Jusqu'où et jusqu'à quand traiter l'ostéoporose?

Article

Reference

Jusqu'où et jusqu'à quand traiter l'ostéoporose?

UEBELHART, Brigitte Florence, FERRARI, Serge Livio

Abstract

Estrogen replacement therapy, selective modulators of the estrogen receptor (SERMs), bisphophonates and denosumab are antiresorptive therapies which can be used for several years. Teriparatide is still the only bone forming agent available, its use is limited to 24 months. Except the absence of new fragility fractures, there is no well defined target in the treatment of osteoporosis. Nevertheless persistence of high fracture risk (prevalent fractures and/or low BMD) on therapy indicates to maintain or intensify the treatment. On the contrary, if fracture risk is low, a « therapeutic window » could be considered after treatment with bisphosphonates, whereas after denosumab a short course of another treatment may be necessary.

UEBELHART, Brigitte Florence, FERRARI, Serge Livio. Jusqu'où et jusqu'à quand traiter l'ostéoporose? Revue médicale suisse , 2017, vol. 13, no. 559, p. 859-862

PMID : 28727344

Available at:

http://archive-ouverte.unige.ch/unige:106806

Disclaimer: layout of this document may differ from the published version.

Jusqu’où et jusqu’à quand traiter l’ostéoporose ?

L’œstrogénothérapie substitutive, les modulateurs sélectifs du récepteur aux œstrogènes (SERM), les bisphosphonates et le dénosumab sont des inhibiteurs de la résorption osseuse qui peuvent être utilisés plusieurs années. Le tériparatide est le seul traitement ostéoformateur et son utilisation est limitée à 24 mois.

Hormis l’absence de nouvelles fractures de fragilité, il n’y a pas de cible thérapeutique définie dans le traitement de l’ostéopo- rose. Néanmoins, la persistance sous traitement d’un haut risque de fracture (fractures prévalentes et / ou ostéodensitométrie basse), est une indication à poursuivre, voire intensifier la théra- pie. Si le risque de fracture est bas, au contraire, une « fenêtre thérapeutique » est envisagée pour les traitements dont la durée d’action est plus longue que leur période d’administration (bis- phosphonates). Pour le dénosumab, un relais thérapeutique de courte durée est nécessaire.

To where and until when handle the osteoporosis ? Estrogen replacement therapy, selective modulators of the estrogen receptor (SERMs), bisphophonates and denosumab are antiresorp- tive therapies which can be used for several years. Teriparatide is still the only bone forming agent available, its use is limited to 24 months. Except the absence of new fragility fractures, there is no well defined target in the treatment of osteoporosis. Nevertheless persistence of high fracture risk (prevalent fractures and / or low BMD) on therapy indicates to maintain or intensify the treatment.

On the contrary, if fracture risk is low, a « therapeutic window » could be considered after treatment with bisphosphonates, whereas after denosumab a short course of another treatment may be necessary.

INTRODUCTION

L’ostéoporose est une maladie chronique caractérisée par une perte progressive de la masse osseuse, associée à une altération de sa microarchitecture exposant à la survenue de fractures de fragilité. Le diagnostic de l’ostéoporose est ra­

diologique par la mesure de la densité minérale osseuse surfacique au rachis lombaire et à la hanche (ostéodensi­

tométrie, DMO). Les fractures de fragilité surviennent en l’absence de traumatisme significatif et sont de localisation vertébrale (dorsale ou lombaire) ou non vertébrale (épaule, poignet, hanche), la plus sévère étant la fracture de la hanche.

La détermination du risque individuel de fracture va condi­

tionner la décision pour l’initiation d’un traitement de fond à visée osseuse. Son calcul utilise l’outil FRAX (www.shef.ac.

uk/FRAX) qui prend en compte la densité osseuse, mais éga­

lement des facteurs cliniques tels que l’âge, les antécédents personnels ou familiaux de fracture (hanche), le tabagisme, ou la corticothérapie… Les modalités de prise en charge de l’ostéoporose découlent de ses mécanismes physiopatho­

logiques incluant des inhibiteurs de la résorption ou des sti­

mulateurs de la formation osseuse (traitement anabolique).

L’éventail des options thérapeutiques s’est élargi ces der­

nières années et des molécules prometteuses sont en investi­

gation clinique avec des perspectives de disponibilité proche pour la routine clinique. Néanmoins, l’adéquation des apports en calcium et en vitamine D avec recours si besoin à des suppléments est un prérequis à la prise en charge de l’ostéoporose . En raison de l’apparition de très rares effets secondaires osseux (ostéonécrose mandibulaire, fractures diaphysaires « atypiques ») lors de l’utilisation prolongée de bisphosphonates, la question de la durée optimale du traite­

ment de l’ostéoporose a été posée. Cet article récapitule les effets du traitement au long cours de l’ostéoporose et discute des critères d’évaluation du risque individuel de fracture en cours de traitement afin d’aider le praticien à décider jusqu’où et quand traiter l’ostéoporose.

EFFICACITÉ DES TRAITEMENTS ET RÉSULTATS AU LONG COURS

Calcium et vitamine D

Pour la prise en charge d’une ostéoporose, il est recom mandé d’assurer un apport vitaminique D de 800 à 1000 U par jour et de compléter l’apport calcique de la diète par des supplé­

ments pharmacologiques pour atteindre 1000 mg quotidiens au total. Ces recommandations sont valables également si un traitement de fond à visée osseuse est en cours ou interrompu.

Inhibiteurs de la résorption osseuse

Les œstrogènes sont des inhibiteurs naturels de la résorption osseuse dont l’effet protecteur disparaît avec la ménopause et que le traitement hormonal substitutif (THS) peut restau­

rer. La réduction du risque de fracture vertébrale et non vertébrale, dont la hanche sous THS, a été documentée dans l’étude WHI.¹ Qui plus est, l’effet sur la réduction des frac­

tures ostéoporotiques majeures semble perdurer jusqu’à plus de 10 ans après l’arrêt du THS.² D’autre part, la sécurité d’em­

ploi de cette substitution chez des femmes ménopausées en bonne santé est démontrée pour une durée d’au moins 5 an­

nées si tant est que le traitement ait été débuté avant 60 ans.³ De ce fait, en l’absence de contre­indications, qui plus est en présence de symptômes climatériques, le THS est une alter­

native le plus souvent suffisante pour la prévention et / ou le traitement de l’ostéoporose.

Dr BRIGITTE UEBELHART ^a et Pr SERGE FERRARI ^a Rev Med Suisse 2017 ; 13 : 859-62

a Service des maladies osseuses, Département des spécialités de médecine, HUG et Faculté de médecine de Genève, 1211 Genève 14

brigitte.uebelhart@hcuge.ch

(Conbriza)) sont des molécules qui ont sur l’os un effet œstrogène­agoniste. De ce fait, ils inhibent la résorption osseuse. Dans l’étude MORE, le raloxifène vs placebo, sur une durée de trois ans, a réduit l’incidence des fractures vertébrales chez des femmes ménopausées ostéoporotiques mais sans réduction significative des fractures périphériques.⁴ Dans la même étude, l’effet œstrogène antagoniste du raloxifène sur le sein est à l’origine d’une réduction significative de l’inci­

dence des cancers du sein hormono­dépendants.⁵ Les limites d’utilisation des SERM sont la tolérance clinique (bouffées de chaleur, douleurs des membres inférieurs) et leur contre­

indication (en commun avec les œstrogènes), en cas d’événe­

ments thromboemboliques veineux. Utilisés au long cours, les SERM induisent un gain modeste de DMO initialement, mais n’empêchent pas ensuite la DMO de diminuer à la hanche, probablement à cause d’un effet antirésorbeur insuf­

fisamment puissant pour empêcher la porosité corticale d’évoluer. Les SERM peuvent donc être poursuivis au­delà de trois ans dans la prévention de la perte osseuse, en fonction de leur tolérance, en l’absence de contre­indication veineuse et tant que le risque fracturaire, en particulier périphérique, reste acceptable.

Bisphosphonates

Ce sont des analogues des pyrophosphates dont l’action est une inhibition de la résorption osseuse médiée par les ostéo­

clastes. Ils présentent une forte affinité pour l’os avec une demi­vie tissulaire prolongée, ce qui explique leur effet rémanent sur la résorption osseuse même après l’arrêt du traitement. Les principaux bisphosphonates (BP) sont le risé­

dronate, l’alendronate et le zolédronate. La réduction des fractures ostéoporotiques varie, selon les études et le BP, entre 40 et 70 % pour les fractures vertébrales et 20 à 30 % pour les fractures non vertébrales.⁶ Il existe des données sur les traitements de longue durée : ainsi des patientes avec une ostéoporose postménopausique traitées 4 ou 5  ans par alendronate oral (étude FIT) ont soit prolongé le traitement pendant 5 ans, soit pris un placebo (étude FLEX).⁷ D’autres, ayant reçu 3 perfusions annuelles de zolédronate ont reçu 3, voire 6  perfusions supplémentaires ou un placebo (étude HORIZON­EXTENSION).^8,9 L’interprétation des résultats à 10 ans d’alendronate ou à 6, voire 9 ans de zolédronate, en comparaison avec les patientes sous placebo pendant l’étude d’extension, était une réduction continue des fractures vertébrales cliniques ou morphométriques dans les groupes activement traités en comparaison de ceux ayant stoppé le traitement, puisque l’incidence des fractures vertébrales augmentait à nouveau chez ces derniers.^8,9 Pour les fractures non vertébrales, il n’y avait pas de bénéfice global à pour­

suivre ces traitements au­delà de 3­5 ans, mais une réduction de l’incidence des fractures était néanmoins observée avec le traitement dans un sous­groupe dont la DMO au col fémoral demeurait basse (T­score < – 2,5 DS), puisque dans ce sous­

groupe les patientes passant au placebo présentaient durant le suivi une incidence de fractures très élevée ( jusqu’à 30 % en 5 ans). Pour ce qui est du risque de complications osseuses dans ces études d’extension, une analyse a montré que le nombre de patientes à traiter pour voir apparaître un événe­

ment indésirable demeurait 10 à 100  fois plus élevé que le nombre de celles à traiter pour prévenir une fracture.¹⁰ Sur la

demeurant à haut risque (fractures prévalentes et / ou DMO basse), alors que chez celles à faible risque de fractures, on peut envisager de suspendre la prise de BP (« fenêtre » ou

«  vacances » thérapeutiques).¹¹ Après l’arrêt du bisphospho­

nate, un suivi biologique par le dosage d’un marqueur du remodelage osseux (CTX) et densitométrique (après 2­3 ans) est souhaitable.

Dénosumab (Prolia)

L’identification du système RANK­ligand­Ostéoprotégérine comme régulateur majeur du remodelage osseux a conduit au développement d’un inhibiteur de RANK­ligand. Il s’agit d’un anticorps monoclonal appelé dénosumab (Dmab), dont l’action est cellulaire, inhibant la maturation des ostéo­

clastes. Si le contrôle de la résorption osseuse est puissant, il est limité dans le temps à la durée d’efficacité de l’anticorps et cet aspect contraste avec l’accumulation et la persistance des BP sur les surfaces minéralisées. De ce fait, la régularité de l’administration semestrielle du Dmab est recommandée, sous peine d’observer, en cas d’arrêt après 2 ou plusieurs injections, un effet rebond de la résorption osseuse, avec perte densitométrique consécutive et un risque récurrent de fractures vertébrales, parfois multiples surtout chez des patientes ayant déjà présenté des fractures vertébrales.

Après l’étude pivot FREEDOM, d’une durée de 3 ans, qui a montré la réduction des fractures vertébrales et non verté­

brales dans le groupe de patientes ostéoporotiques traitées par Dmab en comparaison au groupe sous placebo, une ex­

tension de 7 ans a été réalisée. Pendant la phase d’extension de l’étude FREEDOM, et en l’absence de groupe placebo de comparaison, l’incidence annuelle des fractures vertébrales est restée basse, alors que celle des non vertébrales, après une réduction plus marquée pendant la 4^e année de traite­

ment, s’est ensuite stabilisée jusqu’au terme des 10 ans. Qui plus est, les densités minérales osseuses ont continué d’aug­

menter régulièrement à la colonne comme à la hanche, et la sécurité d’emploi a été maintenue, notamment avec un très faible nombre de fractures atypiques du fémur (2 événe­

ments sur plus de 4000 patientes traitées au long terme).^12,13 De manière intéressante dans cette étude d’extension, il a été démontré que le risque de fractures non vertébrales atteignait une valeur minimum lorsque la DMO au col du fémur était proche d’un T­score de – 1,5 DS, suggérant ainsi qu’une valeur de DMO relativement élevée pourrait être ciblée avec ce traitement afin d’obtenir une baisse maximale du risque fracturaire.

Traitement anabolique : tériparatide (Forstéo)

Le tériparatide (TPT) est le fragment 1­34 de la parathor­

mone humaine, capable de stimuler la formation osseuse mais, par phénomène de couplage, également la résorption.

De ce fait, c’est une augmentation globale du remodelage qui est observée, mais avec une balance positive en faveur de la formation osseuse. L’impact favorable du TPT n’est pas limité à une augmentation de la masse osseuse mais aussi à une amélioration de la microarchitecture, particulièrement trabé­

culaire, ce qui conduit à une plus grande résistance méca­

nique et donc à une diminution de l’incidence des fractures vertébrales et non vertébrales au moins équivalente, si ce

n’est supérieure, à celle des antirésorbeurs. Néanmoins, ce traitement induit une accélération du remodelage intra­

cortical, à l’origine d’une augmentation de la porosité et une diminution transitoire de la densité osseuse sur des sites corticaux tels que le col fémoral ou le radius distal. L’effet métabolique du TPT est transitoire et limité à la période d’administration qui ne peut excéder 24 mois pour des raisons de sécurité d’emploi. Au terme des 18 ou 24 mois de TPT, la persistance d’un haut niveau de remodelage expose à une perte de la masse osseuse accumulée sous traitement en l’absence de relais par un inhibiteur de la résorption osseuse dont l’introduction est indispensable.

RECOMMANDATIONS SUR L’ALTERNANCE ET LA DURÉE DES TRAITEMENTS

Les patients ostéoporotiques à haut risque de fractures ou ayant déjà présenté des fractures relèvent d’un traitement pharmacologique et comme toute maladie chronique, l’ostéo­

porose requiert une prise en charge de longue durée. Les patients doivent être suivis et leurs résultats régulièrement évalués aussi bien cliniquement (survenue de fractures verté­

brales ou non vertébrales ?), que biologiquement (suffisance de calcium, de vitamine D, évaluation du remodelage osseux selon les traitements…) et par mesure radiologique des valeurs de densité minérale osseuse par absorptiométrie biphotonique (DXA).

Les recommandations à l’initiation d’un traitement de l’ostéoporose (ASCO) sont de recourir en première intention à un inhibiteur de la résorption osseuse.¹⁴ Sur la base des résultats rapportés précédemment, une durée de traitement d’au moins 5 ans est requise avec un BP oral, 3 ans par voie

veineuse. Les données des études cliniques avec le Dmab (poursuite des gains densitométriques et persistance d’une incidence basse des fractures) peuvent faire envisager son maintien jusqu’à 10 ans. La seule substance anabolique pour l’os actuellement disponible, le TPT, est un traitement de seconde ligne prescrit lors de la survenue d’une fracture à un site osseux majoritairement trabéculaire (vertèbre) en dépit d’un traitement antirésorbeur et limité à une durée maximale de 2 ans. Néanmoins, le TPT peut être aussi utilisé en traite­

ment de première intention dans deux situations : la prévention des fractures sur ostéoporose cortisonique ainsi que dans l’ostéoporose postménopausique ou masculine idiopathique lorsqu’elles sont particulièrement sévères soit en termes de T­score ou de fractures inaugurales.

Les recommandations à l’arrêt ou pour un changement de traitement osseux sont moins bien codifiées. La nécessité de maintenir l’adéquation des apports en calcium et en vita­

mine  D (nutrition et suppléments pharmacologiques pour atteindre respectivement 1  g et 800 / 100 U) est unanime­

ment admise. Certaines situations cliniques sont claires pour inciter à maintenir, voire à intensifier la prise en charge thérapeutique :

X la persistance d’un haut risque de fractures : sont considé­

rés comme à haut risque persistant de fracture, des patients

X  Fracture ostéoporotique majeure (hanche, vertèbre…) avant ou pendant le traitement

X  Ostéoporose fémorale (T-score < – 2,5 DS) avant 65 ans

X  T-score < – 2 DS, après 65 ans et/ou chutes fréquentes

X  Traitements hormono-suppresseurs (anti-aromatase, analogue LH-RH…)

X  Traitement cortisonique de longue durée

Tableau 1 Facteurs associés à un haut risque de fracture en cas d’ostéoporose

Maintien d’un apport adéquat en calcium (1 g/j) et en vitamine D (1000 U/j) (alimentation et suppléments) THS (E2)

1, 3, 5… 10 ans…

risqueBas

SERMTHS / Evaluation

2-3 ans

TPTBP Dmab risque*Haut

SERM/ Evaluation

2-3 ans

TPTBP Dmab risque*Haut risqueBas

3, 5, 8 ans…SERM

Arrêt Evaluation/

2-3 ans

TPTBP Dmab risque*Haut risqueBas

Bisphosphonates 5 ans per os

3 ans IV

Si > 1 Dmab contrôle du « rebond »

Par BP

Avec TPTDmab Puis BP risque*Haut risqueBas

Dénosumab 3, 5… 10 ans

DmabBP Tériparatide

18-24 mois

fig 1 Durée et alternance des traitements dans l’ostéoporose

La prise en charge de l’ostéoporose relève d’une adéquation des apports en calcium et en vitamine D, qui en cumulant la nutrition et les suppléments pharmacologiques doiventt être respectivement de 1 g et 800 à 1000 U. THS, SERM, BP et Dmab sont des inhibiteurs de la résorption osseuse. Seul le TPT est un anabolique osseux. Lors de l’interruption de l’un de ces traitements, le risque de fracture doit être évalué. La nature du traitement préalable ainsi que le niveau du risque de fracture conditionnent la suite de la prise en charge.

THS : traitement hormonal substitutif de la ménopause ; SERM : modulateurs sélectifs du récepteur des œstrogènes ; BP : bisphosphonate ; TPT : tériparatide ; Dmab : dénosumab.

Haut risque* : fracture ostéoporotique majeure (hanche, vertèbre) avant ou pendant le traitement, ostéoporose fémorale avec T-score < – 2,5 DS avant 65 ans, T-score < – 2 DS au col fémoral, si > 65 ans ou si chutes fréquentes, traitements hormono-suppresseurs (anti-aromatase, analogue LH-RH…), traitement / prévention de l’ostéoporose cortico-induite.

persiste une ostéoporose fémorale avec T­score < – 2,5 DS avant 65 ans, ou un T­score < – 2 DS au col fémoral après 65 ans mais qui sont des chuteurs habituels, ou qui reçoi­

vent des traitements hormonosuppresseurs (antiaroma­

tase, analogue LH­RH…), ou un traitement cortisonique au long cours (tableau 1).

X La survenue d’une fracture sous traitement inhibiteur de la résorption osseuse, qui va faire envisager, le recours au TPT en l’absence de contre­indication.

X Une évolution défavorable sous THS ou SERM, qui orien­

tera vers des inhibiteurs plus puissants de la résorption osseuse (BP, Dmab) ou vers le TPT, en cas de fracture.

X L’arrêt du Dmab ou du TPT qui doit être impérativement suivi de l’introduction d’un inhibiteur de la résorption osseuse pendant au moins une année.

D’autres situations relèvent d’un avis spécialisé, telles que la possibilité d’associer TPT et Dmab dans certaines ostéopo­

roses très sévères, associant notamment fractures vertébrales et DMO très abaissée à la hanche.

Enfin dans d’autres cas, l’arrêt du traitement paraît légitime (amélioration densitométrique, absence de fracture avant ou pendant le traitement pendant au moins 5  ans, …). Mais, comme dans toute maladie chronique, l’arrêt des traitements de fond de l’ostéoporose requiert une vigilance certaine de la part du médecin ainsi qu’un suivi clinique, biologique et densitométrique. La figure 1 résume les durées conseillées de traitement et propose un arbre décisionnel pour les choix de la suite de la prise en charge en fonction du traitement préa­

lable et du niveau de risque de fracture du patient évalué au moment de l’arrêt.

L’ostéoporose est une maladie chronique exposant au risque de fractures, augmentant notamment avec l’âge. Après plusieurs années de traitement, une réévaluation du risque fracturaire, notamment par la mesure de la DMO et la mor­

phométrie vertébrale (à la recherche de nouvelles fractures

« silencieuses ») est nécessaire afin de guider la suite à donner au traitement : maintien, intensification ou « fenêtre théra­

peutique » vont dépendre du risque individuel. Les études d’utilisation prolongée avec les antirésorbeurs concourent toutes à démontrer que l’arrêt du traitement chez des patientes demeurant à haut risque les expose à un risque élevé de nouvelles fractures, alors qu’un traitement de longue durée maintient un rapport bénéfice / risque favorable.

Conflit d’intérêts : Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.

La durée du traitement de l’ostéoporose dépend de l’évaluation continue du risque fracturaire, et non de la nature du traitement utilisé, hormis pour le tériparatide limité à deux ans

Lorsque le risque de fractures a suffisamment diminué et / ou la DMO s’est suffisamment améliorée, une « fenêtre thérapeutique » est possible avec les bisphosphonates, pour autant que l’on maintienne un supplément de calcium et de vitamine D

Pour les patients demeurant à haut risque après un traitement par bisphosphonates, une alternance thérapeutique avec, selon le cas, le tériparatide ou le dénosumab doit être envisagée

ImplIcaTIons praTIques

1 Cauley JA, Robbins J, Chen Z, et al.

Effects of estrogen plus progestin on risk of fracture and bone mineral density: the women’s health initiative randomized trial. JAMA 2003;290:1729‑38.

2 Watts NB, Cauley JA, Jackson RD, et al.

No increase in fractures after stopping hormone therapy: results from the women’s health initiative. J Clin Endocrinol Metab 2016; epub ahead of print.

3 Baber RJ, Panay N, Fenton A. Recom‑

mendations on women’s midlife health and menopause hormone therapy.

Climacteric 2016;19:109‑50.

4 Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, et al.

Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporo‑

sis treated with raloxifene: results from a 3‑year randomized clinical trial. JAMA 1999;282:637‑45.

5 Cummings SR, Eckert S, Krueger KA, et al. The effects of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women:

results from the MORE randomized trial.

JAMA 1999;282:2124‑32.

6 Crandall C, Newberry S, Diamnânt A, et al. Comparative effectiveness of pharmacologic tretments to prevent fractures. An updated systematic review.

Ann Inter Med 2014;161:711‑23.

7 Black DM, Schwarz AV, Ensrud KE, et al. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment:

the Fracture Intervention Trial Long‑term Extension (FLEX): a randomized trial.

JAMA 2006;296:2927‑38.

8 Black DM, Reid IR, Boonen S, et al. The effect of 3 versus 6 years of zoledronic acid treatment of osteoporosis: a randomized extension to the HORIZON‑

Pivotal Fracture Trial (PFT). J Bone Miner Res 2012;27:243‑54.

9 Black DM, Reid IR, Cauley JA, et al. The effect of 6 versus 9 years of zoledronic acid treatment in osteoporosis: a randomized second extension tot he HORIZON‑Pivotal Frafture Trial (PFT). J Bone Miner Res 2015;30:934‑44.

10 Black DM, Kelly MP, Genant HK, et al.

Bisphosphonates and fractures of the subtrochanteric or diaphyseal femur. N Engl J Med 2010;362:1761‑71.

11 Adler RA. Managing osteoporosis in patients on long‑term bisphosphonates treatment: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Min Res 2016;31:16‑35.

12 Ferrari SF, Adachi JD, Lippuner K, et al. Further reductions in nonvertebral fracture rate with long‑term denosumab

treatment in the FREEDOM open‑label extension and influence of hip bone mineral density after 3 years. Osteoporos Int 2015;26:2763‑71.

13 Bone HG, Brandi ML, Brown JP, et al.

Ten years of denosumab treatment in postmenopausal women with osteoporo‑

sis: results from the FREEDOM extension trial. ASBMR 2015. Abstract LB‑1157.

14 ** Recommandations 2015 de l’Association Suisse contre l’Ostéoporose.

www.svgo.ch/content/inhalt_frz/index.htm

* à lire

** à lire absolument