INTRODUCTION
La fibrose hépatique est la réponse tissulaire à diverses agressions chroniques du foie qu’elles soient d’origine virale, parasitaire, alcoolique ou métabolique. Elle est la conséquence d’un déséquilibre entre synthèse, dégradation et dépôt des molécules composant la matrice extracellulaire (MEC).
L’évaluation de l’intensité de la fibrose hépatique est d’un intérêt pronostique important. Ainsi, elle permet d’estimer le risque de progression vers la cirrhose et intervient dans la décision thérapeutique.
Jusqu’à un passé récent, le seul moyen d’apprécier la fibrose du foie était l’examen histologique d’un échantillon obtenu par ponction biopsie hépatique. Cet examen est considéré comme l’examen de référence, il fait appel à des scores semi-quantitatifs standardisés permettant de définir un stade de fibrose. Chaque année, sont réalisées en France plus de 16 000 PBH transpariétales et environ 2000 PBH transjugulaires. Au Maroc, jusqu’à présent il n’y a aucune donnée statistique officielle.
Cependant, la biopsie du foie n’est pas un examen anodin. C’est un examen invasif, douloureux et non exempt de complications. Aussi, sa fiabilité peut être prise en défaut vu sa faible représentativité liée à un échantillonnage souvent insuffisant et sa faible reproductibilité inter observateurs, et le taux de faux diagnostics non négligeable. Également, l’histologie hépatique ne permet pas d’apprécier la dynamique du processus fibrosant et ne peut pas
évaluer indépendamment l’importance des mécanismes de fibrogénèse et de dégradation de tissu fibreux.
Pour ces diverses raisons, et depuis plusieurs années les tentatives de mise au point de méthodes non invasives comme alternatives à la PBH ont été multiples. Dès lors, des progrès significatifs ont été accomplis dans le diagnostic non invasif de la fibrose hépatique. Un nombre croissant de marqueurs est désormais disponible. Depuis longtemps, certains paramètres usuels sont reconnus comme des marqueurs indirects de la fibrose hépatique. Plus récemment, les progrès dans la connaissance des mécanismes de la fibrogénèse hépatique ont permis d’identifier d’autres substances circulantes d’intérêt potentiel en clinique. Depuis quelques années des scores calculés à partir d’algorithmes associant plusieurs paramètres ont été développés, notamment le Fibrotest et le Fibromètre. De plus, le Fibroscan constitue une autre alternative non invasive basée sur l’élastométrie impulsionnelle.
L’évaluation des perfomances diagnostiques des marqueurs non invasifs ont rapporté des résultats encourageants. Ainsi, ils pourraient représenter une réelle alternative à la ponction biopsie hépatique par leur caractère non invasif, leur facilité de répétition et leur fiabilité.
L’intérêt de la PBH lors des hépatopathies est toujours débattu particulièrement avec l’avènement des nouvelles méthodes qui ont complètement bouleversé la démarche diagnostique dans la fibrose hépatique. C’est pourquoi, il nous a paru important de réaliser ce présent travail.
L’objectif de ce travail est de définir les différentes méthodes de diagnostic de la fibrose hépatique, de comparer leurs performances diagnostiques, de montrer l’intérêt de l’association de certains tests et de préciser la place actuelle de la PBH.
Ainsi, ce travail sera structuré de la manière suivante:
Chapitre 1: présenter des généralités qui tracent le cadre général.
Chapitre 2: traiter la ponction biopsie hépatique.
Chapitre 3: décrire les méthodes diagnostiques non invasives de la fibrose
hépatique.
Chapitre 4: comparer les différents tests, étudier leur combinaison et discuter
CHAPITRE 1 : GENERALITES
1 - RAPPEL ANATOMO-PHYSIOLOGIQUE DU FOIE
Le foie est un organe très important, aussi bien par sa taille que par le rôle qu’il assure au niveau physiologique. C’est la glande la plus volumineuse de l’organisme. Il pèse 2 à 2,5 kilogrammes chez l'adulte. Le foie est rouge brun. Sa consistance est ferme; cependant, il est friable et surtout fragile et se laisse déprimer par les organes voisins.
1.1- Localisation anatomique
La situation de foie lui permet d'accomplir des fonctions indispensables à la vie. Le foie est un organe thoraco abdominal. Ce volumineux viscère est situé dans la partie droite de l’abdomen. Il est situé dans l’hypochondre droit. La majeure partie de cette glande est logée sous la très profonde coupole diaphragmatique droite qui sépare le foie du poumon droit et d'une partie du cœur, et il déborde dans la région épigastrique (1, 2). Il surplombe la partie droite des viscères abdominaux auxquels le relient d'une part des vaisseaux (veine porte et artère hépatique qui apportent le sang; veines sus-hépatiques qui en assurent le drainage) et d'autre part les voies biliaires qui permettent l’évacuation de la bile vers l’intestin.
1.2- Segmentation de foie
Anatomiquement, le foie possède une surface lisse et est divisée en trois faces (supérieure, postérieure, inférieure) (3). Celle-ci est parcourue par deux sillons (sillon antéropostérieur et sillon transversal). La zone de pénétration
des vaisseaux et des nerfs à l'intérieur du foie, appelée hile hépatique, permet à l'artère hépatique, à la veine porte et aux voies biliaires de pénétrer et de sortir de cet organe. Le foie est composé également d'un grand nombre de petits segments que l'on appelle des lobules hépatiques (1, 2).
La face diaphragmatique est convexe, lisse et unie. Elle comporte trois segments: le segment antérieur, le segment supérieur et le segment postérieur.
Le segment antérieur entre en contact avec la paroi abdominale antérieure. Il est parcouru par l'insertion du ligament falciforme (ligament suspenseur) qui le divise en deux bords (droit et gauche).
Le segment supérieur se moule en haut sur la concavité du diaphragme. Sa partie latérale droite est à peu près entièrement recouverte par la cage thoracique et s'élève, comme le diaphragme, jusqu'au quatrième espace intercostal.
Le segment postérieur est vertical et présente une concavité transversale très prononcée, qui s’adapte à la saillie de la colonne vertébrale. Il est limité en bas par le bord postérieur.
On y trouve deux sillons verticaux:
Le sillon vertical droit ou sillon de la veine cave inférieure: c’est une gouttière profonde et large, contenant la veine cave inférieure.
Le sillon vertical gauche ou sillon du canal veineux: son extrémité supérieure aboutit à l'extrémité supérieure du sillon de la veine cave.
La face inférieure, irrégulièrement plane, regarde en bas, en arrière et à gauche. Elle est parcourue par trois sillons antéropostérieurs et un sillon transversal. Les sillons antéropostérieurs ou longitudinaux se distinguent en sillons droit, gauche et transverse:
Sillon antéropostérieur gauche: il est étroit, mais il entaille
profondément la face inférieure du foie. Son extrémité antérieure creuse sur le bord antérieur de la glande une échancrure à laquelle aboutit l'extrémité antérieure du ligament falciforme.
Sillon antéropostérieur droit: c'est en réalité une large gouttière peu
profonde, plus large en avant qu'en arrière. Cette gouttière est appelée fossette cystique.
Sillon transverse: le sillon transverse est encore appelé hile du foie. Il
s'étend entre les deux sillons antéropostérieurs. Il mesure 6 à 7 centimètres de longueur et 1.5 centimètre de largeur. Il est occupé par les organes qui vont au foie ou qui en partent (vaisseaux, nerfs, voies biliaires).
Les trois sillons de la face inférieure du foie découpent sur cette face quatre segments ou lobes: le lobe gauche, le lobe droit, le lobe carré et le lobe de Spigel:
Lobe gauche: le lobe gauche est en dehors du sillon antéropostérieur gauche. Sa surface concave s’appuie et se modèle sur la face antérieure, convexe, de l'estomac (empreinte gastrique).
Lobe droit: le lobe droit est moins étendu sur la face viscérale que sur la face diaphragmatique du foie. Sa surface creusée de dépressions larges, superficielles, qui sont les empreintes des organes sur lesquels le lobe droit repose et se modèle.
Lobe carré: il est limité par le sillon de la veine ombilicale à gauche, la fossette cystique à droite, le bord antérieur du foie en avant et le hile en arrière. Il est allongé dans le sens antéropostérieur et se rétrécit un peu d'avant en arrière. Le lobe carré recouvre la partie horizontale de l'estomac, le pylore, la partie du duodénum attenante au pylore et le segment pré pancréatique du colon transverse.
Lobe de Spigel: il est placé en arrière du hile, entre le sillon du canal veineux et le sillon de la veine cave inférieure. Il est allongé de haut en bas et appartient presque entièrement au segment postérieur de la face viscérale du foie. L'extrémité inférieure du lobe de Spigel est occupée par deux tubercules, l'un droit, l'autre gauche, séparés l'un de l'autre par une légère dépression en rapport avec la veine porte. Le tubercule gauche, arrondi, est appelé tubercule papillaire. Le tubercule droit est un tubercule caudé.
1.3 Anatomie fonctionnelle
Le foie est subdivisé en deux unités fonctionnelles (foie droit et foie gauche) ayant chacune leur propre irrigation et leur propre réseau de drainage biliaire (4, 5, 6).
a-Vaisseaux
Le foie est un organe très richement vascularisé: le débit sanguin hépatique représente 1/5ème du débit cardiaque soit 1litre/min. La vascularisation est particulière car le sang arrive au foie par une artère (artère hépatique) et par une veine (veine porte). Le drainage est classique: il se fait par des veines (veines sus-hépatiques) qui se jettent dans les cavités cardiaques droites par l’intermédiaire de la veine cave inférieure (2, 3, 4, 5).
Un système de canaux biliaires qui naissent dans les lobules, se réunissent pour former les canaux hépatiques puis le cholédoque.
Les canaux biliaires permettent l'acheminement de la bile fabriquée par les hépatocytes jusqu'à la vésicule biliaire, qui stocke la bile, puis jusqu'au duodénum, où elle agit.
b-Canaux lymphatiques
Il existe un réseau lymphatique superficiel et un réseau profond. Les principaux relais de drainage sont les ganglions de la pellicule hépatique et les ganglions latéro-aortiques sous-diaphragmatique et latéro-caves sus-diaphragmatiques (3).
c-Nerfs
Le foie reçoit ses nerfs essentiellement de plexus solaire et de plexus diaphragmatique (3).
Figure 1: Segmentation hépatique (source: www.hepatoweb.com)
1.4 Unité fonctionnelle : le lobule hépatique
Le lobule hépatique est l’unité structurale et fonctionnelle du foie. De forme polyédrique, il est centré sur la veine centrolobulaire efférente et est limité par les espaces portes, il contient les hépatocytes disposés en travées radiaires à partir du centre et entourées de sinusoïdes vasculaires. Le diamètre moyen d’un lobule est de 0.5 mm (2, 3).
1.5- Cytologie hépatocytaire
Les cellules de la paroi des capillaires sinusoïdes sont de quatre types: cellules endothéliales, cellules de Kupffer, cellules périsinusoïdales riches en graisses et cellules à granulation (8, 9).
* Les cellules endothéliales n’ont pas de membrane basale et sont fenêtrées, assurant ainsi aux hépatocytes un accès facile aux nutriments et aux macromolécules du plasma. Les cellules endothéliales interviennent aussi dans l’endocytose de molécules et de particules, et dans le métabolisme des lipoprotéines (8, 9).
* Les cellules de Kupffer, fusiformes, sont des macrophages tissulaires. Elles constituent une partie importante du système réticulo-endothélial. Parmi leurs principales fonctions: la phagocytose de particules étrangères, l’élimination d’endotoxines et d’autres substances nocives, et la modulation de la réponse immunitaire par la libération de médiateurs et d’agents cytotoxiques (8, 9). * Les cellules périsinusoïdales riches en graisses (encore appelées cellules étoilées de foie ou cellules d’Ito) se localisent dans l’espace de Disse à
proximité des sinusoïdes hépatiques. Ces cellules, d’origine
mésenchymateuse, contiennent de la graisse et sont impliquées dans le stockage et le métabolisme de la vitamine A. Elles se transforment en fibroblastes en réaction aux lésions hépatiques, jouant ainsi un rôle important dans la fibrose hépatique (8).
* Les cellules à granulation, qui représentent les cellules les moins nombreuses de la paroi sinusoïdale, sont de gros lymphocytes granuleux qui agissent comme cellules tueuses naturelles.
* Les hépatocytes constituent la plus grande partie de l’organe. Ils sont disposés en lames qui irradient de chaque espace porte vers les veines centrales adjacentes. Ces hépatocytes entourant les voies portes forment une
interface entre les tissus conjonctifs de l’espace porte et le parenchyme hépatique défini comme la lame limitante.
* Les canalicules biliaires sont constitués de sillons ménagés entre les faces accolées d’hépatocytes adjacents. La bile est sécrétée dans ces canalicules et se déverse progressivement dans les ductules, les conduits biliaires inter lobulaires et enfin les canaux hépatiques plus gros. En dehors du sillon transverse du foie, les branches hépatiques droite et gauche se fusionnent au canal hépatique commun, lequel rejoint le canal cystique drainant la vésicule biliaire pour former le canal cholédoque qui s’ouvre dans le duodénum (8). Le milieu extracellulaire du foie comprend sa trame de réticuline, plusieurs formes moléculaires de collagène, de laminine, de fibronectine et d’autres glycoprotéines extracellulaires (8, 11).
1.6- Principales fonctions du foie
Le tissu hépatique a une polyvalence métabolique extraordinaire. Cet organe vital possède plusieurs fonctions, il est responsable de près de 500 activités métaboliques différentes: fonction glycogénique, réglant le taux de glucose sanguin, fonction de synthèse des protéines (sérum-albumine, fibrogène, complexe prothrombinique), fonction de synthèse et de dégradation des graisses (lipides), fonction de détoxication (transformation de poisons, substances chimiques, etc. par mise en œuvre d'un processus de conjugaison), fonction uréogénétique (élimination, sous forme d'urée, de substances produites par la dégradation des acides aminés) et fonction biliaire. Le foie occupe également une position stratégique dans le maintien de l'homéostasie
de l'organisme. Enfin le foie possède des capacités de neutralisation des toxines et d'autres produits contenant de l'ammoniaque (10, 12, 13, 14, 15, 16).
2- FIBROSE HÉPATIQUE
2.1 Définition
La fibrose hépatique est définie par l’accumulation excessive de matrice extracellulaire dans le parenchyme hépatique (17, 18, 19, 20, 21). C’est la principale complication de toutes les maladies chroniques du foie dont l’expression ultime est la cirrhose, source de morbidité et de mortalité importantes (22). La gravité des maladies chroniques du foie réside dans la fibrose qui est une cicatrice secondaire à l’inflammation (24)
Les causes de maladies fibrosantes du foie sont principalement les infections virales B et C, l’alcool et la stéatose (le foie gras) (19, 21, 23).
2.2 Aspect clinique
La fibrose hépatique est suspectée cliniquement par la découverte d’une hépatomégalie de consistance dure, associée éventuellement à des signes cliniques d’hépatopathie chronique (érythème palmaire, angiomes stellaires, hippocratisme digital), ou d’hypertension portale (splénomégalie, circulation veineuse collatérale, ascite) lorsqu’elle est évoluée (26).
2.3 Etiopathogénie
2.3.1 Facteurs de susceptibilité génétique
Comme pour toutes les maladies, l’intervention de facteurs génétiques a été largement discutée, on peut citer l’étude des groupes HLA ou celle de certains polymorphismes enzymatiques impliqués dans les mécanismes de défense aux agressions et dans le métabolisme de la matrice extracellulaire.
Un travail breveté (WO/2007/142763) réalisé aux Etats Unis, a mis au point des polymorphismes génétiques associés à une fibrose du foie et les pathologies connexes, ainsi que leurs procédés de détection et leurs utilisations. Un autre travail breveté (WO2006/003654/) réalisé par une équipe américaine, a mis au point des méthodes et des kits permettant de déterminer la prédisposition d’un individu à développer une fibrose hépatique avec une vitesse de progression rapide.
L'invention concerne également des agents et des compositions pharmaceutiques utilisés dans la prévention de la progression rapide de la fibrose hépatique, ainsi qu’une méthode d'identification des molécules médicamenteuses accélérant ou induisant la fibrose hépatique (29).
2.3.2 Facteurs associés à la progression de la fibrose
La fibrose hépatique est actuellement considérée comme le principal marqueur intermédiaire du développement de lésions sévères (48).
Sur le plan clinique, trois facteurs principaux influençant la progression de la fibrose hépatique ont été identifiés: l’âge au moment de la contamination, la consommation d’alcool et le sexe (33, 46, 49, 50).
a- Âge
L’âge du sujet au moment de la contamination est un facteur très important, identifié dans de nombreuses études (30, 44, 46, 48, 50, 51, 52).
Plusieurs études suggèrent que les sujets contaminés après l’âge de 40-50 ans ont une progression de la fibrose beaucoup plus rapide que si la contamination intervient avant cet âge, et ce quel que soit leur stade de fibrose (44, 46, 51). Par ailleurs, certaines études suggèrent que la progression des lésions hépatiques n’est pas linéaire, et qu’il existerait une
accélération importante après l’âge de 50 ans, quel que soit l’âge de contamination (46). Pour expliquer ces faits, le vieillissement de différents mécanismes de défense et celui du système immunitaire ont été invoqués (50).
Chez les sujets d’âge avancé, la progression de la fibrose hépatique s'accompagne d'une réduction de la quantité d'ADN mitochondrial (ADN mt) hépatique (52). Cet appauvrissement en ADN mt n'est pas expliqué par le seul effet du vieillissement, ni par l'existence des délétions habituellement associées à la sénescence. Un mécanisme alternatif pourrait être une baisse de la capacité réplicative de l'ADN mt des hépatocytes sénescents en réponse à une atteinte hépatique. Ceci pourrait accélérer la fibrogénèse par l'intermédiaire d'un dysfonctionnement mitochondrial avec surproduction de radicaux libres (52).
b- Consommation d’alcool
La consommation excessive d’alcool est un facteur également majeur identifié dans la plupart des études cliniques (50, 53, 54, 55). Son rôle aggravant de la progression de la fibrose est bien établi pour une consommation quotidienne supérieure à 40-50 g (44, 46). L’influence de ce facteur serait surtout nette chez les malades ayant une fibrose significative (F2-F4) après dix ans d’infection (46).
L’influence néfaste de quantités plus faibles d’alcool est controversée; son étude se heurte à la difficulté pratique d’obtenir une évaluation précise de la consommation quotidienne. Une faible consommation d’alcool pourrait
aggraver les lésions hépatiques. En pratique, il est habituellement conseillé aux malades atteints d’hépatite chronique C de cesser toute consommation régulière d’alcool (30, 50, 56).
c- Sexe
C’est le troisième facteur principal mis en évidence. Les femmes ont dans l’ensemble une progression de la fibrose plus lente que les hommes (44, 54). Cette différence serait surtout nette en cas de fibrose importante (F3 ou F4) et après vingt ans d’infection (46). Un effet inhibiteur des œstrogènes sur la fibrogénèse a été invoqué pour expliquer cet effet (30, 50).
d- Surpoids, obésité et troubles métaboliques
Le surpoids, l’obésité et les troubles métaboliques fréquemment associés (diabète de type 2, hyperlipidémie) pourraient accélérer la progression de la fibrose (30, 51, 57). L’obésité viscérale (reflétée par la mesure du tour de taille) serait plus en cause que l’obésité globale (reflétée par l’indice de masse corporelle) (58). Dans une étude de Ratziu et coll., en 2001, le surpoids et ses complications métaboliques semblaient surtout intervenir aux stades de fibrose évoluée (F3 ou F4). Le rôle néfaste du surpoids et des troubles métaboliques associés sur la progression de la fibrose se ferait par l’intermédiaire d’une insulino-résistance responsable du développement d’une stéatose hépatique (50, 58, 59).
La confirmation de l’influence néfaste du surpoids pourrait déboucher sur des conseils pratiques d’amaigrissement et de correction des troubles métaboliques (50).
e- Activités biochimique et histologique
L’influence de l’activité biochimique (évaluée par le taux sérique de l’ALAT (alanine aminotransférase) et histologique sur l’évolution de la maladie hépatique est suggérée chez les patients mono infectés ou coinfectés par le VHC et le VIH. Dans la plupart des études, l’activité nécrotico inflammatoire de la maladie hépatique semblait associée au risque de progression de la fibrose en analyse multivariée (51).
L’influence de l’activité biochimique et histologique peut se résumer de la façon suivante: une activité marquée est associée à un risque de progression de la fibrose (62, 63) et à un risque accru de carcinome hépatocellulaire (CHC) en cas de cirrhose (64); l’absence d’activité paraît au contraire associée à une stabilité histologique (65, 66, 67, 68, 69) et à un moindre risque de CHC en cas de cirrhose (7 % versus 70 %) (64). Ce résultat est conforté par les études comparant les patients ayant des transaminases sériques constamment normales aux patients ayant des transaminases sériques constamment anormales: la vitesse de progression de la fibrose est significativement plus élevée chez les seconds (66).
f- Consommation de tabac
Un rôle aggravant de la consommation de tabac sur la progression de la fibrose a été suggéré par plusieurs études (70, 71, 72).
2.4 Physiopathologie de la fibrose
La fibrose est caractérisée par l’accumulation de constituants normaux de la matrice extracellulaire dans le foie, elle résulte d’un déséquilibre entre leur
synthèse, leur dépôt et leur dégradation (17, 18, 19, 20, 21, 23, 31, 32, 33, 34).
2.4.1 Matrice extracellulaire hépatique
La matrice extracellulaire hépatique représente chez l’homme moins de 3 % du poids du foie normal. Elle est localisée dans la capsule, et dans les espaces portes où elle s’organise en matrice interstitielle et en lame basale autour des vaisseaux et des canaux biliaires. Elle est également présente dans la paroi des veines centro-lobulaires et dans l’espace de Disse où elle ne forme pas une lame basale continue. Cette matrice est constituée d’un assemblage complexe de macromolécules réparties en cinq groupes: les collagènes, les glycoprotéines, l’élastine, les protéoglycanes et les glycosaminoglycanes. - Les collagènes de types I et III représentent 80 % du collagène total et sont les principales protéines structurales de la matrice interstitielle, alors que le collagène de type IV est un composant des lames basales (17, 33, 34).
- Les glycoprotéines du foie sont la fibronectine et la laminine.
- L’élastine est présente au niveau des parois des vaisseaux et au sein de la matrice interstitielle. Les protéoglycanes sont des molécules hydrophiles qui forment un gel occupant les espaces laissés libres par les autres composants matriciels.
- L’acide hyaluronique est un glycosaminoglycane qui permet l’association des protéoglycanes entre elles (17, 33, 34).
2.4.2 Mécanisme de la fibrose hépatique
Dans le foie normal, la production (fibrogénèse) et la dégradation (fibrolyse) de la matrice sont en équilibre. Au cours des agressions chroniques, quelle qu’en soit la cause (virale, auto-immune, biliaire, toxique ou mécanique), la fibrogénèse dépasse la dégradation aboutissant au développement d’une fibrose (40). Ainsi, la fibrose hépatique résulte d’un processus de cicatrisation pathologique, associant une production excessive de composants matriciels, en particulier de collagènes fibrillaires, et une faillite des mécanismes de dégradation de la matrice (fibrolyse) (41, 42).
Sous l’effet répété des agressions les hépatocytes, les cellules endothéliales, les cellules de Kupffer ou les lymphocytes sécrètent de nombreuses cytokines (33). Ces cytokines vont entraîner la transformation des cellules quiescentes du foie en myofibloblastes caractérisés par la présence de filaments d’alpha-actine de type musculaire lisse. Ces myofibroblastes prolifèrent et s’accumulent dans le foie, notamment dans les zones de nécrose, et synthétisent les composants de la fibrose.
En outre, la dynamique de la fibrose implique parallèlement à la synthèse des protéines, un processus de dégradation sous la dépendance de métalloprotéases matricielles (MMP). Dans le foie, les cellules étoilées du foie (CEF) et les cellules de Kupffer sont à l'origine de la synthèse et de la régulation de ces enzymes. Les myofibroblastes synthétisent aussi des inhibiteurs de ces métalloprotéases, spécifiques (TIMP) ou non spécifiques, comme l'alpha 2 macroglobuline. Ils ont aussi une action inhibitrice sur la synthèse des MMP (17, 20, 33, 41, 43). Ceci aboutit à une accumulation
excessive de la matrice aux dépens du parenchyme hépatique (4 à 10 fois la quantité de matrice d’un foie normal), mais aussi à une distribution anormale de composants matriciels dans des territoires qui en sont normalement dépourvus.
S'il est bien établi que toutes les cellules hépatiques participent à des degrés divers à la constitution de la fibrose, il est néanmoins clair que les cellules étoilées du foie (CEF) jouent un rôle central dans la fibrogénèse (18, 26, 28). Elles contribuent donc à la formation de la fibrose, non seulement en synthétisant en excès des constituants matriciels qui vont remplacer la matrice périsinusoïdale normale, mais également en stabilisant la fibrose et en limitant sa dégradation (18).
Egalement, le TGF bêta-1 est l’un des médiateurs essentiels de la fibrogénèse, il est produit par les cellules de Kupffer, les plaquettes, et les CEF. Le TGF bêta-1 est clairement associé à la fibrose hépatique. Il augmente la synthèse des collagènes de type I, III, et IV, des protéoglycanes et de glycoprotéines (laminine, ténascine, entactine, fibronectine) par les CEF ainsi que la production d'anti-protéases, telles que l'alpha 2 macroglobuline et le PAI-1 (inhibiteur d’activateur de plasminogène). Il a été montré que le TGF bêta-1 induit l'expression du procollagène de type I dans les CEF en agissant à un niveau transcriptionnel. Le TGF bêta-1 pourrait stimuler l'activation des CEF en myofibroblastes (18).
En plus de l’augmentation quantitative de la MEC, il existe d’autres modifications qualitatives dans la répartition de ses différents composants
(39). L'une des caractéristiques de la fibrose hépatique est la transformation d'une MEC lâche de type membrane basale en MEC réticulée et dense de type fibrillaire, beaucoup plus résistante à la dégradation enzymatique (36). Au total, la fibrose hépatique n’est pas une substance inerte, figée, mais un tissu complexe, composé de plus de 30 molécules, en perpétuel remodelage, interagissant de façon dynamique avec les cellules environnantes et avec les médiateurs de la fibrogénèse (35).
2.4.3 Conséquence physiopathologique de la fibrose hépatique
Au cours de la fibrose, la fonction hépatique est altérée. La fibrose désorganise l’architecture du foie à la fois sur le plan anatomique et fonctionnel. Le comportement du tissu hépatique en cas de lésions chroniques est semblable, quelle que soit leur cause: la fibrose suit en général une nécrose hépatocytaire et l'inflammation; elle peut se développer dans différentes zones du lobule hépatique avec, au stade avancé, la formation de ponts fibreux porto-porte ou centro-porte. Le stade le plus évolué est la cirrhose qui est la condition conduisant à la plupart des complications des maladies chroniques du foie: hypertension portale avec des hémorragies par rupture de varices œsophagiennes et ascite (épanchement liquidien dans la cavité abdominale) et cancer primitif du foie appelé carcinome hépatocellulaire.
Le remplacement dans l’espace périsinusoïdal de la membrane basale normale, de faible densité, par un dépôt de collagènes interstitiels perturbe les fonctions métaboliques hépatocytaires et participe à l’activation des CEF. Cette fibrose périsinusoïdale constitue également une néomembrane basale à
l’origine des modifications phénotypiques des cellules endothéliales qui perdent leur fenestrations (37, 38). Ces modifications entraînent:
– Une réduction de perméabilité de la sinusoïde ayant pour conséquence une diminution de perfusion des hépatocytes, donc de leur activité métabolique et de leurs échanges avec la sinusoïde;
– Une augmentation de la pression portale, due à une composante mécanique liée à la rigidification des sinusoïdes et à une composante dynamique liée aux propriétés contractiles qu’acquièrent les CEF au cours de la fibrose (26, 39). La quantification de la fibrose hépatique oriente la prise de décision quant à la nécessité et au moment du traitement, à l’évaluation de la réponse thérapeutique et au dépistage du cancer du foie (24).
Il y a plusieurs types de fibrose hépatique selon son origine au sein du lobule (25):
Périsinusoïdale développée autour des capillaires sinusoïdes.
Porto-septale développée à partir des espaces portes.
Centro-lobulaire développée autour de la veine centrolobulaire.
2.5 Evolution de la fibrose
Les stades d'évolution possibles des maladies hépatiques sont la fibrose, puis la cirrhose, puis le cancer. La fibrose ainsi que la cirrhose sont, dans une certaine mesure, réversibles. L’évolution vers la cirrhose se fait sur une durée
de 15 à 30 ans, elle est longtemps asymptomatique (sans symptôme significatif). En effet, le foie est un organe silencieux et les signes cliniques sont souvent trop tardifs.
Le stade de fibrose est un excellent résumé de la vulnérabilité d’un patient et est très prédictif de la progression ultérieure vers la cirrhose (44, 45).
La vitesse de progression de fibrose est un marqueur de gravité, elle est importante à estimer afin de mettre en place une surveillance et éventuellement un traitement adapté.
Cette vitesse est variable selon chaque individu. On peut distinguer trois populations de patients: fibroseurs lents (>50 ans), intermédiaires (30 ans) et rapides (<20 ans) (40) (Fig.2 et Fig.3). Elle peut être prédite avec une performance satisfaisante, suggérant des implications pronostiques et thérapeutiques importantes en pratique clinique (46).
La progression de fibrose est plus rapide dans les hépatopathies alcooliques virales (47). Elle n’est pas un processus linéaire au cours du temps chez un même patient mais suit une courbe exponentielle, avec une nette accélération de la vitesse de progression de la fibrose hépatique à partir du stade F2 (33).
Figure 2: Différents types de fibroseurs (40)
Figure 3: Probabilité de progression de la fibrose: quatre phases de vitesse différente (40)
2.6 Apports du transcriptome et de protéome dans la compréhension de la progression de la fibrose
Les avancées récentes en biologie moléculaire ont permis l’analyse des transcriptomes et protéomes.
Le transcriptome est l’ensemble des transcrits (ARN messagers). L’étude globale de l’expression des gènes ou « transcriptome » permet de déterminer la « signature » d’une cellule ou d’un groupe de cellules dans un état physiologique ou pathologique donné, à un moment donné. Elle permet également de définir des profils d’expression spécifiques associés à différents processus physiopathologiques et même de redéfinir certains cadres anatomocliniques. L’analyse du transcriptome fait principalement appel à la technique de RT-PCR ou aux puces à ADN (ou microarrays) capables de mesurer et de visualiser rapidement des différences d’expression entre les gènes et ceci à l’échelle d’un génome complet. Cette approche quantitative est utilisée pour déterminer le niveau d’expression des gènes dans des conditions physiologiques ou pathologiques données. Dans le cas de la fibrose hépatique, l’analyse de l’expression de 240 gènes, potentiellement impliqués dans la fibrogénèse, avait été effectuée par RT-PCR (Reverse transcriptase polymerase chain reaction) en temps réel. Une signature moléculaire a été établie avec 11 gènes (KRT 19, COL1A1, STMN2, CXCL6, CCR2, TIMP1, IL8, IL1A, ITGA2, CLDN 4, IL2) permettant de discriminer les patients ayant une fibrose minime (score Métavir F1) de ceux ayant une fibrose modérée (F2) (73).
Le protéome est l’ensemble des milliers de protéines codés directement ou indirectement par un génome (73, 74, 75). L’analyse du profil protéique ou protéome, peut être maintenant réalisée par diverses techniques. Du fait de sa généralité, l’approche protéomique peut être utilisée pour augmenter la compréhension des maladies en vue d’un meilleur traitement ou, au moins, d’un meilleur diagnostic (75, 76).
L’analyse protéomique est également capable de fournir une description moléculaire phénotypique des maladies (75, 77). Cette approche permet d’obtenir, pour un échantillon biologique (sérum, cellules, tissu..), un spectre composé de plusieurs centaines de pics dont chacun est caractéristique d’une protéine particulière qui est identifiée par sa masse (73, 75, 77). Ainsi, la comparaison de profils protéiques de sérums provenant de groupes de patients de phénotypes différents permet d’identifier des biomarqueurs potentiels caractéristiques des phénotypes étudiés (73, 77).
Ces deux approches se sont avérées être sûres, efficaces très prometteuses.
2.7 Expression de gène au cours de fibrose
L’équipe de Asselah et coll., avait sélectionnée 157 gènes potentiellement impliqués dans la fibrogénèse, et qui correspondent aux principales voies métaboliques (le contrôle du cycle cellulaire, l'apoptose, la matrice extracellulaire, la réponse immunitaire) (78).
L’expression de l'ARNm de ces 157 gènes, provenant de biopsies hépatiques de 63 malades atteints d'hépatite chronique C et non traités avec différents stades de fibrose (selon Métavir), a été étudiée.
Par ailleurs, plusieurs gènes exprimés différemment selon le degré de fibrose ont été identifiés. Ces gènes impliqués codent principalement pour les protéases de la matrice extracellulaire, les facteurs de croissance, les cytokines/chémokines. Ainsi, les auteurs ont pu établir une « signature » des patients ayant une fibrose minime (F1) par le niveau des transcrits de six gènes (kératine 19, collagène type 1 alpha 1, claudine 4, stathmin like 2, chemokin ligand 6, interleukine 8) (78).
2.8 Traitement de la fibrose hépatique 2.8.1 La fibrose à l’étude
La meilleure connaissance de la physiopathologie de la fibrogénèse hépatique permet maintenant de concevoir des traitements à visée physiopathologique, alors que jusqu'à présent, le traitement de la fibrose hépatique restait limité au traitement incertain de sa cause. Cinq niveaux d'action peuvent théoriquement être envisagés, en sachant que les substances actuellement utilisées ou en cours d'expérimentation ont souvent des impacts multiples plus ou moins bien définis. Ces différents niveaux d'action sont:
Prévention de la fibrose par réduction de la nécrose hépatocytaire et/ou biliaire par des substances cytoprotectrices.
Réduction de l'activation des cellules stellaires.
Neutralisation de certaines cytokines (TGF, PDGF, TNF).
Inhibition de la synthèse ou de l'assemblage de la matrice extracellulaire.
Augmentation de la dégradation de la matrice extracellulaire (18, 21, 26).
Au-delà de l'éradication de l'infection virale, les stratégies antifibrosantes peuvent associer autres approches. Ainsi, les molécules anti-inflammatoires et/ou immunomodulatrices exercent un effet antifibrosant indirect en supprimant le stimulus qui déclenche la fibrogénèse. Une action antifibrosante directe peut également être obtenue en réduisant l'accumulation des myofibroblastes par des molécules qui favorisent leur apoptose (mort cellulaire), réduisent leur prolifération, ou diminuent leur capacité de synthèse de composants matriciels (41, 79).
2.8.2 Molécules anti-fibrosantes
Le traitement est surtout indiqué en cas de fibrose modérée (F2) et sévère (F3 et F4).
a- Les interférons
Les interférons sont des médiateurs impliqués dans de multiples fonctions, telles que l’établissement de la résistance à l’infection virale, la sécrétion de cytokines, le recrutement de cellules immunes et l’induction de différenciation cellulaire.
Les interférons sont classés en interférons de type I (alpha 1, alpha 2 et bêta) et interféron de type II (gamma) (80, 81).
Les interférons α et γ inhibent in vitro la prolifération des myofibroblastes hépatiques et leur synthèse de collagène, ralentissent le développement de la fibrose expérimentale et pourraient également avoir une action antifibrosante directe, indépendante de l’activité antivirale (18, 26, 50, 82, 83, 84). Les
résultats de l’équipe Mario ont démontré que l’IFN-α est utile contre la fibrose de foie induite par obstruction biliaire chez le rat (85).
b- Antagonistes des récepteurs des cannabinoïdes
Les cannabinoïdes présents dans la marijuana agissent par l’intermédiaire de deux récepteurs, CB1 et CB2, qui sont également activés par des molécules lipidiques endogènes, les endocannabinoïdes (86).
En effet, les récepteurs CB1 sont profibrogéniques et le rimonabant, un antagoniste du récepteur CB1, exerce un effet antifibrosant dans plusieurs modèles expérimentaux. À l’inverse, les récepteurs CB2 s’opposent à la progression de la fibrose en inhibant l’accumulation des cellules fibrogéniques (86, 87).
Egalement, un traitement combiné associant un antagoniste du récepteur CB1 et un agoniste du récepteur CB2 pourrait à l’avenir offrir une approche thérapeutique optimale (86, 87).
c- Autres antifibrosants
* Agents antioxydants: les agents antioxydants peuvent théoriquement
limiter l'activation des CEF en bloquant l'effet toxique des radicaux libres (18). La vitamine E agit en particulier en diminuant l'activité du facteur de transcription NFkB (94) et en réduisant l'expression des ARNm des procollagènes et du TGF bêta-1 dans les CEF (88). La S-adénosylméthionine, précurseur du glutathion, a été récemment expérimentée sur des rats traités par le CCl4. Elle réduit significativement l'apparition de fibrose (89).
* Tocophérol: l’α-tocophérol (vitamine E) limite le stress oxydatif et la
péroxydation lipidique, secondaires aux lésions hépatocytaires et connus pour stimuler la fibrogénèse. Chez l’animal, la vitamine E inhibe la synthèse de collagènes, la prolifération des cellules fibrogéniques et le développement de la fibrose; des essais sont en cours chez l’homme (26).
* Prostanglandines: leurs effets sont également controversés (90, 91). Les
effets semblent plus nets pour la phosphatidylcholine, qui prévient le développement de la fibrose hépatique chez l’animal et accélère sa régression, en inhibant l’activation des CEF (92), en stimulant la dégradation matricielle, mais aussi par son action antioxydante et antiapoptotique sur les hépatocytes (26).
* L’interleukine-10: il inhibe la synthèse de cytokines proinflammatoires, et
il a des effets antifibrosants chez l’animal (93). Chez l’homme, l’interleukine-10 semble également diminuer la fibrose chez des sujets atteints d’hépatite C (94).
* Œstrogènes: il a été observé que la progression de la fibrose non extensive
à la cirrhose était plus rapide chez l'homme que chez la femme (50). A partir de cette constatation, deux études japonaises in vitro et in vivo ont montré que l'administration d'œstrogènes réduisait l'activation des cellules étoilées et le développement de la fibrose hépatique.
* Hepatocyte growth factor (HGF): l'HGF a été choisi pour ses capacités de
administration pourrait donc permettre de faciliter la régénération hépatique (97).
Xue et coll., confirment l'effet antifibrosant de l'HGF dans un modèle expérimental. Ils montrent une diminution de la matrice extracellulaire chez les animaux traités (98). Les mécanismes qui peuvent être avancés sont l'augmentation de l'activité collagénase intrahépatique, qui permet la dégradation de la matrice extracellulaire et la diminution du taux d'ARNm du procollagène et de TGFß qui, en plus d'être un inhibiteur de croissance des hépatocytes, est un facteur important de fibrose hépatique (97).
* Antagoniser les cytokines profibrogéniques: la plupart des stratégies
cherchent à inhiber l’activité du TGFb1. Expérimentalement, de nombreuses stratégies sont efficaces y compris in vivo. La plupart de ces approches semblent encore être éloignées de la pratique clinique. Le développement récent de petites molécules inhibitrices de l’activité kinase du récepteur du TGFb1 pourrait ouvrir de nouvelles perspectives (28, 99).
* Méthylxanthines: les méthylxanthines inhibent l’activation des CEF de rat
en culture probablement par le biais d’une augmentation de la concentration en AMPc intracellulaire. La pentoxifylline, qui fait partie de cette classe pharmacologique, a fait l’objet d’études in vitro et in vivo. Elle réduit l’activation et la prolifération des CEF en culture et ralentit l’apparition de la fibrose chez des rats traités par CCl4. Elle pourrait agir en inhibant l’action de cytokines profibrogéniques telles que le PDGF (18).
* Essais en cours chez l’homme
- Prazor: cet essai clinique fait suite à la démonstration de l’efficacité du
blocage des récepteurs alpha-adrénergiques sur la fibrose hépatique expérimentale (100). Ces résultats ont été reproduits par une autre équipe, et il a été montré un bénéfice additionnel, l’augmentation par ce traitement du nombre de cellules progénitrices dans le foie, laissant suggérer un avantage régénératif (101). L’essai en double-aveugle contre placebo, compare la bithérapie interféron pégylé-ribavirine versus ce même traitement auquel est ajoutée de la prazosine. L’effet sera jugé sur l’aire de fibrose sur la biopsie (28).
- Fibrosar: les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine ou les
inhibiteurs de l’enzyme de conversion peuvent retarder l’apparition de fibrose hépatique dans des modèles animaux (102, 103). L’essai de Fibrosar évalue l’efficacité d’un antagoniste du récepteur de l’angiotensine sur la fibrose chez des patients atteints d’hépatite C non répondeurs ou rechuteurs (28).
d- Enjeux thérapeutiques
Idéalement, compte tenu d'une durée d'administration prolongée, un traitement antifibrosant devrait être dénué d'effets extra-hépatiques, bien toléré et doit agir sur la matrice extracellulaire produite en excès, sans altérer la matrice extracellulaire normale. De ce fait, de nouveaux agents prometteurs antifibrosants sont actuellement en développement et pourraient entrer dans la pratique clinique au cours des prochaines années (28).
e- Thérapie génique
L’exploration du génome humain a évolué depuis quelques années, sa connaissance a permis de découvrir les processus donnant naissance aux maladies. Ce savoir génétique contribue à la conception et à la formation d’une nouvelle génération de médicaments qui permettra de traiter la maladie à sa base. L’identification d’un gène définit la cause du problème, donc ce ne seront plus les conséquences de la maladie qui seront traitées mais ses causes. Deux études récentes ont montré une amélioration de la fibrose chez le rat par transfert de gènes avec des vecteurs adénoviraux codant pour deux types de protéases matricielles, la MMP-1 et la MMP-8. La thérapie cellulaire par des cellules souches médullaires a donné aussi expérimentalement des résultats très intéressants en permettant une certaine réversibilité par stimulation de la dégradation de la fibrose (104).
f. Réversibilité de la fibrose
Dans la plupart des cas, la fibrose hépatique se constitue de façon irréversible. Cette irréversibilité est liée à la création de pontages à la fois intra et inter moléculaires entre ses différents composants. Ces pontages contribuent à former des noyaux centraux pyridinoliniques reliant trois fibres de collagène. Les fibres de collagène ainsi réticulées deviennent insensibles à la protéolyse et le noyau de pyridinoline apparaît comme un marqueur d'irréversibilité de fibrose (18).
La régression de la fibrose et même de la cirrhose à un stade précoce, a été décrite lors de l'éradication de l'agent causal de l'hépatopathie et tout
particulièrement dans le VHC chronique lors de réponse prolongée à un traitement d'IFN-α associé ou non à la ribavirine (105).
CHAPITRE 2: PONCTION BIOPSIE HÉPATIQUE
1.1 Définition
La Ponction Biopsie Hépatique (PBH) est l’examen habituel pour apprécier le degré et la distribution des principales lésions hépatiques: activités nécrotico-inflammatoires, fibrose, stéatose, agrégats lymphocytaires et lésions biliaires ou vasculaires (19, 34, 106, 107).
La biopsie du foie a été considérée comme le « gold standard » par les bénéfices diagnostiques et thérapeutiques (19, 108). La PBH permet d’estimer le stade de fibrose par des mesures quantitatives de la fibrose par mesure de la dimension fractale (111) et de l’aire de fibrose en analyse d’image (49, 112). Il permet d’orienter la recherche étiologique et d’apprécier d’autres causes d’hépatopathie associée (49, 113).
1.2 Apport de la PBH
Outre son apport diagnostique, la PBH permet de préciser le stade d'évolution de la fibrose dont l'importance est décrite de façon qualitative, ou mieux par des scores semi quantitatifs qui présentent une variabilité importante et sont difficilement reproductibles sauf pour le score Métavir. La fibrose est appréciée en 5 stades (0 : absence de fibrose portale; 1: fibrose portale stellaire sans septa; 2 : fibrose portale avec rares septa; 3: fibrose avec nombreux septa sans cirrhose; 4 : cirrhose) (49).
Les troubles de l’architecture du foie pourraient être évalués, grâce à un examen anatomo-pathologique après une PBH permettant d’évaluer :
- Le score anatomo-pathologique (type Métavir F en Europe (Tableau I), et le score d’Ishak aux États-Unis (Tableau II).
- La dimension fractale (évaluant le motif répétitif de la fibrose comme dans une broderie).
- L’aire de fibrose (surface en %): examen anatomo-pathologique qui évalue la quantité de fibrose.
Tableau I: Score Métavir (33)
Activité nécrotico-inflammatoire Fibrose
Sans activité (A0)
Avec activité minime (A1) Avec activité modérée (A2) Activité sévère (A3)
Sans fibrose portable (F0) Fibrose portale sans septa (F1) Fibrose portale + rares septa (F2) Fibrose septale sans cirrhose (F3) Fibrose septale avec cirrhose (F4)
Tableau II: Scores de fibrose utilisés dans les hépatites chroniques (33)
Fibrose Knodell Sheuer Metavir Batts Ishak
Absence 0 0 0 0 0 Espace Porte (+) 1 1 1 1 1 Espace Porte (++) 1 1 1 1 2 Fibrose Périportale 1 2 1 2 2 Ponts ou septum (+) 3 3 2 3 3 Ponts ou septum (++) 3 3 3 3 4 Cirrhose incomplète 4 4 4 4 5 Cirrhose définitive 4 4 4 4 6
1.3 Indications thérapeutiques
Les indications de la ponction biopsie hépatique ont augmenté au cours des deux dernières décennies, notamment en raison de l'augmentation de la
fréquence des hépatites chroniques virales C (114). L'examen
histopathologique d'un fragment du foie, obtenu par la ponction biopsie, reste un élément essentiel pour le diagnostic de la fibrose hépatique.
1.3.1. PBH transpariétale a- Hépatite aiguë
L'examen histologique du foie est rarement indiqué en cas d'hépatite aiguë. Lorsqu'aucune étiologie n'est retrouvée après un bilan étiologique exhaustif, la PBH permet parfois d'orienter le diagnostic vers une origine médicamenteuse ou auto-immune (115).
b- Hépatite chronique B et C
La PBH est indispensable chez tout patient porteur d'une hépatite chronique due aux virus de l'hépatite B (VHB) ou C (VHC). Elle est actuellement le seul examen capable de fournir des renseignements précis concernant le degré de l'activité inflammatoire et le stade de fibrose, éléments indispensables pour la prise de décision thérapeutique et le suivi de traitement (115).
En l'absence de traitement, une nouvelle PBH peut être proposée 3 à 5 ans après la première afin de s'assurer de la non évolutivité de l'hépatite. Après un traitement antiviral, la PBH ne doit pas être réalisée chez les patients ayant une réponse prolongée; chez les patients ayant récidivé et chez les non répondeurs, une nouvelle PBH peut être également proposée 3 à 5 ans plus
tard. La réalisation d'une PBH n'est pas impérative dans certains cas notamment chez les patients jeunes ayant une infection récente ou lorsqu'un traitement antiviral n'est pas envisagé (115).
c- Stéatose et stéato-hépatite non alcoolique
Le diagnostic de la stéatose repose sur l'association d'arguments cliniques, biologiques et échographiques et ne nécessite pas la réalisation d'une PBH. L'évolution de la stéatose isolée est considérée comme bénigne. En dehors d'une consommation abusive de boissons alcoolisées, la stéatose est associée à une hépatite. Cette stéato-hépatite non alcoolique peut évoluer vers une cirrhose dans 15 à 30 % des cas. Les patients obèses âgés de plus de 50 ans ayant un taux élevé de triglycérides (supérieur ou égal à 1,7 µmol/l) et d'ALAT (supérieur ou égal à 2 N) ont un risque plus élevé de développer une fibrose ou une cirrhose. La réalisation d'une PBH est en général conseillée dans ce contexte (115).
d- Hémochromatose
Depuis la découverte de la mutation C 282 Y, l'intérêt de la PBH n'est plus diagnostique mais pronostique. En effet, le risque de carcinome
hépatocellulaire est accru en cas d'hémochromatose génétique,
particulièrement s'il existe une fibrose ou une cirrhose. Celles-ci ne peuvent être mises en évidence que par un examen histologique du foie. Le risque de fibrose est plus élevé en cas d'hépatomégalie et /ou d'une cytolyse chronique et/ou d'une ferritinémie > 1000 ng/ml, et la PBH est justifiée. En l'absence de ces trois éléments, le risque de fibrose est pratiquement inexistant et la biopsie ne doit pas être réalisée (115, 116).
e- Cytolyse chronique "inexpliquée"
La place de la PBH en cas de cytolyse inexpliquée est controversée. L'apport diagnostique est faible. Par contre, elle permet d'éliminer certains diagnostics et de préciser le degré de l'infiltrat inflammatoire et le stade de fibrose (115).
f- Tumeur hépatique
La biopsie échoguidée de la tumeur est rarement indiquée en cas de tumeur hépatique bénigne (115). De plus, le fragment peut être insuffisant pour poser un diagnostic précis et la biopsie peut comporter un risque important d'accident hémorragique principalement en cas d'angiome ou d'adénome (115).
En cas de suspicion d'hépatocarcinome, la biopsie échoguidée n'est réalisée qu'exceptionnellement, principalement en cas de doute diagnostique et afin de décider du traitement (115, 117, 118).
En cas de suspicion de métastase(s) hépatique(s), une biopsie hépatique échoguidée permet souvent de préciser l'origine et/ou le type histologique de la tumeur primitive. En cas de suspicion d'infiltration hépatique diffuse par une tumeur à dissémination hématogène (leucémie ou tumeur anaplasique du poumon par exemple) la biopsie hépatique doit être réalisée par voie transjugulaire en raison du risque hémorragique accru (115, 119).
1.3.2. PBH par voie transjugulaire
Les indications de la PBH par voie transjugulaire sont les mêmes que celles de la biopsie transpariétate. L'abord transjugulaire évite la perforation de la
capsule de Glisson et réduit le risque d'hémopéritoine. Il est donc réservé aux patients porteurs d'une (115):
Cirrhose avec insuffisance hépatique sévère et/ou décompensation ascitique;
Hépatite (sub)fulminante;
Hémopathie avec thrombopénie ou altération de la fonction plaquettaire;
Amyloïdose hépatique, foie cardiaque congestif; Patients hémodialysés.
1.4 Contre indications de la PBH
1.4.1 Les contre indications de la PBH transpariétale
La biopsie hépatique est un examen vulnérant fréquemment redouté par les malades mais aussi par les médecins.
a- Troubles de la coagulation
Les anomalies de la coagulation sont les contre indications les plus fréquentes de la PBH. Une hémorragie, bien que rare, est le principal risque des biopsies par voie transpariétale, responsable de la plupart des décès secondaires à un hémopéritoine.
En l'absence de facteur de risque hémorragique particulier, le minimum d'examens requis avant une PBH doit comporter une numération des plaquettes, un temps de Quick et un temps de céphaline activateur (TCA). En cas de normalité de ces tests mais d'antécédents hémorragiques personnels ou familiaux, le temps de saignement doit être mesuré (120).
* Le temps de Quick
Le temps de Quick est un examen qui explore les facteurs II, V, VII, X et le fibrinogène. Il est le plus souvent exprimé en pourcentage d'activité prothrombinique par rapport à un plasma normal (dit «taux de prothrombine» ou TP). La limite inférieure généralement indiquée est de 50 % de la normale, parfois de 60 % (120). Lorsque ces limites sont respectées, le risque hémorragique est plus faible. Une étude montre qu’une augmentation significative de la fréquence des complications hémorragiques a cependant été observée chez les patients dont le temps de Quick était anormal (121). * Le Temps de Céphaline Activateur (TCA)
Le temps de céphaline activateur est le seul test explorant les facteurs VIII, IX et XI. Il est indispensable à une exploration complète de l'hémostase et il est donc recommandé de le pratiquer systématiquement avant une PBH (120, 122).
Un TCA normal est recommandé, mais une enquête a révélé que dans la majorité des centres où le TCA était mesuré, la limite supérieure tolérée pour la réalisation d'une biopsie était de 1,5 fois la valeur du témoin (120). Une telle limite n'est cependant acceptable qu'en cas d'allongement simultané du temps de Quick associé à des déficits modérés en facteurs II, V, VII et X. Tout allongement isolé du TCA (associé à un temps de Quick normal ou peu allongé) nécessite donc la recherche d'un déficit en facteur VIII, IX ou XI, qui constitue une contre indication absolue à la réalisation d'une PBH transpariétale en l'absence de correction préalable.
Un allongement isolé du TCA en rapport avec un déficit en facteur XII même sévère ou la présence d'anticorps anti-phospholipides n'est pas associé à une augmentation du risque hémorragique et ne contre indique pas une PBH transpariétale.
* Les plaquettes
Le nombre de plaquettes au-dessous duquel le risque hémorragique contre indique la biopsie transpariétale varie entre 50 Giga/L et 100 Giga/L selon les pratiques quotidiennes et les études rapportées.
Une étude portant sur 1500 PBH transpariétales a montré que la fréquence des complications hémorragiques augmentait en cas de thrombopénie (2,9 % si plaquettes inférieures à 150 Giga/L versus 1,6 % si plaquettes supérieures à 150 Giga/L. A l'inverse, une autre étude portant sur 9212 PBH transpariétales n'a pas établi de relation entre la survenue d'une hémorragie après PBH et la numération des plaquettes lorsque celle-ci était supérieure à 56 Giga/L (123). Une valeur minimum de 60 Giga/L a été recommandée au Royaume-Uni pour autoriser une PBH. Cependant, une telle valeur ne prend pas en compte les fonctions plaquettaires et une thrombopénie périphérique (lors d'un hypersplénisme par exemple) n'est souvent pas associée au même risque hémorragique qu'une thrombopénie centrale avec insuffisance médullaire. Une thrombopénie périphérique et modérée avec des plaquettes supérieures à 60 Giga/L n'entraîne en règle aucun saignement spontané et le risque d'hémorragie provoquée est faible. Par contre, si l'interrogatoire et l'examen clinique trouvent la notion de saignement, notamment cutanéo-muqueux
(épistaxis, gingivorragies, ménométrorragies, hématomes, purpura pétéchial), une thrombopathie associée doit être recherchée, le temps de saignement mesuré et une consultation avec un spécialiste de l'hémostase doit être envisagée (120).
* La mesure du temps de saignement
Ce test, utilisé pour le dépistage biologique des thrombopathies et de la maladie de Willebrand, est le seul qui explore les fonctions plaquettaires et doit être réalisé selon une procédure sensible (méthode d'Ivy) (120).
Un temps de saignement mesuré selon la méthode d'Ivy incision doit être inférieur à 10 minutes chez l'adulte. Il est fréquemment pratiqué avant une PBH transpariétale. Celle-ci est contre indiquée en cas d'allongement du temps de saignement, sans qu'aucun niveau de preuve n'ait été établi (120). Il est également important de souligner qu'un temps de saignement normal ne permet pas d'éliminer formellement un risque hémorragique dû à une atteinte de l'hémostase primaire (120).
S'il existe des éléments en faveur d'un risque hémorragique et a fortiori si le temps de saignement est allongé, une PBH par voie transpariétale est contre indiquée et le prélèvement doit être réalisé par voie transveineuse (120). Une nouvelle technique explorant les fonctions plaquettaires a été développée: le PFA-100™ (platelet function analyser). Le PFA semble plus sensible que le temps de saignement pour le dépistage de déficits de l'hémostase primaire telle que la maladie de Willebrand (120).
* La mesure de l'activité fibrinolytique circulante
Une augmentation de l'activité fibrinolytique circulante est souvent présente chez les malades ayant une hépatopathie sévère. Ces malades ont habituellement une contre indication à la réalisation d'une PBH par voie transpariétale (120).
* La prise d'antiagrégants plaquettaires
Il a été recommandé d'interrompre la prise de tout médicament à activité antiplaquettaire comme: l’acide acétyl salicylique, les anti-inflammatoires non stéroïdiens et les thiénopyridines: ticlopidine, clopidogrel pendant au moins une semaine avant une PBH (120). Le groupe français d'étude de l'hémostase et de la thrombose recommande l'interruption de l'acide acétyl salicylique et des thiénopyridines pendant dix jours avant tout geste invasif. Le traitement par antiplaquettaires peut être repris après le geste.
* La prise d'anticoagulants
Des recommandations claires, concernant des malades traités par des anticoagulants et chez lesquels une PBH est nécessaire, n'ont pas été trouvées. Cependant, des recommandations concernant les gestes endoscopiques à haut risque hémorragique (124) peuvent constituer une base pour la conduite à tenir.
Dans ce cas, deux types de risques doivent être pris en considération: le risque hémorragique lié au traitement anticoagulant et le risque thrombotique lié à son interruption. Lorsque le traitement anticoagulant est temporaire, la PBH doit être si possible reportée après l'arrêt de ce traitement.
L'administration de vitamine K destinée à corriger l'effet des antagonistes de la vitamine K (AVK) est déconseillée car elle risque de retarder l'effet thérapeutique lors de la reprise du traitement. Chez les malades à risque thrombotique faible, le traitement par AVK doit être interrompu 3 à 5 jours avant le geste invasif et la correction de l'INR (International Normalized Ratio) doit être vérifiée avant la PBH. Chez les sujets à risque thrombotique élevé le traitement par AVK doit également être interrompu 3 à 5 jours avant la PBH, mais pourra être substitué par une héparine non fractionnée ou une héparine de bas poids moléculaire (HBPM), lorsque l'INR sera inférieur à la zone thérapeutique. Le traitement par héparine non fractionnée sera interrompu deux heures (voie intraveineuse) ou six heures (voie sous cutanée) avant la PBH réalisée après vérification de la normalité du TCA (120).
Même si les recommandations, concernant l'interruption des HBPM avant la PBH, n'ont pas été trouvées, il est raisonnable de recommander d'interrompre l'HBPM, 24 heures avant le geste car même si l'activité anti-Xa n'est plus détectable, ces molécules ont des effets anti-thrombotiques non mesurables qui peuvent persister 24 heures après la dernière injection (120). La reprise de l'HBPM ne doit pas être effectuée avant un délai minimum de 12 heures après la PBH. La reprise du traitement anticoagulant par antagonistes de la vitamine K devra être évitée pendant les 72 heures suivant la PBH. Le bénéfice d'une anticoagulation dans les 72 heures doit être soigneusement évalué par rapport au risque hémorragique et envisagé seulement si le risque thrombotique lui est significativement supérieur (120).
b- Un obstacle biliaire extra hépatique
Des complications graves survenaient chez plus de 2 % des malades ayant un obstacle biliaire extra hépatique et des complications modérées à sévères chez 4 % des malades (125). En cas de dilatation des voies biliaires intra hépatiques par obstacle, sauf si elle est segmentaire, la PBH est contre indiquée (120).
c- Angiocholite et anastomoses bilio-digestives
La ponction percutanée du foie en cas d'angiocholite, expose à un risque de bactériémie (120).
d- L'ascite
Une ascite abondante est une contre indication à la biopsie du foie. Les raisons avancées sont d'une part la probabilité de ponction blanche liée à la distance entre la paroi abdominale et le foie, d'autre part le risque de saignement incontrôlable (120, 126). Les alternatives à la ponction transpariétale sont la biopsie transveineuse et la biopsie par voie laparoscopique (120).
e-L'absence de coopération du malade
En cas de mouvements respiratoires incontrôlés, en cas d'agitation, l'aiguille à biopsie peut entraîner une déchirure de la capsule hépatique et un saignement, ou un pneumothorax. Si le malade n'est pas capable de maintenir l'apnée, ou en l'absence de coopération prévisible, il faut poser à nouveau la question de
l'indication de la PBH. Si l'indication est maintenue, il est préférable d'effectuer la biopsie sous sédation ou sous anesthésie générale.
f- Impossibilité de disposer de la transfusion sanguine
L'impossibilité de disposer de la transfusion sanguine est une contre indication à la PBH.
g- Kystes parasitaires
Le kyste hydatique non préalablement traité, est une contre indication de la biopsie percutanée, en raison du risque de dissémination dans la cavité abdominale et en raison du risque de choc anaphylactique (120).
h- Amylose
La biopsie hépatique est grevée d'un risque hémorragique accru, et doit être utilisée seulement si le diagnostic d'amylose n'a pu être obtenu à partir d'un autre tissu (127). Lorsque le foie paraît le seul site permettant de faire le diagnostic, la voie transveineuse doit être proposée (120).
k- Foie vasculaire: foie cardiaque, péliose, maladie veino-occlusive et maladie de Rendu-Osler
Il existe un risque théorique à la biopsie hépatique percutanée chez un malade ayant un foie cardiaque, en raison de la congestion vasculaire.
Le diagnostic d'un foie cardiaque se fait dans la majorité des cas par l'examen clinique et l'échographie (120).
Maladie de Rendu-Osler: la biopsie transpariétale comporte un risque
hémorragique accru, en raison d'une part de la possibilité de lésions angiodysplasiques, et d'autre part de l'augmentation du débit cardiaque secondaire aux fistules artério-veineuses. L'indication de la PBH est rare au cours de la maladie de Rendu-Osler (128). Si une biopsie hépatique est indiquée, la voie transveineuse semble préférable (120).
l- Emphysème
L’emphysème pulmonaire pourrait augmenter le risque de pneumothorax, particulièrement lorsque le repérage du site de biopsie est réalisé par percussion (115).
m- Insuffisance rénale, hémodialyse
L'insuffisance rénale chronique, est associée à une augmentation du risque hémorragique, notamment lorsqu'il existe une anémie. En effet, des anomalies de l'hémostase ont été observées dans cette situation, essentiellement des anomalies de la fonction plaquettaire (129). Le temps de saignement est le plus souvent allongé au cours de l'insuffisance rénale chronique (120).
L'examen histopathologique est souvent nécessaire lorsqu'une transplantation rénale est envisagée en raison d'une surmortalité en cas de cirrhose.
