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Obiettivo ONCOLOGIA MEDICA

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Academic year: 2022

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ONCOLOGIA MEDICA Obiettivo

Studio del paziente affetto da tumore solido maligno dalla diagnosi alla cura.

Terapia medica dei tumori mediante trattamenti farmacologici di tipo chemioterapico, endocrino, immunologico e combinato. L’oncologia studia, inoltre, l’integrazione tra le diverse discipline (chirurgia,radioterapia,oncologia

medica...) nella gestione del paziente neoplastico.

(2)

EVOLUZIONE STORICA DELL’ONCOLOGIA MEDICA

1946-1960

Sviluppo della monochemioterapia principalmente su basi empiriche

• Definizione di nuovi parametri da studiare:

definizione di attività di un farmaco chemioterapico criteri di risposta terapeutica

tossicità

stato di validità

dose massima tollerata dose minima efficace

• Primi risultati favorevoli nel trattamento delle leucemie e dei linfomi. Risultati in genere scadenti nei tumori solidi.

(3)

EVOLUZIONE STORICA DELL’ONCOLOGIA MEDICA

1960-1970

• Sviluppo degli studi di cinetica cellulare e introduzione di alcuni concetti di cinetica nello studio dei farmaci chemioterapici

• Introduzione dei concetti di farmacocinetica e farmacodinamica nell’oncologia medica

• Primi sviluppi della polichemioterapia antiblastica

• Introduzione del concetto di studio “prospettico” e “randomizzato”

(4)

EVOLUZIONE STORICA DELL’ONCOLOGIA MEDICA

1970-1980

Sviluppo del concetto di malattia oncologica minima residua e della strategia terapeutica multidisciplinare

Primi risultati favorevoli con terapie antineoplastiche post-chirurgiche

Applicazione in alcuni tumori di polichemioterapia

Sviluppo dell’immunoterapia (nell’ambito di studi sperimentali)

Segnalazione di effetti tossici tardivi dopo chemioterapia e/o radioterapia

Selezione dei trattamenti endocrini in base allo stato dei recettori ormonali in pazienti affetti da neoplasie ormonosensibili

(5)

EVOLUZIONE STORICA DELL’ONCOLOGIA MEDICA

Dal 1980 (1)

• Prime implicazioni strategiche inerenti la resistenza cellulare ad agenti antineoplastici

• Conferma della correlazione tra intensità di dose dei farmaci e efficacia terapeutica

• Miglioramento della terapia di supporto

• Conferma dell’efficacia del trapianto di midollo osseo omologo in alcune neoplasie ematologiche

(6)

EVOLUZIONE STORICA DELL’ONCOLOGIA MEDICA

Dal 1980 (2)

• Supporto del laboratorio nel condizionare la scelta di alcuni composti

• Espansione della chemioterapia pre-chirurgica (primaria)

• Formazione di personale non-medico specializzato in oncologia

• Introduzione della chemioterapia ad alte dosi + fattori di crescita emopoietici/cellule staminali omologhe

Hospice ed Assistenza Domiciliare

• Impiego terapeutico di anticorpi monoclonali

(7)

EVOLUZIONE STORICA DELLA STRATEGIA CON FARMACI CHEMIOTERAPICI

1946 1969

Principio: i farmaci antiproliferativi agiscono a livello del DNA e del RNA.

Strategia: somministrazione giornaliera o settimanale di farmaci singoli fino a produrre tossicità clinica.

Dal 1970

Principio:la riduzione delle cellule neoplastiche da parte dei

chemioterapici avviene secondo la legge cinetica di primo

ordine. Al momento della

diagnosi molti tumori sono già micrometastatizzati.

Strategia: polichemioterapia ciclica a dosaggio pieno per ottenere remissione completa.

Chemioterapia adiuvante nei

(8)

EVOLUZIONE STORICA DELLA STRATEGIA CON FARMACI CHEMIOTERAPICI

Dal 1980

Principio: in molti tumori esistono cellule farmaco-resistenti prima di iniziare la CT; spesso dosi troppe basse di farmaci

somministrati.

Strategia: utilizzo di farmaci non cross-resistenti; applicazione del concetto di intensità di dose e utilizzo terapie ad alte dosi associate a trapianto e/o fattori di crescita emopoietici.

Dal 1995

Principio: la morte della cellula tumorale è il risultato di

alterazione dei processi cellulari necessari per la sua

sopravvivenza e di perturbazioni nelle sue interazioni con

l’ambiente circostante.

Strategia: identificazione di bersagli molecolari critici e selettivi; verifica della

correlazione tra effetto sul

bersaglio molecolare ed effetto antitumorale.

(9)

Intensità di dose

• DI (dose intensity) è la quantità di farmaco

somministrata per unità di tempo espressa in mg/

mq/ sett. prescindendo dalla schedula e dalla via di somministrazione

• Densità di dose : intensificazione della dose aumentando la dose singola dei farmaci o

abbreviando l’intervallo di tempo tra un ciclo e l’altro

(10)

CRONOLOGIA DEI FARMACI PIU’

COMUNEMENTE UTILIZZATI

Decennio Farmaci antiproliferativi

50-59

Mostarde azotata 6-Mercaptopurina Tio-TEPA Methotrexate Busulfan Ciclofosfamide TEM Clorambucil

60-69

Vinblastina Melfalan 6-Tioguanina Fluorouracile Actinomicina D Idrossiurea Vincristina Daunomicina Procarbazina

70-79

Citosina Arabinoside Mitramicina Adriamicina L-Asparaginasi Bleomicina Dacarbazina FUDR Mitomicina CCNU

80-89

Esametilmelamina Cisplatino Vindesina BCNU VP-16 Mitoxantrone Me-CCNU VM-26 Paclitaxel

90-99

Docetaxel Gemcitabina Raltitrexed Vinorelbina Capecitabina

Camptotecina Oxaliplatino

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Farmaci dal 2000

• Imatinib Inibitore della tirosinchinasi

• Gefitinib Inibitore della tirosinchinasi

• Fulvestrant Analogo dell’estradiolo

• Cetuximab Ant. monoclonale anti EGFR

• Bevacizumab Ant.monoclonale anti VEGF

• Bortezomib Inibitore del proteasoma

• Pemetrexed Antifolato a bersagli multipli

• Erlotinib Inibitore EGFR

(12)

Fattori da considerare per scegliere una chemioterapia

• Diagnosi istologica

• Estensione della neoplasia

• Performance status

• Età del paziente

• Funzionalità midollare , renale ed epatica (cardiaca, polmonare)

• Comorbidità

• Nutrizione

• Precedente chemioterapia , parametri di valutazione della risposta

• Consenso informato

(13)

MONOCHEMIOTERAPIA

• Remissione completa ~ 30 % nelle neoplasie ematologiche

• Remissione completa ~ 10 - 15 % nei tumori solidi

Indicazioni

Cessata efficacia della polichemioterapia

• Età > 70 – 75 anni

• Stato di validità compromesso

• Comorbidità

• Bassa compliance

(14)

CARATTERISTICHE DELLA POLICHEMIOTERAPIA

Premesse

• Attività antiblastica dei singoli agenti

• Non tossicità sovrapponibile, Non resistenza crociata

• PS > di 50 e una adeguata riserva midollare

• Conoscenza caratteristiche cinetiche della neoplasia

Scopi

• Aumenta frequenza, entità e durata delle remissioni obiettivabili

• Ottenere remissioni prolungate e possibilmente la guarigione definitiva (in alcune neoplasie)

(15)

CARATTERISTICHE DELLA POLICHEMIOTERAPIA

Vantaggi

• Aumenta la distruzione delle cellule neoplastiche con una tossicità accettabile (diversi profili di tossicità)

• Impedire o ritardare i fenomeni di resistenza cellulare (diversi meccanismi di resistenza)

• Identificazione di un trattamento citotossico più selettivo (multitarget)

Svantaggi

: • Aum.to delle tossicità da parte di associazioni di farmaci

• Possibile interferenza farmaco-cinetica/dinamica

(16)

CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE O PRECAUZIONALE

Trattamento medico applicato dopo che la chirurgia (o altri trattamenti) che abbia conseguito un obiettivo di radicalità sul

tumore primario

Definizione

(17)

CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE O PRECAUZIONALE

Scopo

Distruggere le micrometastasi e quindi aumentare la percentuale di pazienti liberi da malattia a 5 anni e potenzialmente guariti ( miglioramento DFS e impatto

sulla sopravvivenza globale OS)

(18)

CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE Razionale

Nraddoppiamenti 20 27 30 32 35 40 42

Ncellule 106 108 109 1010 1011 1012 1013

Volume tumorale 1 mm3 0.5 cm3 1 cm3 8 cm3 30 cm3 1 Kg 10 kg

visibile ai raggi palpabile

FASE PRECLINICA FASE RESECABILE FASE LOCALMENTE AVANZATA O CLINICAMENTE METASTATICA

(19)

CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE Leggi di H. Skipper e F. Schabel

L’incidenza delle metastasi è direttamente proporzionale alla massa tumorale

La frazione di crescita delle cellule appartenenti alle micrometastasi è

maggiore rispetto a quella delle masse tumorali clinicamente evidenti (“less- competition”)

L’efficacia della terapia adiuvante diminuisce se:

aumenta la massa tumorale

si allunga l’intervallo fra la fine del trattamento loco-regionale e l’inizio del trattamento adiuvante

le dosi dei farmaci sono inadeguate

La somministrazione della chemioterapia adiuvante deve essere prolungata

(20)

CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE

Indicazioni

• In gruppi di pazienti in cui la neoplasia è ad alto rischio di recidivare

Timing

Dopo (2-8 settimane) che il trattamento loco-regionale ottimale ha ottenuto una sterilizzazione del focolaio

neoplastico primitivo e delle stazioni linfonodali adiacenti

(21)

CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE O PRIMARIA

Trattamento farmacologico somministrato prima della terapia loco-regionale con lo scopo di migliorare il controllo locale della neoplasia, ridurre gli interventi mutilanti, per distruggere le

micrometastasi

TERAPIA INTEGRATA O

Definizione

(22)

CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE O PRIMARIA

Au. attività proliferativa delle micrometastasi per la liberazione di peptidi immunosoppressori durante l’anestesia e

nell’immediato post-operatorio

Dim. inibitori circolanti dell’ angiogenesi indotta dalla rimozione chirurgica della neoplasia primaria  dim. apoptosi  Au.

crescita di metastasi

• Durante il periodo perioperatorio esiste un’alterazione dei processi coagulativi  Au. micrometastasi

Razionale (1)

(23)

CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE O PRIMARIA

La massa tumorale delle micrometastasi potrebbe aumentare ritardando l’inizio del trattamento farmacologico fino alla quarta settimana o più post-intervento  Au. cellule chemio-resistenti

• Il trattamento pre-operatorio può essere un test di chemiosensibilità del tumore

• Se si manifesta un’importante regressione tumorale 

Razionale (2)

(24)

Farmacocinetica e Farmacodinamica

• Effetti che conseguono alla somministrazione di un farmaco e continuo mutamento delle sue concentrazioni ematiche e tissutali nel tempo

• Obiettivo farmacodinamico è la distruzione

delle cellule tumoralii

(25)

FARMACOCINETICA

Risponde alle seguenti domande sull’uso di un farmaco

1. Quale dose?

2. Per quale via di somministrazione?

3. Con quale modalità di somministrazione?

4. Quanto frequentemente?

(26)

FARMACOCINETICA Dose

Osservazioni empiriche in corso di studi di fase I

Definizione della quantità massima di un farmaco senza indurre tossicità

Dose Massima Tollerabile ( misurazione di indici farmacocinetici )

AUC nell’animale dopo una dose letale nel 10% dei casi

che per convenzione è considerata equivalente alla DMT

nell’uomo

(27)

FARMACOCINETICA Via di somministrazione

La scelta della v.d.s. si basa sulla misurazione farmacocinetica della biodisponibilità del farmaco, cioè dalla sua capacità di raggiungere il

sito d’azione in forma attiva e sulla disponibilità di formulazioni del farmaco per uso con le diverse vie di somministrazione

via endovenosa la più utilizzata perché garantisce un

assorbimento completo

(28)

FARMACOCINETICA Altre vie di somministrazione

Via intramuscolare e sottocutanea: Bleomicina e Citosina Arabinoside

• I farmaci antiproliferativi hanno, generalmente, un’intensa attività irritante o addirittura necrotizzante locale

• La biodisponibilità orale di un farmaco è influenzata da:

- stabilità del farmaco nell’ambiente acido dello stomaco - azione degradativa da parte degli enzimi intestinali

- farmaci che inducono il vomito

- transito intestinale troppo rapido (diarrea)

• Somministrazione intracavitaria (peritoneo, pleura, l.c.r)

• Somministazione intrarteriosa ( arteria afferente all’organo o regione corporea sede di neoplasia)

(29)

FARMACOCINETICA Modalità di somministrazione

Oltre alla selezione della v.d.s la farmacocinetica contribuisce a

scegliere la modalità di somministrazione in termini di dose per unità di tempo.

Alchilanti: infusione endovenosa rapida

Antimetaboliti: infusione endovenosa prolungata

Concetto di cronomodulazione (antracicline, platino e derivati,

antimetaboliti) in relazione ai ritmi circadiani

(30)

FARMACOCINETICA Frequenza di somministrazione

Nella maggioranza dei farmaci antiproliferativi la

ripetibilità di una dose è dettata soprattutto dalla tolleranza

del paziente e dai tempi di recupero dei tessuti sani

(31)

Fasi del ciclo cellulare

G0: - cellule quiescenti - no sintesi di DNA G1: - durata variabile

- acquisizione capacità proliferativa S: - sintesi DNA

- raddoppiamento contenuto DNA G2: - preparazione alla mitosi

- contenuto doppio in DNA

- fosforilazione proteine della proliferazione cellulare

(32)

Suddivisione delle principali classi di farmaci antiproliferativi in rapporto al ciclo cellulare

Fase specifici

• Antimetaboliti

• Bleomicina (e analoghi)

• Epipodofillotossine

• Alcaloidi della Vinca Rosea

Non fase specifici

• Alchilanti, cisplatino (e analoghi)

• Antibiotici (antracicline,

mitomicine, antracenedioni, ecc..)

• Nitrosouree

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