Comment gérer l'effet rebond à l'arrêt du dénosumab et éviter les fractures vertébrales multiples?

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Comment gérer l'effet rebond à l'arrêt du dénosumab et éviter les fractures vertébrales multiples?

GONZALEZ RODRIGUEZ, Elena, et al.

Abstract

L'arrêt du dénosumab est associé à un effet rebond sévère associant élévation des marqueurs du remodelage osseux pour deux ans et perte du gain de densité osseuse. A l'arrêt du dénosumab, en l'absence de prescription d'un puissant bisphosphonate, la fréquence des fractures vertébrales multiples est élevée. Le nombre médian de fractures vertébrales est de 5 dans les 7 à 20 mois (médiane 11) suivant la dernière injection de dénosumab. Un bisphosphonate puissant prescrit à l'arrêt du traitement de dénosumab pourrait réduire ce risque. Cette stratégie nécessite un suivi serré des marqueurs du remodelage osseux et un ajustement du traitement si le remodelage osseux n'est pas suffisamment contrôlé.

GONZALEZ RODRIGUEZ, Elena, et al . Comment gérer l'effet rebond à l'arrêt du dénosumab et éviter les fractures vertébrales multiples? Revue médicale suisse , 2019, vol. 15, no. 647, p.

831-835

PMID : 30994986

Available at:

http://archive-ouverte.unige.ch/unige:123833

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Comment gérer l’effet rebond à l’arrêt du dénosumab et éviter les fractures

vertébrales multiples ?

L’arrêt du dénosumab est associé à un effet rebond sévère asso- ciant élévation des marqueurs du remodelage osseux pour deux ans et perte du gain de densité osseuse. A l’arrêt du dénosumab, en l’absence de prescription d’un puissant bisphosphonate, la fréquence des fractures vertébrales multiples est élevée. Le nombre médian de fractures vertébrales est de 5 dans les 7 à 20 mois (médiane 11) suivant la dernière injection de dénosu- mab. Un bisphosphonate puissant prescrit à l’arrêt du traitement de dénosumab pourrait réduire ce risque. Cette stratégie néces- site un suivi serré des marqueurs du remodelage osseux et un ajustement du traitement si le remodelage osseux n’est pas suffisamment contrôlé.

How to manage the rebound effect at denosumab discontinuation and avoid multiple vertebral

fractures?

Denosumab discontinuation is associated with a severe rebound effect combining elevation of bone remodeling markers for two years and loss of the gained bone density. In the absence of a potent bisphosphonate prescription at denosumab discontinuation, multiple vertebral fractures are frequent. The median number of vertebral fractures is 5, within 7 to 20 months (median 11) after the last denosumab injection. A potent bisphosphonate prescribed at denosumab discontinuation may reduce this risk. This strategy requires close monitoring of bone remodeling markers and adjust- ment of treatment if bone remodeling is not controlled.

INTRODUCTION

Le dénosumab est un anticorps monoclonal humain, dirigé contre le RANK ligand, l’empêchant de se lier à son récepteur à la surface des ostéoclastes, et bloquant ainsi leurs matura- tion, activité et survie. Il diminue les marqueurs de résorption osseuse (MRO) et augmente la densité minérale osseuse (DMO).^1,2 Après trois ans, le risque de fractures vertébrales (FV) radiologiques diminue de 68 %, et celui des fractures cli- niques non vertébrales de 20 %.¹ Le gain de DMO est continu sur dix ans avec + 21,7 % sur la colonne lombaire et + 9 % sur le

col fémoral.² En Suisse, le dénosumab 60 mg tous les 6 mois est remboursé : 1) chez les femmes postménopausées et les hommes ayant une ostéoporose ; 2) pour prévenir la perte de DMO en lien avec un traitement hormono-ablatif chez les femmes souffrant d’un cancer du sein et les hommes souffrant d’un cancer de la prostate. En raison de la simplicité d’emploi et de la bonne tolérance, ce traitement est largement prescrit.

DE L’EFFET REBOND AUX FRACTURES VERTÉBRALES MULTIPLES

Dans les études de phases 2 et 3, l’arrêt du dénosumab était associé à une augmentation des MRO et une diminution de la DMO.^3,4 Le suivi, après quatre injections de 60  mg, montre une augmentation des MRO pendant deux ans, et une perte de la DMO gagnée en un an déjà. Les conséquences cliniques se manifestant par des fractures vertébrales multiples (FVM) spontanées ont été décrites pour la première fois à Lausanne.⁵ La Suisse, par le biais de Swissmedic, a été le premier pays au monde à reconnaître cette complication en décembre 2016.

Ces FVM à l’arrêt du dénosumab ont été décrites chez des femmes et des hommes avec ou sans ostéoporose.

Si l’effet rebond est quasi universel, l’incidence des FVM n’est pas connu. L’agence européenne du médicament retient 0,18 %, un risque identique au groupe placebo. L’étude FREE- DOM a évalué 1001 femmes ayant arrêté le dénosumab après sept ou dix ans d’administration : 674 neuf mois et 327 douze mois après la dernière injection.⁶ Durant ce suivi, le risque annualisé de FV était de 7,1 %, celui des FVM 4,3 %. Le risque de FV était le même après arrêt du placebo, mais moins souvent multiple. Les risques de FVM mentionnés (0,18 % ou 4,3 %) viennent du fabricant. L’écart peut être dû à une méthodo- logie de suivi différente. Les 4,3 % sous-estiment la réalité puisque : 1) un suivi de deux ans est nécessaire pour saisir toutes les FV associées à l’effet rebond et 2) 14,5 % des partici- pantes étaient traitées par un antirésorbeur.⁷ De plus, il y a eu un effet rebond à l’arrêt du placebo, ce qui est inattendu ! Pour Swissmedic, ces FVM sont des effets indésirables graves (nécessitant une hospitalisation et/ou entraînant une invali- dité ou une incapacité importante persistante) et le lien avec l’arrêt du dénosumab est certain. Selon la classification inter- nationale des effets indésirables, le risque de FVM à l’arrêt du dénosumab est fréquent (≥ 1/100, < 1/10).^8,9

Il est préconisé de donner un bisphosphonate ou un autre antirésorbeur à l’arrêt du dénosumab.¹⁰ Cependant les modalités Dr ELENA GONZALEZ RODRIGUEZ ^a,b, Pr OLIVIER LAMY ^a,c, Drs BÉRENGÈRE AUBRY-ROZIER ^a,d, DELPHINE STOLL ^a et BRIGITTE UEBELHART ^e

Rev Med Suisse 2019 ; 15 : 831-5

a Centre des maladies osseuses, Département de l’appareil locomoteur, CHUV, 1011 Lausanne, ^b Service d’endocrinologie, diabétologie et métabolisme, Département de médecine, CHUV, 1011 Lausanne, ^c Service de médecine interne, Département de médecine, CHUV, 1011 Lausanne, ^d Service de rhumatologie, Département de l’appareil locomoteur, CHUV, 1011 Lausanne, ^e Service des maladies osseuses, Département de médecine interne, HUG, 1211 Genève 14 elena.gonzalez-rodriguez@chuv.ch

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ne sont pas précisées : quel médicament, à quel moment, à quelle dose, avec quel suivi, pour combien de temps ? Le but de cette revue est d’essayer de répondre à ces questions.

CARACTÉRISTIQUES DES PATIENTS AVEC FRACTURES VERTÉBRALES À L’ARRÊT DU DÉNOSUMAB

Dans la plus grande série publiée, 24 femmes ont eu 112 FV spontanées (médiane 5), 8 à 16  mois (médiane 11) après la dernière injection de dénosumab.¹¹ Elles avaient reçu 2 à 10 doses avec une amélioration du T-score lombaire passé de -2,9 à -2,1. Leur risque fracturaire était faible. Seize n’avaient jamais eu de fracture et/ou d’ostéoporose (prévention de la perte osseuse sous antiaromatases (AI) lors de cancer du sein). Une revue de 70  cas issus de 4  pays retrouve une médiane de 5 FV par patiente (min 1, max 11), 7 à 20 mois (mé- diane 11) après la dernière dose de dénosumab.⁸ Le nombre médian de FV pourrait être surévalué. En effet, le diagnostic peut avoir été manqué en présence d’une ou deux FV et/ou les patientes ne pas avoir été référées dans un centre spécialisé.

On peut tirer plusieurs enseignements de ces observations.

Premièrement, le risque de FVM apparaît précocement dès le 7^e mois après la dernière injection de dénosumab. Il est donc impératif d’administrer le traitement tous les 6  mois (± 2 semaines). Si une chirurgie dentaire est prévue, il ne faut pas retarder l’injection suivante. Il semble raisonnable d’effectuer la chirurgie dentaire cinq mois après la dernière injection de dénosumab. Le dénosumab est à reprendre à la fin du traite- ment dentaire, mais au plus tard 6,5 mois après la dernière injection.

Deuxièmement, l’apparition des FV s’étale sur plusieurs se- maines et les manipulations externes (physiothérapie, chiro- practie, ostéopathie) ou internes (vertébro-/kyphoplastie) du rachis augmentent le risque de nouvelle FV. Ces manœuvres sont à proscrire tant que les MRO sont augmentés.

Troisièmement, les valeurs des MRO mesurées au moment des FVM sont très élevées et ne sont pas la conséquence des fractures. Il n’y a par ailleurs pas de corrélation entre le nombre de FV et la valeur des MRO.

Quatrièmement, l’effet rebond biologique semble augmenter avec la durée du traitement par dénosumab. Ceci a déjà été rapporté dans les études de phase 2.¹² L’effet rebond apparaît ainsi plus précocement lorsque le traitement est de plus longue durée.

Cinquièmement, il n’est pas possible de définir un profil de risque pour ces FVM puisque les personnes à faible risque de  fracture ne sont pas épargnées.¹¹ Dans l’étude FREEDOM, le facteur de risque clinique le plus fort pour la survenue de FVM était la présence d’une ou plusieurs FV avant d’initier le dénosumab.⁶

POURQUOI ARRÊTER LE DÉNOSUMAB

?

En raison des excellents résultats obtenus après dix ans de traitement et de l’incertitude concernant la gestion de l’arrêt

du dénosumab, pourquoi l’arrêter ? Près de 50 % des patients arrêtent le dénosumab après un an, soulignant la difficulté de la prise en charge d’une maladie chronique, même avec une forme injectable bien tolérée.¹³ Il y a des raisons cliniques d’arrêter le dénosumab. Chez les femmes avec un cancer du sein, il doit être interrompu à l’arrêt de l’AI en l’absence d’ostéoporose. Chez les hommes et les femmes ayant une ostéoporose, il est interrompu lorsque le T-score cible est atteint, idéalement en dehors de la zone d’ostéoporose. Le faible risque d’ostéonécrose de la mâchoire et de fracture fémorale atypique augmente avec la durée du traitement.² Le rapport risque / bénéfice peut favoriser la décision d’arrêter le traitement. Qu’il s’agisse de la volonté du patient ou de la décision du médecin, il est nécessaire de considérer à un moment donné l’arrêt du dénosumab.

COMMENT ÉVITER L’EFFET DE REBOND

?

L’effet rebond n’apparaît pas après une dose unique de déno- sumab, mais dès la deuxième.¹⁴ Aucun essai randomisé publié n’a évalué des stratégies pour diminuer l’effet rebond. Deux possibilités sont évoquées : l’administration d’un bisphospho- nate avant le dénosumab, ou après l’arrêt du dénosumab.

Bisphosphonate avant le dénosumab ?

Le rebond biologique semble moins marqué chez les per- sonnes préalablement exposées à un bisphosphonate.¹⁴ Les bisphosphonates étant stockés longtemps dans la matrice osseuse, ils pourraient réduire l’activité ostéoclastique à l’arrêt du dénosumab. Cependant, des FVM à l’arrêt du déno- sumab ont été rapportées chez des personnes préalablement exposées à des bisphosphonates, mais sans information sur la compliance à ces traitements.^15,16 Ces observations ne per- mettent pas de dire s’il existe une différence selon le bisphos- phonate choisi, sa durée d’utilisation, et le délai entre l’arrêt du bisphosphonate et l’introduction du dénosumab. L’effet protecteur potentiel d’un traitement préalable par bisphos- phonate devrait être exploré dans des études dédiées. Nous pouvons émettre l’hypothèse qu’un bisphosphonate puissant (alendronate, zolédronate) administré peu avant l’introduction du dénosumab pourrait réduire l’effet rebond après l’arrêt de ce dernier.

Bisphosphonate après le dénosumab ? (

)

Une perfusion de zolédronate 5 mg, six mois après la dernière injection de dénosumab, atténue la perte osseuse. La perte du gain de DMO lombaire était de 40 à 50 %, et la perte sur la hanche de 45 à 100 %.^17,18 Les MRO n’ont pas été mesurés dans ces séries. Des FVM ont été rapportées sous raloxifène, iban- dronate ou alendronate administrés à la fin de l’effet du dénosumab.^16,19 Les MRO étaient élevés, traduisant un con trôle insuffisant du rebond par ces molécules. Ces observations soulèvent plusieurs questions. Quel bisphosphonate donner ? Combien de temps après l’arrêt du dénosumab ? A quelle dose et/ou à quelle fréquence ? Pour combien de temps ?^8,10 Premièrement, pour limiter l’effet rebond, il faut un anti- résorbeur puissant. L’effet des antirésorbeurs peut être quan- tifié en mesurant la diminution des MRO ; elle est d’environ

Binosto^®, comprimés effervescents. Comp. : Acidum alendronicum 70 mg ut natrii alendronas trihydricus 91,37 mg, aromatica, excip. pro compr. eff. Ind. : traitement de l’ostéoporose chez les femmes après la ménopause et chez les hommes. P : 1 x par semaine, 1 comprimé effervescent dans 120 ml d’eau du robinet, au moins 30 min avant le repas. Rester en position verticale pendant au moins 30 minutes après la prise, et jusqu’à la première prise d’aliments. CI : inflammations aiguës du tractus gastro-intestinal; ostéomalacie cliniquement manifeste; pathologies de l’œsophage; impossibilité de prendre une position verticale durant 30 minutes; insuffisance rénale (clairance créatinine < 30 ml/min); hypersensibilité à l’un des composants; hypocalcémie; grossesse/allaitement. MG : possible irritation locale de la muqueuse du tractus gastro-intestinal supérieur : respecter les conditions de prise et arrêter le traitement en cas de troubles ou de douleurs à la déglutition, de douleurs rétrosternales ou en cas d’apparition ou d’aggravation de brûlures d’estomac, de douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires ; considérer l’arrêt du traitement en cas de fractures «à faible énergie» ; corriger une hypocalcémie avant l’instauration du traitement. Int. : aliments à forte teneur en calcium. EI : céphalées, douleurs abdominales, dyspepsie, constipation, diarrhée, flatulence, ulcère œsophagien, dysphagie, lourdeurs d’estomac, régurgitation acide, douleurs ostéoarticulaires. Prés.: emballages de 4 et 12 comprimés effervescents [B]. Labatec-Pharma S.A., 1217 Meyrin (Genève). De plus amples informations sur ce médicament sont disponibles sur : www.swissmedicinfo.ch.

OSTÉOPOROSE

Efficacité de l’alendronate

en comprimé effervescent

Tolérance gastrique favorisée

maintien d’un milieu gastrique moins acide (solution tamponnée pH 4.8-5.4)^*

Facilité d’utilisation

une solution buvable

LS

FABRIQUÉ EN SUISSE

Acide alendronique 70 mg Comprimé effervescent

La 1 ^ère solution tamponnée de bisphosphonate

C M Y CM MY CY

CMY K

1008807

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80 % sous zolédronate, 70 à 75 % sous alendronate, 50 à 60 % sous ibandronate ou risédronate, et 30 % sous raloxifène.

Selon ces indications, le zolédronate ou l’alendronate permet- traient de mieux contrôler le rebond.

Deuxièmement, comme les bisphosphonates se déposent dans les lacunes de résorption osseuse et que le dénosumab bloque fortement cette résorption, ils doivent être administrés lorsque l’effet rebond a déjà commencé. Cette considération n’a pas d’importance pour l’administration répétée d’un bis- phosphonate oral, mais elle est essentielle pour une perfusion unique de zolédronate. Les MRO augmentent très rapidement environ 6  mois après la dernière injection de dénosumab, mais avec une grande variabilité entre les patients. Le dosage du C-télopeptide ou des β-crosslaps sériques (marqueurs de résorption osseuse, à doser le matin à jeun avant 10 h 00) pourrait être utilisé comme témoin de l’effet rebond. Le début de leur augmentation permettrait de déterminer le moment idéal pour perfuser le zolédronate.

Troisièmement, le choix d’un bisphosphonate puissant ne garantit pas une inhibition suffisante des MRO. La durée et la puissance de l’effet du zolédronate ou de l’alendronate dans le contexte de ce rebond sont certainement moindres que lors d’une ostéoporose classique. Pendant la période des deux années que dure le rebond, la mesure régulière (tous les 2 à 3 mois) des β-crosslaps permet d’évaluer en routine clinique l’efficacité des bisphosphonates. Le but est de les maintenir dans l’intervalle de référence de la femme préménopausée. Si l’objectif n’est pas atteint, trois stratégies peuvent être imaginées, dépendant de la voie d’administration utilisée : 1) changer la molécule, 2) augmenter les doses ou 3) diminuer l’intervalle entre deux doses.

Quatrièmement, les bisphosphonates devraient être donnés pour la durée de l’effet rebond, soit environ deux ans. Il faut également s’assurer que cette stratégie préserve le gain de DMO. Nous proposons de faire une densitométrie osseuse à la fin de l’effet du dénosumab, puis une fois par an pendant deux à trois ans.

En l’absence de recommandations officielles, ces proposi- tions (reposant sur des hypothèses) sont indispensables à la gestion quotidienne de l’effet rebond. Le non- remboursement d’un traitement de l’ostéoporose en l’absence d’ostéoporose pourrait être un frein. Cependant, Swissmedic a communiqué à chaque médecin le risque de FVM à l’arrêt du dénosumab, la nécessité de donner un antirésorbeur et d’un suivi rapproché.

COMMENT GÉRER LES FRACTURES VERTÉBRALES SURVENANT APRÈS L’ARRÊT DU DÉNOSUMAB ? (

)

A ce jour, aucune recommandation n’a été formulée con- cernant la prise en charge des FVM survenant après l’arrêt du dénosumab. La survenue des FV s’étalant sur plusieurs semaines, il est urgent de bloquer le rebond.⁸ Le dénosumab est la seule molécule capable d’inhiber rapidement la résorption osseuse. Après une dose de 60 mg, les β-crosslaps diminuent de 83,6 % en trois jours, et de 89,4 % en un mois.²⁰ Le zolé- dronate 5 mg IV est une alternative mais avec une efficacité probablement moindre. Au vu de la sévérité de ces FV, la place d’un anabolisant osseux (tériparatide) doit être discutée et gérée par les spécialistes du domaine. Il faut l’administrer après que le dénosumab ait contrôlé l’effet rebond, et associer les deux traitements. Donner du tériparatide après du déno- sumab est moins efficace que de donner du tériparatide seul.

TABLEAU 1 Gérer l’arrêt du dénosumab avec l’alendronate

1.  Cinq à six mois après la dernière dose de dénosumab, débuter l’alendronate 70 mg/semaine et réaliser une densitométrie osseuse

2.  Doser ensuite le C-télopeptide ou β-crosslaps tous les 2 mois (but < limite supérieure de la norme de la femme préménopausée)

a) Si le but est atteint, continuer les dosages tous les 2 mois b)  Si un résultat est > limite supérieure de la norme de la femme

préménopausée, remplacer l’alendronate par le zolédronate (cf. tableau 2) 3.  Après 1 an, faire une densitométrie osseuse. En cas de perte significative,

remplacer l’alendronate par le zolédronate (cf. tableau 2) 4.  Après 1 an, doser le C-télopeptide ou β-crosslaps tous les 3 mois

(but < limite supérieure de la norme de la femme préménopausée) c) Si le but est atteint, continuer les dosages tous les 3 mois d)  Si un résultat est > limite supérieure de la norme de la femme

préménopausée, remplacer l’alendronate par le zolédronate (cf. tableau 2) 5. Après 2 ans, faire une densitométrie osseuse

(Adapté des réf.^8,9).

TABLEAU 2 Gérer l’arrêt du dénosumab avec le zolédronate

* pour une norme de C-télopeptide ou β-crosslaps chez la femme préméno- pausée < 600 ng/l, considérer une valeur ≥ 200 ng/l comme un début d’activité ostéoclastique (avis d’expert).

1.  Six mois après la dernière dose de dénosumab, réaliser une densitométrie osseuse et doser le C-télopeptide ou β-crosslaps (but : détecter le réveil du remodelage osseux et le début de l’activité ostéoclastique*)

a) Si le but est atteint, administrer le zolédronate

b)  Si le but n’est pas atteint, doser les β-crosslaps 1x/mois jusqu’à l’atteinte du but

2.  Doser ensuite les β-crosslaps tous les 3 mois (but < limite supérieure de la norme de la femme préménopausée)

a) Si le but est atteint, continuer les dosages tous les 3 mois b)  Si un résultat est > limite supérieure de la norme de la femme

préménopausée, répéter la perfusion de zolédronate 5 mg 3. Après 1 an, faire une densitométrie osseuse. En cas de perte significative,

répéter une dose de zolédronate

4. Après 1 an, continuer à doser le C-télopeptide ou β-crosslaps tous les 3 mois (but < limite supérieure de la norme de la femme préménopausée)

a) Si le but est atteint, continuer les dosages tous les 3 mois b)  Si un résultat est > limite supérieure de la norme de la femme

préménopausée, répéter la perfusion de zolédronate 5 mg 5. Après 2 ans, faire une densitométrie osseuse

(Adapté des réf.^8,9).

TABLEAU 3 Attitude face à des fractures vertébrales survenant après l’arrêt du dénosumab 1. Faire une IRM du rachis

2. Administrer en urgence une dose de dénosumab 60 mg

3.  Idéalement, doser le C-télopeptide ou β-crosslaps le matin à jeun avant l’injection de dénosumab

4. Proscrire toute manipulation du rachis et vertébroplastie

5. Faire un bilan biologique large pour exclure une autre cause aux fractures 6. Adresser le (la) patient(e) à un centre spécialisé

(Adapté de la réf.⁸).

Par contre, l’administration concomitante de dénosumab et de tériparatide augmente davantage la DMO lombaire et de la hanche que l’un ou l’autre médicament seul, mais sans effet connu sur la réduction du risque fracturaire.²¹ Le tériparatide se donne pour deux ans au maximum. L’arrêt des deux médi- caments étant associés à une perte osseuse rapide, nous pro- posons, à l’arrêt du tériparatide, de poursuivre le dénosumab seul pendant six à douze mois, ou jusqu’à atteindre la DMO souhaitée. Ensuite, l’effet rebond doit être contrôlé avec un bisphosphonate comme recommandé ci-dessus.

CONCLUSION

Après la deuxième dose de dénosumab, il y a un effet rebond important au moment de l’arrêt du traitement, se manifestant par une perte de DMO et un risque fréquent de FVM. Pour limiter ce risque, il est recommandé de prescrire un bisphos- phonate puissant après l’arrêt du dénosumab. Une surveil- lance biologique et clinique stricte est requise pendant deux ans. Cependant, il n’existe aucune stratégie validée. Dans l’attente des études de validation, et au vu de la fréquence et de la gravité des FVM, le dénosumab est un traitement de

deuxième intention limité à des indications spécifiques. Sa prescription en première intention relève impérativement d’un spécialiste des pathologies osseuses.

Conflit d’intérêts : Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.

En l’absence de prescription d’un bisphosphonate puissant à l’arrêt du dénosumab, le risque de fractures vertébrales multiples spontanées est fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

Une stratégie visant à ajuster le traitement par bisphosphonates en fonction des dosages réguliers du C-télopeptide ou β-crosslaps (à maintenir dans l’intervalle de référence de la femme préméno- pausée) semble éviter les FVM

En raison de la difficulté à gérer l’arrêt du dénosumab, et dans l’attente d’études randomisées pour répondre à cette question, celui-ci est un traitement de deuxième choix de l’ostéoporose. Sa prescription en première intention relève impérativement d’un spécialiste des pathologies osseuses

IMPLICATIONS PRATIQUES

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