ONCOLOGIA MEDICA Obiettivo
Studio del paziente affetto da tumore solido maligno dalla diagnosi alla cura.
Terapia medica dei tumori mediante trattamenti farmacologici di tipo chemioterapico, endocrino, immunologico e combinato. L’oncologia studia, inoltre, l’integrazione tra le diverse discipline (chirurgia,radioterapia,oncologia
medica...) nella gestione del paziente neoplastico.
EVOLUZIONE STORICA DELL’ONCOLOGIA MEDICA
1946-1960
Sviluppo della monochemioterapia principalmente su basi empiriche
• Definizione di nuovi parametri da studiare:
– definizione di attività di un farmaco chemioterapico – criteri di risposta terapeutica
– tossicità
– stato di validità
– dose massima tollerata – dose minima efficace
• Primi risultati favorevoli nel trattamento delle leucemie e dei linfomi. Risultati in genere scadenti nei tumori solidi.
EVOLUZIONE STORICA DELL’ONCOLOGIA MEDICA
1960-1970
• Sviluppo degli studi di cinetica cellulare e introduzione di alcuni concetti di cinetica nello studio dei farmaci chemioterapici
• Introduzione dei concetti di farmacocinetica e farmacodinamica nell’oncologia medica
• Primi sviluppi della polichemioterapia antiblastica
• Introduzione del concetto di studio “prospettico” e “randomizzato”
EVOLUZIONE STORICA DELL’ONCOLOGIA MEDICA
1970-1980
• Sviluppo del concetto di malattia oncologica minima residua e della strategia terapeutica multidisciplinare
• Primi risultati favorevoli con terapie antineoplastiche post-chirurgiche
• Applicazione in alcuni tumori di polichemioterapia
• Sviluppo dell’immunoterapia (nell’ambito di studi sperimentali)
• Segnalazione di effetti tossici tardivi dopo chemioterapia e/o radioterapia
• Selezione dei trattamenti endocrini in base allo stato dei recettori ormonali in pazienti affetti da neoplasie ormonosensibili
EVOLUZIONE STORICA DELL’ONCOLOGIA MEDICA
Dal 1980 (1)
• Prime implicazioni strategiche inerenti la resistenza cellulare ad agenti antineoplastici
• Conferma della correlazione tra intensità di dose dei farmaci e efficacia terapeutica
• Miglioramento della terapia di supporto
• Conferma dell’efficacia del trapianto di midollo osseo omologo in alcune neoplasie ematologiche
EVOLUZIONE STORICA DELL’ONCOLOGIA MEDICA
Dal 1980 (2)
• Supporto del laboratorio nel condizionare la scelta di alcuni composti
• Espansione della chemioterapia pre-chirurgica (primaria)
• Formazione di personale non-medico specializzato in oncologia
• Introduzione della chemioterapia ad alte dosi + fattori di crescita emopoietici/cellule staminali omologhe
• Hospice ed Assistenza Domiciliare
• Impiego terapeutico di anticorpi monoclonali
EVOLUZIONE STORICA DELLA STRATEGIA CON FARMACI CHEMIOTERAPICI
1946 1969
Principio: i farmaci antiproliferativi agiscono a livello del DNA e del RNA.
Strategia: somministrazione giornaliera o settimanale di farmaci singoli fino a produrre tossicità clinica.
Dal 1970
Principio:la riduzione delle cellule neoplastiche da parte dei
chemioterapici avviene secondo la legge cinetica di primo
ordine. Al momento della
diagnosi molti tumori sono già micrometastatizzati.
Strategia: polichemioterapia ciclica a dosaggio pieno per ottenere remissione completa.
Chemioterapia adiuvante nei
EVOLUZIONE STORICA DELLA STRATEGIA CON FARMACI CHEMIOTERAPICI
Dal 1980
Principio: in molti tumori esistono cellule farmaco-resistenti prima di iniziare la CT; spesso dosi troppe basse di farmaci
somministrati.
Strategia: utilizzo di farmaci non cross-resistenti; applicazione del concetto di intensità di dose e utilizzo terapie ad alte dosi associate a trapianto e/o fattori di crescita emopoietici.
Dal 1995
Principio: la morte della cellula tumorale è il risultato di
alterazione dei processi cellulari necessari per la sua
sopravvivenza e di perturbazioni nelle sue interazioni con
l’ambiente circostante.
Strategia: identificazione di bersagli molecolari critici e selettivi; verifica della
correlazione tra effetto sul
bersaglio molecolare ed effetto antitumorale.
Intensità di dose
• DI (dose intensity) è la quantità di farmaco
somministrata per unità di tempo espressa in mg/
mq/ sett. prescindendo dalla schedula e dalla via di somministrazione
• Densità di dose : intensificazione della dose aumentando la dose singola dei farmaci o
abbreviando l’intervallo di tempo tra un ciclo e l’altro
CRONOLOGIA DEI FARMACI PIU’
COMUNEMENTE UTILIZZATI
Decennio Farmaci antiproliferativi
50-59
Mostarde azotata 6-Mercaptopurina Tio-TEPA Methotrexate Busulfan Ciclofosfamide TEM Clorambucil60-69
Vinblastina Melfalan 6-Tioguanina Fluorouracile Actinomicina D Idrossiurea Vincristina Daunomicina Procarbazina70-79
Citosina Arabinoside Mitramicina Adriamicina L-Asparaginasi Bleomicina Dacarbazina FUDR Mitomicina CCNU80-89
Esametilmelamina Cisplatino Vindesina BCNU VP-16 Mitoxantrone Me-CCNU VM-26 Paclitaxel90-99
Docetaxel Gemcitabina Raltitrexed Vinorelbina CapecitabinaCamptotecina Oxaliplatino
Farmaci dal 2000
• Imatinib Inibitore della tirosinchinasi
• Gefitinib Inibitore della tirosinchinasi
• Fulvestrant Analogo dell’estradiolo
• Cetuximab Ant. monoclonale anti EGFR
• Bevacizumab Ant.monoclonale anti VEGF
• Bortezomib Inibitore del proteasoma
• Pemetrexed Antifolato a bersagli multipli
• Erlotinib Inibitore EGFR
Fattori da considerare per scegliere una chemioterapia
• Diagnosi istologica
• Estensione della neoplasia
• Performance status
• Età del paziente
• Funzionalità midollare , renale ed epatica (cardiaca, polmonare)
• Comorbidità
• Nutrizione
• Precedente chemioterapia , parametri di valutazione della risposta
• Consenso informato
MONOCHEMIOTERAPIA
• Remissione completa ~ 30 % nelle neoplasie ematologiche
• Remissione completa ~ 10 - 15 % nei tumori solidi
Indicazioni
• Cessata efficacia della polichemioterapia
• Età > 70 – 75 anni
• Stato di validità compromesso
• Comorbidità
• Bassa compliance
CARATTERISTICHE DELLA POLICHEMIOTERAPIA
Premesse
• Attività antiblastica dei singoli agenti
• Non tossicità sovrapponibile, Non resistenza crociata
• PS > di 50 e una adeguata riserva midollare
• Conoscenza caratteristiche cinetiche della neoplasia
Scopi
• Aumenta frequenza, entità e durata delle remissioni obiettivabili
• Ottenere remissioni prolungate e possibilmente la guarigione definitiva (in alcune neoplasie)
CARATTERISTICHE DELLA POLICHEMIOTERAPIA
Vantaggi
• Aumenta la distruzione delle cellule neoplastiche con una tossicità accettabile (diversi profili di tossicità)
• Impedire o ritardare i fenomeni di resistenza cellulare (diversi meccanismi di resistenza)
• Identificazione di un trattamento citotossico più selettivo (multitarget)
Svantaggi
: • Aum.to delle tossicità da parte di associazioni di farmaci• Possibile interferenza farmaco-cinetica/dinamica
CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE O PRECAUZIONALE
Trattamento medico applicato dopo che la chirurgia (o altri trattamenti) che abbia conseguito un obiettivo di radicalità sul
tumore primario
Definizione
CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE O PRECAUZIONALE
Scopo
Distruggere le micrometastasi e quindi aumentare la percentuale di pazienti liberi da malattia a 5 anni e potenzialmente guariti ( miglioramento DFS e impatto
sulla sopravvivenza globale OS)
CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE Razionale
Nraddoppiamenti 20 27 30 32 35 40 42
Ncellule 106 108 109 1010 1011 1012 1013
Volume tumorale 1 mm3 0.5 cm3 1 cm3 8 cm3 30 cm3 1 Kg 10 kg
visibile ai raggi palpabile
FASE PRECLINICA FASE RESECABILE FASE LOCALMENTE AVANZATA O CLINICAMENTE METASTATICA
CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE Leggi di H. Skipper e F. Schabel
• L’incidenza delle metastasi è direttamente proporzionale alla massa tumorale
• La frazione di crescita delle cellule appartenenti alle micrometastasi è
maggiore rispetto a quella delle masse tumorali clinicamente evidenti (“less- competition”)
• L’efficacia della terapia adiuvante diminuisce se:
aumenta la massa tumorale
si allunga l’intervallo fra la fine del trattamento loco-regionale e l’inizio del trattamento adiuvante
le dosi dei farmaci sono inadeguate
• La somministrazione della chemioterapia adiuvante deve essere prolungata
CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE
Indicazioni
• In gruppi di pazienti in cui la neoplasia è ad alto rischio di recidivare
Timing
• Dopo (2-8 settimane) che il trattamento loco-regionale ottimale ha ottenuto una sterilizzazione del focolaio
neoplastico primitivo e delle stazioni linfonodali adiacenti
CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE O PRIMARIA
Trattamento farmacologico somministrato prima della terapia loco-regionale con lo scopo di migliorare il controllo locale della neoplasia, ridurre gli interventi mutilanti, per distruggere le
micrometastasi
TERAPIA INTEGRATA O
Definizione
CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE O PRIMARIA
• Au. attività proliferativa delle micrometastasi per la liberazione di peptidi immunosoppressori durante l’anestesia e
nell’immediato post-operatorio
• Dim. inibitori circolanti dell’ angiogenesi indotta dalla rimozione chirurgica della neoplasia primaria dim. apoptosi Au.
crescita di metastasi
• Durante il periodo perioperatorio esiste un’alterazione dei processi coagulativi Au. micrometastasi
Razionale (1)
CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE O PRIMARIA
• La massa tumorale delle micrometastasi potrebbe aumentare ritardando l’inizio del trattamento farmacologico fino alla quarta settimana o più post-intervento Au. cellule chemio-resistenti
• Il trattamento pre-operatorio può essere un test di chemiosensibilità del tumore
• Se si manifesta un’importante regressione tumorale
Razionale (2)
Farmacocinetica e Farmacodinamica
• Effetti che conseguono alla somministrazione di un farmaco e continuo mutamento delle sue concentrazioni ematiche e tissutali nel tempo
• Obiettivo farmacodinamico è la distruzione
delle cellule tumoralii
FARMACOCINETICA
Risponde alle seguenti domande sull’uso di un farmaco
1. Quale dose?
2. Per quale via di somministrazione?
3. Con quale modalità di somministrazione?
4. Quanto frequentemente?
FARMACOCINETICA Dose
• Osservazioni empiriche in corso di studi di fase I
• Definizione della quantità massima di un farmaco senza indurre tossicità
• Dose Massima Tollerabile ( misurazione di indici farmacocinetici )
• AUC nell’animale dopo una dose letale nel 10% dei casi
che per convenzione è considerata equivalente alla DMT
nell’uomo
FARMACOCINETICA Via di somministrazione
La scelta della v.d.s. si basa sulla misurazione farmacocinetica della biodisponibilità del farmaco, cioè dalla sua capacità di raggiungere il
sito d’azione in forma attiva e sulla disponibilità di formulazioni del farmaco per uso con le diverse vie di somministrazione
• via endovenosa la più utilizzata perché garantisce un
assorbimento completo
FARMACOCINETICA Altre vie di somministrazione
• Via intramuscolare e sottocutanea: Bleomicina e Citosina Arabinoside
• I farmaci antiproliferativi hanno, generalmente, un’intensa attività irritante o addirittura necrotizzante locale
• La biodisponibilità orale di un farmaco è influenzata da:
- stabilità del farmaco nell’ambiente acido dello stomaco - azione degradativa da parte degli enzimi intestinali
- farmaci che inducono il vomito
- transito intestinale troppo rapido (diarrea)
• Somministrazione intracavitaria (peritoneo, pleura, l.c.r)
• Somministazione intrarteriosa ( arteria afferente all’organo o regione corporea sede di neoplasia)
FARMACOCINETICA Modalità di somministrazione
Oltre alla selezione della v.d.s la farmacocinetica contribuisce a
scegliere la modalità di somministrazione in termini di dose per unità di tempo.
• Alchilanti: infusione endovenosa rapida
• Antimetaboliti: infusione endovenosa prolungata
Concetto di cronomodulazione (antracicline, platino e derivati,
antimetaboliti) in relazione ai ritmi circadiani
FARMACOCINETICA Frequenza di somministrazione
Nella maggioranza dei farmaci antiproliferativi la
ripetibilità di una dose è dettata soprattutto dalla tolleranza
del paziente e dai tempi di recupero dei tessuti sani
Fasi del ciclo cellulare
G0: - cellule quiescenti - no sintesi di DNA G1: - durata variabile
- acquisizione capacità proliferativa S: - sintesi DNA
- raddoppiamento contenuto DNA G2: - preparazione alla mitosi
- contenuto doppio in DNA
- fosforilazione proteine della proliferazione cellulare
Suddivisione delle principali classi di farmaci antiproliferativi in rapporto al ciclo cellulare
Fase specifici
• Antimetaboliti
• Bleomicina (e analoghi)
• Epipodofillotossine
• Alcaloidi della Vinca Rosea
Non fase specifici
• Alchilanti, cisplatino (e analoghi)
• Antibiotici (antracicline,
mitomicine, antracenedioni, ecc..)
• Nitrosouree