6-MP – Vitamine E

Tableau 2.Traitement d’entretien de la RCUH 6-MP : 6-mercapto-purine.

au groupe placebo (13%) pendant la durée de ces études.

Une autre constatation importante est l’amélioration significative de la qualité de vie dans le groupe traité, qui redevient identique à celle de la population générale amé- ricaine lorsque la rémission se maintient à trente semaines.

Les effets secondaires significatifs ont été rares : un cas de névrite optique, un cas de neuropathie motrice multi- focale, cinq pneumonies et une tuberculose ainsi qu’un syn - drome lupique ont été rapportés dans le groupe infliximab.

Ces deux études permettent donc de conclure que : – L’infliximab est un traitement efficace dans la colite ulcéreuse tant dans la phase d’induction que la phase d’entretien. Ce traitement permet une guérison des lé sions de la muqueuse et une rémission clinique.

– La rémission clinique est cinq fois plus fréquente à trente semaines si une guérison des lésions de la mu queu - se à été induite après huit semaines.

– L’infliximab permet une réduction du nombre d’hospi- talisations dues à une poussée de colite ulcéreuse et améliore la qualité de vie des patients en rémission.

L’infliximab permet également de différer le recours à la colectomie en cas de colite ulcéreuse fulminante.⁵⁸Ce traitement s’avère également très efficace chez les enfants où la corticothérapie reste problématique en raison de ses effets néfastes sur la croissance. Une petite étude portant sur douze enfants démontre une réponse au long cours chez huit d’entre eux.⁵⁹

Il n’y a pas de doute que ce nouveau traitement va enri- chir l’arsenal thérapeutique à notre disposition pour le traitement des formes sévères de colite ulcéreuse, notam- ment en cas de corticodépendance, ou d’intolérance aux immunomodulateurs. Il faut cependant garder à l’esprit que de nombreuses questions restent ouvertes, notamment le risque au long cours de développement d’affections dé - myélinisantes, dont l’incidence semble accrue dans les ma ladies inflammatoires intestinales⁶⁰ou de néoplasies.

L’infliximab semble modifier la morphologie des sperma- tozoïdes et réduire leur motilité ce qui soulève une inter- rogation sur le risque de réduction de la fertilité chez l’hom- me de ce traitement.⁶¹Finalement on doit considérer que ce traitement reste très coûteux (20 000-30 000 CHF/an) et qu’il n’est pas encore remboursé en Suisse dans cette in di - cation. Toutefois un protocole compassionnel a été mis en place par le fournisseur suisse du produit.

Anticorps humanisés contre les intégrines du complexe αα 4 ββ 7

Les intégrines sont des protéines impliquées dans la migration des lymphocytes hors des vaisseaux, dans leur tissu cible. L’intégrine α4β7 est présente principalement sur des lymphocytes T, ses ligands principaux étant expri- més sur l’endothélium de la vascularisation intestinale et exprimés en quantité accrue dans les tissus enflammés. Un blocage sélectif des interactions entre les leucocytes et l’en - dothélium vasculaire intestinal par des anticorps anti-inté- grines représente une nouvelle stratégie thérapeuti que dans le traitement de plusieurs maladies auto-immunes ou in flam- matoires, dont la colite ulcéreuse. Une telle ap pro che a été montrée prometteuse dans la maladie de Crohn, avec le na - talizumab, un anticorps dirigé contre l’intégrine α4 seule.

Une étude multicentrique, en double aveugle avec con - trôle placebo incluant 181 patients à démontré que des per- fusions intraveineuses d’un anticorps humanisé contre le complexe d’intégrines α4β7 (MLN02, Millennium) dans la colite ulcéreuse modérée traitée par mésalazine seule était plus efficace que le placebo pour l’obtention d’une rémis- sion clinique à six semaines (33% groupe traité versus 12%

groupe placebo). La rémission endoscopique, l’amélioration histologique ainsi que la qualité de vie des patients étaient également plus marquées dans le groupe traité active- ment.⁶²

Cette nouvelle stratégie apparaît donc prometteuse ; des études plus prolongées, incluant des patients ayant une atteinte plus sévère et sous corticothérapie seront néces- saires pour déterminer la place de ce traitement dans l’ar- senal thérapeutique de la colite ulcéreuse.

Ciclosporine

La principale indication de la ciclosporine dans la colite ulcéreuse demeure la colite sévère résistante à la cortico- thérapie intraveineuse en milieu hospitalier.⁶³Elle permet d’éviter une colectomie en urgence chez 50-70% des pa - tients selon les études. L’effet à long terme est moins bien défini et surtout son utilisation est souvent problématique au vu des effets secondaires et du risque de rechute éle - vé.⁶⁴Le taux de rechute se situe à 65% à un an et à 90% à trois ans avec 60% des patients ayant nécessité une colec- tomie après sept ans d’évolution dans l’étude ayant le plus grand collectif de patients (n = 76) publiée jusqu’à présent.⁶⁵ L’ex périence de plusieurs centres à été publiée mais n’ap- porte pas d’éléments vraiment nouveaux.^66-68Une étude dans des colites ulcéreuses modérées cortico-résistantes a montré que la ciclosporine associée à l’azathioprine pour- rait servir de «pont» en attendant l’efficacité de l’azathio- prine et permet une réduction du taux de colectomies.⁶⁹ Ces résultats mériteraient d’être confirmés par une étude con trôlée. L’emploi de la ciclosporine devrait être restric- tive, chez des patients ayant une bonne fonction rénale et à même de tolérer ses effets secondaires, et ayant encore la perspective d’un traitement d’entretien ultérieur, no tam - ment par l’azathioprine. Il n’est pas exclu que l’infliximab prenne la relève dans les situations critiques que sont les colites fulminantes, les colites cortico-résistantes ou résis- tantes aux immunosuppresseurs.

Aphérèse leucocytaire

L’aphérèse leucocytaire, déjà mentionnée ces dernières années, représente une nouvelle alternative non pharma- cologique dans le traitement de la colite ulcéreuse. Elle est maintenant utilisée dans notre service, pour l’instant dans le cadre d’une étude contrôlée.

La méthode (colonne d’aphérèse Adacolumn^®) s’avère d’application simple et est pratiquement dépourvue d’effets secondaires. Le principe repose sur une circulation véno- veineuse du sang périphérique avec retrait de granulocytes et monocytes principalement, qui diminue ainsi la pro- duction des cytokines inflammatoires.⁷⁰Son efficacité a été prouvée dans une étude contrôlée avec une amélioration de 80% des scores cliniques dans le groupe traité, versus 33% (sham aphérèse comme placebo).⁷¹D’autres études,

ouvertes, soulignent son utilité comme traitement alterna- tif.^72-76Il est cependant possible qu’elle soit plus efficace chez les patients en début l’évolution, qu’après l’échec de multiples traitements.^77,78Dans une étude pilote chez des patients avec mégacôlon toxique, l’aphérèse s’est révélée un traitement d’appoint utile chez 4/6 pa tients.⁷⁹Ce traite - ment n’est pas encore remboursé en Suisse.

Divers

Nous mentionnons chaque année quelques observations thérapeutiques ou diagnostiques qui méritent un certain intérêt bien qu’elles ne représentent pas des acquisitions définitives.

L’étude contrôlée sur l’administration d’œufs de Trichuris suis, basée sur une possible contre-régulation immunitaire induite par la parasitose, qui avait permis un taux de rémission de 56%, est maintenant publiée.⁸⁰Dans son édi- torial, L. Mayer, du Mount Sinai Hospital, félicite les auteurs pour l’originalité de leur travail (de plus avec humour : is it Kosher ?) mais doute pour l’instant de la relevance clini que de cette approche.⁸¹

De multiples autres études ont été publiées sur le bé - néfice potentiel des Bifidus.^82,83de l’huile de poissons,⁸⁴ du VSL3,⁸⁵mais sans apporter de nouveautés directement applicables dans la pratique.

Surveillance oncologique

Une conférence de consensus fait utilement le point sur les recommandations de surveillance de la colite ulcéreuse après sept ans d’évolution et l’attitude face aux dysplasies de bas et de haut degrés.⁸⁶Les auteurs rappellent deux éléments souvent négligés : la nécessité de prélever un mi - nimum de trente-trois biopsies, et de biopsier la muqueuse saine autour du site d’une polypectomie.

Le risque de développer un cancer colorectal dans la colite ulcéreuse aussi bien que dans la maladie de Crohn augmente en fonction de la durée (dès 8-10ans d’évolution), de l’extension (pancolite versus colique gauche), de l’âge de début de la maladie,⁸⁷de la sévérité de la colite,⁸⁸ainsi qu’en présence d’une cholangite sclérosante primaire (CSP) associée.⁸⁹

Une surveillance endoscopique permet la détection de cancers colorectaux à des stades plus précoces.⁹⁰

Les recommandations d’experts concernant la surveil - lance oncologique restent inchangées.⁹¹Les bénéfices es - com ptés, les incertitudes et les complications potentielles de la surveillance endoscopique avec prise de biopsies multiples ou polypectomies ainsi que l’option de la colec- tomie en fonction des résultats histologiques devraient être discutés avec le patient avant l’examen.

La surveillance endoscopique annuelle est à commencer dès la 8-10^eannée chez les patients avec pancolite et dès la 15^eannée chez les patients avec une colite limitée à gauche avec des intervalles de deux ans dans la 2^edécen- nie de la maladie, puis annuel au-delà de vingt ans d’évo- lution. La surveillance doit être débutée plus précocement et l’intervalle des contrôles rapproché en cas d’association avec une CSP. Du cæcum au rectum, quatre biopsies de - vraient être obtenues tous les dix centimètres en plus des biopsies de toutes les lésions suspectes surélevées, abais-

sées, sténosées ou ulcérées. La muqueuse au pourtour et à distance de lésions suspectes et de polypes doit aussi être biopsiée minutieusement. De plus en plus d’experts recommandent l’emploi de la chromo-endoscopie au bleu de méthylène, examen pris en charge par l’assurance ma - ladie de base, avec prise de biopsies de toutes les lésions suspectes car cette coloration semble permettre de détec- ter plus de lésions plus précocement.^92,93

Le diagnostic histologique d’une dysplasie de haut grade, ou de dysplasies de bas grade multifocales dans une mu - queuse plate, devrait être confirmé par un second patho- logiste expérimenté. Un avis définitif concernant une dys- plasie de bas grade est notoirement difficile, voire parfois impossible en présence d’une inflammation concomitante.

Si la dysplasie de haut grade est confirmée par un second expert une colectomie doit être clairement recommandée au patient. Le débat d’expert concernant l’attitude théra- peutique (colectomie versus surveillance rapprochée) en présence d’une dysplasie de bas grade unifocale qui a suivi la publication de Winawer⁹⁴montrant que la dysplasie de bas grade prédit fortement la progression vers une néo- plasie colique (53% à cinq ans !) ne s’est pas résolu car aucu- ne nouvelle étude n’a été publiée depuis lors.

Un polype adénomateux réséqué dans une muqueuse de pourtour calme (absence de colite active) et en l’absen- ce de dysplasie à proximité pose le diagnostic d’adénome sporadique ne nécessitant pas de mesure thérapeutique supplémentaire si ce n’est la poursuite des contrôles en - doscopiques habituels.

La présence d’une DALM (Dysplasia-Associated Mass or Lesion), c’est-à-dire d’une dysplasie dans le cadre d’une surélevation (masse, polype) ou d’une dépression de la muqueuse, avec une muqueuse de pourtour inflammatoire (colite active), est généralement⁹⁵considérée comme une indication à la colectomie.⁹⁶ Cependant le groupe du Brigham and Women’s Hospital de l’Harvard Medical School à Boston^97-100 propose la prise en charge thérapeutique différenciée suivante : une coloscopie de contrôle dans les trois mois avec multiples biopsies et polypectomies des lésions suspectes. En l’absence de toute dysplasie une surveillance rapprochée avec coloscopies et biopsies tous les six mois est recommandée. En présence d’une nouvelle dysplasie ou de facteurs de risque (âge 쏝50 ans, colite de 쏜10 ans, mutation P53 ou négativité β-catenin sur les biopsies) il s’agit très vraisemblablement d’une DALM et non d’un adénome sporadique et la colectomie est recom- mandée en raison de la forte probabilité du développent rapide d’un cancer ou d’un cancer concomitant manqué.

En présence d’un status postcolectomie totale avec une poche iléo-anale avec manchon de muqueuse colique res- tante, des endoscopies de contrôle sont recommandées.

Le risque de transformation maligne de la muqueuse de la poche iléo-anale¹⁰¹ou du moignon de muqueuse colique restante¹⁰²est cependant très rare.

Chimioprévention du cancer colorectal dans le cadre des maladies inflammatoires cryptogéniques de l’intestin

Des données prometteuses sur la chimioprévention du cancer colorectal dans le cadre de maladies inflammatoi res

cryptogéniques de l’intestin (MICI) ont été récemment pu - bliées. Une métanalyse prenant en compte les différen ces de design, de durée et de doses prescrites, des en d-points tels que dysplasie ou cancer ainsi que du nombre de pa - tients inclus dans chacune des neuf études prises en comp - te a montré une diminution significative des cancers colorec - taux avec un effet dose-réponse.¹⁰³Des données soli des provenant d’une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo, ne seront pourtant jamais disponi - bles en raison de considérations éthiques, de la taille et de la durée de l’étude nécessaire.¹⁰⁴Au vu des données déjà accumulées et de la méta-analyse positive, il nous semble maintenant possible de recommander comme chimiopré- vention du cancer colique dans les MICI du 5-ASA à une dose d’au moins 2 g/j. En présence d’une CSP concomitan te, la prise d’acide désoxycholique réduit le risque de déve- lopper une dysplasie ou un cancer colorectal.^105,106

Nous ne préconisons pas l’emploi de sulindac ou de statines dans cette indication. En effet bien qu’une étude cas-témoin de cancers colorectaux dans la population du nord d’Israël, récemment publiée dans le New England Journal of Medecine, ait montré que la prise d’une statine pendant cinq ans était associée à une réduction de 47% du risque relatif de développer un cancer après ajustement des autres facteurs de risque connus, l’utilisation de statine a été associée au développement de colites.¹⁰⁷De même, bien que le sulindac se soit révélé efficace comme chimio pré - vention du cancer dans le cadre d’une polypose adéno- mateuse familiale,^108,109 les anti-inflammatoires non sté- roïdiens COX-2 sélectifs¹¹⁰ou non^111,112ont été clairement associés à des exacerbations de maladie de Crohn et RCUH.

COLITES MICROSCOPIQUES

Les colites microscopiques sont classées en colite lym- phocytaire et colite collagène sur la base de critères his- tologiques précis.^135,136 Les deux types de colites repré- sentent probablement la même entité.¹⁴⁰

Trois revues sur les colites microscopiques ont été pu - bliées récemment.133,138,139Les colites microscopiques sont une étiologie fréquente de diarrhées.¹³¹

Les patients présentent des diarrhées d’importance va - riable et parfois des douleurs abdominales en crampes.¹¹⁶ Il s’agit habituellement de diarrhées chroniques, mais il peut exister des phases de rémission spontanée ou des évolutions cliniques fluctuantes.^119,132

La coloscopie ne démontre pas d’anomalie endoscopi - que. Les biopsies étagées du cadre colique (y compris du côlon droit) permettent de poser le diagnostic.^135,141Elles devraient être réalisées lors de chaque coloscopie pour diarrhées.¹²⁴

L’étiologie est inconnue. La maladie est parfois déclen- chée par un épisode de gastro-entérite, par la prise d’AINS, d’aspirine ou d’autres médicaments.^115,142

La prévalence de la cœliakie est nettement plus im por - tante chez les patients souffrant de colites microscopi ques que dans la population générale.122,123,125,127Un dépistage sérologique avec dosage des anticorps antitransglutami- nase et antigliadine devrait être réalisé chez tous les pa - tients souffrant de colites microscopiques.

Les mesures thérapeutiques non spécifiques compren- nent l’élimination des procinétiques et des sécrétagogues (caféine, alcool, édulcorants, lactose). Les AINS, l’aspirine et les inhibiteurs de la pompe à protons devraient égale- ment être interrompus, puisqu’il existe une possible asso- ciation.^115,134

Le budésonide est confirmé comme traitement de réfé- rence dans les colites microscopiques.113,117,118,120,126,128Une rémission clinique est observée dans 57-87% des cas,^113,128 avec une amélioration de la qualité de vie.¹²⁶La rémission clinique survient habituellement en deux semaines.¹²⁹La prednisone devrait être évitée en raison d’une réponse clinique partielle et des effets secondaires.¹³⁰

Dans les formes cliniques peu sévères, d’autres traite- ments peuvent être tentés. Le lopéramide peut être admi- nistré comme antidiarrhéique non spécifique. La cholesty- ramine semble efficace et présente que très peu d’effets secondaires.114,119,143,144Le subsalycilate de bismuth re pré - sente également une alternative thérapeutique,^121,137mais il existe des craintes de toxicité neurologique à long terme.

Dans les rares formes cortico-dépendantes, l’azathioprine ou la 6-mercaptopurine devraient être envisagées.¹⁴⁵

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