I NUOVI FARMACI:
LORO APPLICAZIONI ED ASPETTI TECNICO-PRATICI
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I nuovi farmaci biologici
• Non sono farmaci chemioterapici
• Si legano a specifici recettori presenti sulle cellule tumorali
inibendone la funzione di trasduzione intracellulare del segnale
• Possono essere:
• ANTICORPI MONOCLONALI che si legano alla porzione
extracitoplasmatica dei recettori di membrana o ai ligandi di specifici recettori
• PICCOLE MOLECOLE che si legano alla porzione intracitoplasmatica dei recettori di membrana
• Presentano un PROFILO DI TOSSICITA’ completamente diverso da quello dei classici farmaci chemioterapici
• La loro utilizzazione nella pratica clinica necessita di una conoscenza tecnica specifica
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I nuovi farmaci biologici
• Anticorpi monoclonali più utilizzati
• Cetuximab (ERBITUX)
• Bavacizumab (AVASTIN)
• Trastuzumab (HERCEPTIN)
• Piccole molecole più utilizzate
• Gefitinib (IRESSA)
• Erlotinib (TARCEVA)
• Imatinib (GLEEVEC)
• Sunitinib/Soragenib (SUTENT/NEXAVAR)
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I nuovi farmaci biologici Profili di tossicità
• Profilo di tossicità da farmaci anti-EGFR (cetuximab, gefitinib, erlotinib, ecc.)
• Profilo di tossicità da farmaci anti-VEGF
• (bevacizumab)
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Metastasis Angiogenesis
myc cyclin D1
Jun Fos
R R
EGFR Signal Transduction in Tumor Cells
K K
Gene transcription and cell cycle progression
MAPK MEK RAS RAF SOS
GRB2
Proliferation
PI3-K
AKT
Inhibition of apoptosis
P P P
CI-5
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EGFR-targeting therapies
Tyrosine kinase inhibitors (gefitinib, erlotinib, CI-1033, EKB-569, AEE788,
GW572016, PKI-166) Monoclonal antibodies (cetuximab, ABX-EGF,
EMD 72000, h-R3, MDX-447)
Signal Transduction
Ligands
R R
K K
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• IgG1 monoclonal antibody
• 150 kd (EGFR 170 kd)
• Exclusive for EGFR and its heterodimers
• Prevents ligand binding to EGFR
• High affinity
• Stimulates receptor internalization
• Blocks receptor dimerization, tyrosine kinase phosphorylation, and signal transduction
Cetuximab Properties
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Randomization
Irinotecan + cetuximab n = 218
Cetuximab n = 111 Patients with
EGFR expressing MCRC failing on
or within 1-3 months of irinotecan-
based therapy PD Irinotecan
+
cetuximab n = 54
Cetuximab plus irinotecan in irinotecan- refractory MCRC: EMR 007 BOND trial
Cunningham et , NEJM 2004
Primary endpoint: response rate
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Cetuximab + Irinotecan
N: 218
Cetuximab Monotherapy
N: 111
P-value
% RR
23 11 0.0074
% Disease Control (PR+SD)
56 32 0.0001
TTP months
4.1 1.5 <0.0001
Med. Surv months
8.6 6.9 0.48
Prior Oxaliplatin
135 (62%) 71 (64%)
Cetuximab plus irinotecan in irinotecan- refractory MCRC: EMR 007 BOND trial
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Vincenzi, Santini et al. BJC 2006
RR 25.4% (95% C.I.: 21.7% to 39.6%)
SD 38.2% (95% C.I.: 29.4% to 44.3%)
TTP (months) 4.7 (95% C.I.: 2.5 - 7.1) Median OS (months) 9.8 (95% C.I.: 3.9 – 10.1)
Third-Line: Cetuximab + weekly
Irinotecan in heavily pretreated MCRC
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Profilo di tossicità da farmaci anti-EGFR (cetuximab, gefitinib, erlotinib, ecc.)
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Tossicità oculari
• Blefarite
• Congiuntivite
• Edema palpebrale
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BLEFARITE E CONGIUNTIVITE
Sintomatologia
1. Secrezioni in eccesso: goccioline gialle 2. Prurito a carico della rima palpebrale 3. Bruciore e sensazione di corpo estraneo 4. Riduzione della capacità visiva
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Tossicità oculare
Infiammazione delle ghiandole di Meibomio
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Tossicità oculare:
Alterazione della componente lipidica del film lacrimale
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Tossicità oculare:
EDEMA PALPEBRALE
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• Farmaci anti-VEGF
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Ruolo del Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)
nell'angiogenesi
• Mediatore
fondamentale dell'angiogenesi,
stimola la crescita delle cellule endoteliali
• Conosciuto anche come VEGF-A
• Si lega ai recettori 1 e 2 del VEGF (VEGFR1 o 2) e all'eparina
Ferrara N. et al. Endocr Rev 1997; 18:4–25
*Forma molecolare predominante www.slidetube.it
La famiglia del VEGF ed i suoi recettori
Mod. da Ferrara N. Nat Med 2003; 9:669–76
Migrazione, permeabilità, sintesi del DNA, sopravvivenza
Linfoangiogenesi
– P P– – P
P–
– P – P P–
P–
– P – P P–
P–
VEGF-A VEGF-B PlGF
VEGFR1
VEGF-A
VEGFR2
VEGF-C VEGF-D
VEGFR3
Angiogenesi
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Espressione di VEGF da parte del
tumore e stimolazione dell’angiogenesi
EGF
IGF-1 PDGF
IL-8 bFGF Ipossia
COX-2 NO Oncogeni
Rilascio di VEGF Legame con il recettore del VEGF e attivazione H2O2
Proliferazione
Sopravvivenza Migrazione
ANGIOGENESI Permeabilità Aumento dell'espressione
(MMP, tPA, uPA, uPAr, eNOS, ecc.)
– P – P P–
P–
IGF = fattore di crescita insulino-simile; PDGF = fattore di crescita piastrinico
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Anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante anti-VEGF
(bevacizumab)
•Anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante anti-VEGF sviluppato
dall’anticorpo murino anti- VEGF A4.6.1
1– emivita di 17–21 giorni
1Presta LG. et al. Cancer Res 1997; 57:4593–9
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L’anticorpo anti-VEGF bevacizumab blocca l’interazione del VEGF con i suoi
recettori
•Bevacizumab si lega al VEGF bloccando
l’interazione con i recettori e l’attivazione della
trasduzione del segnale a valle
•Il blocco del VEGF induce la regressione della
vascolarizzazione tumorale
Bevacizumab
– P – P P–
P–
VEGF
X
Crescita Proliferazione
Migrazione Sopravvivenza
X
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Riduce
la pressione del liquido interstiziale e la densità microvascolare
Incrementa
il rilascio intratumorale dei farmaci
Bevacizumab: effetti sulla
vascolarizzazione dei tumori umani
Modificato da Jain RK. Nat Med 2001; 7:987–9 Willett CG. et al. Nat Med 2004; 10:145–7 Tong R. et al. Cancer Res 2004; 64:3731–6
Normalizzata Normale Anormale
Bevacizumab
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Studio di fase III con IFL ± bevacizumab
nel CCR metastatico (AVF2107g): disegno dello studio
IFL
5-FU 500 mg/m2 in bolo LV 20 mg/m2
Irinotecan 125 mg/m2
somministrato 4/6 settimane
Hurwitz H. et al. N Engl J Med 2004; 350:2335–42 5-FU/LV
5-FU 500 mg/m2 in bolo LV 500 mg/m2
somministrato 6/8 settimane
Bevacizumab 5 mg/kg ogni 2 settimane CCR metastatico non
pretrattato
IFL + placebo (n=411)
IFL + bevacizumab (n=402)
5-FU/LV + bevacizumab (n=110)
Braccio chiuso all’arruolamento
Progressione
Progressione
Progressione
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Tossicità di grado 3/4 con bevacizumab
FOLFOX4 +
bevacizum ab
(n=287)
FOLFOX4 (n=284)
p
Grado 3
Grado
4 Grado 3 Grado
4 A vs B
Ipertensione (%)
5 1
2 <1 0,018Sanguinamento (%)
3 <1
<1 0 0,011Neuropatia (%)
15 <1
8 <1 0,016Vomito (%)
9 1
3 <1 0,010Proteinuria (%)
1 0
0 0 0,25Giantonio BJ. et al. J Clin Oncol 2005; 23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2)
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Bibliografia utile
• Vega-Stromberg T. Advances in colon cancer chemotheapy: nursing implications. Home Healthc Nurse. 2005 Mar;23(3):154-64; quiz 165-6
• Wilkes GM. Therapeutic options in the management of colon cancer: 2005 update. Clin J Oncol Nurs. 2005 Apr;9(2):145.
• Hollywood E. Clinical issues in the administration of an anti-
epidermal growth factor receptor monoclonal antibody, IMC-C225.
Semin Oncol Nurs. 2002 May;18(2 Suppl 2):30-5.
• Franson PJ, Lapka DV. Antivascular endothelial growth factor
monoclonal antibody therapy: a promising paradigm in colorectal cancer. Clin J Oncol Nurs. 2005 Feb;9(1):55-60.
