Farmaci Ipolipemizzanti

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Farmaci Ipolipemizzanti

Aspetti Generali

I farmaci ipolipemizzanti si indirizzano al problema dell'elevazione dei lipidi sierici (sia nelle iperlipidemie primarie che secondarie) con strategie complementari; alcuni di questi farmaci riducono la produzione dei trasportatori lipoproteici del colesterolo e del triacilglicerolo, mentre altri fanno aumentare la degradazione delle

lipoproteine. Altri ancora fanno direttamente aumentare la rimozione del colesterolo dall'organismo .Questi farmaci possono essere usati singolarmente o in

combinazione, ma sono sempre accompagnati dall'esigenza che l'apporto di lipidi con la dieta sia significativamente basso, soprattutto quello del colesterolo e di grassi saturi, e che il contenuto calorico della dieta sia strettamente controllato.

FIBRATI

Indicazioni terapeutiche

I Fibrati vengono generalmente utilizzati nel trattamento delle dislipidemie caratterizzate da elevati livelli di trigliceridi, data la capacità di determinare un sensibile calo delle concentrazioni plasmatiche di queste sostanze.

I fibrati si sono dimostrati parzialmente capaci, di ridurre anche i livelli sierici di colesterolo LDL,pertanto possono essere utilizzati nel trattamento dell'

ipercolesterolemia primaria (ossia quella di origine prevalentemente alimentare) in terapia combinata con le statine.

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Come agiscono

I fibrati, sono una classe di molecole, caratterizzate da un origine strutturale comune, l'acido fibrico. Vengono assunte generalmente per via orale, assorbite al livello del tratto intestinale e veicolate dalle proteine plasmatiche in circolo. L'azione terapeutica dei fibrati si concretizza nella:

• regolazione della colesterolemia, promuovendo un sensibile aumento del colesterolo associato alle HDL e una riduzione di quello contenuto nelle LDL,

• riduzione significativa dei livelli di trigliceridi in circolo (effetto principale).

Queste proprietà, fanno dei fibrati, una categoria farmaceutica particolarmente efficace nel controllare e prevenire eventi cardiovascolari e ischemici.

Le precauzioni

I fibrati, sono farmaci, la cui assunzione è strettamente subordinata alla prescrizione medica. L'utilizzo del sussidio farmacologico nel trattamento delle dislipidemie

dovrebbe rappresentare una scelta obbligata solo in caso di insuccesso terapeutico di metodiche non farmacologiche,come una dieta ipolipidica adeguata e un attività fisica mirata, o in caso di importanti fattori di rischio associati.

Il miglioramento dello stile di vita, tuttavia, rappresenta il primo OBIETTIVO

terapeutico da perseguire, affinché il trattamento farmacologico possa poi produrre gli effetti sperati. Vista la presenza di un primo metabolismo epatico, e la successiva escrezione renale,l'assunzione di fibrati dovrebbe realizzarsi con particolare cura in pazienti con ridotta funzionalità epatica e renale, o propendere per la sospensione della terapia in caso di manifesta insufficienza di organo.

L'inibizione dell'enzima HMG-CoA reduttasi, indotta dai fibrati, dovrebbe, in maniera analoga a quanto visto per le statine, spingere il medico ad accertarsi dell'eventuale presenza di patologie muscolari in corso e pregresse o della

predisposizione a svilupparle. In questo caso l'assunzione di fibrati, potrebbe essere associata a rabdomiolisi, con conseguenze clinicamente importanti

per la salute del paziente. Molti dei farmaci a base di fibrati, contengono tra gli eccipienti lattosio, che potrebbe essere responsabile di reazioni avverse al livello gastro-intestinale, in pazienti con deficit di lattasi o affetti da intolleranza al

lattosio/galattosio.I fibrati non dovrebbero essere assolutamente assunte durante il periodo di gravidanza e allattamento, in quanto il colesterolo rappresenta una molecola chiave nel corretto sviluppo embrionale e fetale, e la sua assenza potrebbe avere anche ripercussioni fatali sulla salute del feto.

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I possibili effetti collaterali

Gli effetti collaterali descritti in seguito all'assunzione di fibrati, interessano prevalentemente il distretto gastro-intestinale con diarrea, crampi addominali, vomito e nausea. In seguito alla concomitante somministrazione di anticoagulanti orali, si potrebbe osservare un aumento del tempo di sanguinamento, dovuto alla capacità dei fibrati di potenziare gli effetti anticoagulanti del farmaco.

Più raramente si sono descritti casi di leucocitopenia, crampi, mialgia, affezioni respiratorie e aumento dei livelli di transaminasi. In questi casi si dovrebbe provvedere alla rapida sospensione della terapia, che garantirebbe un recupero delle funzionalità minate.

Le varie attività dei fibrati

Vista la capacità dei fibrati, di modulare l'attivazione di alcuni recettori importanti quali i PPAR,coinvolti nella regolazione di numerose reazioni biologiche, diversi ricercatori in tutto il mondo stanno cercando di caratterizzare l'azione molecolare di questi farmaci, confidando in possibili altri usi "collaterali".Recente evidenze

sperimentali hanno infatti ribadito l'utilità dei fibrati nel contrastare l'attività infiammatoria spinta, nel sostenere le capacità antiossidanti dell'organismo, nell'abbassare la pressione arteriosa, favorendo il rilasciamento delle cellule muscolari lisce vascolari e nel ridurre alcuni fattori plasmatici associati allo sviluppo di patologie cardiovascolari.

Principi attivi e nomi commerciali

• gemfibrozil: FIBROCIT, GEMLIPID, GENLIP, LIPOZID, LOPID.

• fenofibrato: FULCRO, LIPOCLAR, LIPOFENE, LIPSIN, NOLIPAX, SCLERIL,TILENE, COLUTINE.

• bezafibrato: BEZALIP, HADIEL

Inibitori delle HMG-CoA Reduttasi (Statine)

Indicazioni terapeutiche

Gli inibitori delle HMG-CoA reduttasi, in commercio noti con il nome di statine, vengono utilizzateper il trattamento di :

• ipercolesterolemia primaria;

• dislipidemia mista;

• ipercolesterolemia familiare forma eterozigote ed omozigote.

In tutti i suddetti casi, l'assunzione delle statine, deve avvenire successivamente o in concomitanza di un adeguata dieta per l'ipercolesterolemia e di un miglioramento generale della qualità di vita del paziente (attività fisica regolare, abolizione di alcol e fumo).Si tratta di supporti farmacologici, pertanto l'assunzione deve avvenire sotto stretto controllo medico e in presenza delle corrette indicazioni.

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Come agiscono

Il compito di queste molecole è quello di inibire la sintesi endogena del colesterolo, che come è noto, rappresenta la componente principale del colesterolo ematico e associato all'aumentato rischio di sviluppo delle patologie cardiovascolari.

Più precisamente, intervengono nella prima tappa metabolica (reazione chiave per il controllo della sintesi di colesterolo), impedendo la sintesi del mevalonato a partire dall'acetil CoA,attraverso l'inibizione dell'enzima HMG-CoA reduttasi (3 idrossi - 3 metilglutaril CoA reduttasi).Tuttavia oltre a quest'azione, che rappresenta

sicuramente quella con maggior riscontro dal punto di vista clinico, le statine sono in grado anche di :

• ridurre i livelli di colesterolo LDL aumentando l'espressione al livello epatico dei recettori per LDL, con conseguente ottimizzazione dell'uptake di queste lipoproteine e riduzione delleconcentrazioni ematiche;

• ridurre la sintesi epatica delle lipoproteine VLDL, che in seguito a rimaneggiamento origineranno proprio le LDL.

Dal punto di vista macroscopico, tutte queste azioni biologiche si traducono

essenzialmente nella diminuzione dei livelli di colesterolo LDL, accompagnata anche da un modesto calo della trigliceridemia, con riduzione del rischio di formazione di placche aterosclerotiche e conseguenti patologie cardiovascolari.

Le precauzioni

Ribadendo che la somministrazione di questi farmaci, dovrebbe avvenire sotto stretto controllo medico, l'assunzione di statine dovrebbe essere preceduta da un attenta valutazione clinica del paziente atta a stabilire l'assenza di patologie epatiche, muscolari e renali in atto o pregresse e della predisposizione allo sviluppo delle stesse. Le statine non dovrebbero essere assolutamente assunte durante il periodo di gravidanza e allattamento, in quanto il colesterolo rappresenta una molecola chiave nel corretto sviluppo embrionale e fetale, e la sua assenza potrebbe avere anche ripercussioni fatali sulla salute del feto.

I possibili effetti collaterali

La terapia con statine non è scevra da effetti collaterali alcuni dei quali clinicamente significativi. A prescindere dalla sintomatologia generale (nausea, stipsi, vomito, diarrea, dolori addominali,vertigini ) che spesso è associata all'inizio di una terapia farmacologica, l'assunzione di questi farmaci si associa all'insorgenza di dolori muscolari, mialgia intensa e rabdomiolisi con perdita della funzionalità cellulare muscolare.

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Statine e coenzima Q10

L'assunzione di statine, soprattutto quando prolungata nel tempo, si accompagna alla riduzione della sintesi di coenzima Q10, in quanto usufruisce della stessa via

metabolica del colesterolo, per la sintesi della sua catena isoprenilica.

La riduzione di questa molecola, nota per le importantissime proprietà antiossidanti oltre che energetiche (si ricorda il ruolo di trasportatore nella catena mitocondriale), sembra poter essere associata all'insorgenza degli effetti collaterali al livello

muscolare. Diversi gruppi di ricerca sono all'opera per caratterizzare questo possibile meccanismo patogenetico.

Principi attivi e farmaci in commercio

• Rosuvastatina (CRESTOR, PROVISACOR, SIMESTAT)

• Simvastatina (ZOCOR, LIPONORM, MEDIPO, SINVACOR, SIVASTIN)

• Fluvastatina (LESCOL, REXTAT, TAVACOR)

• Pravastatina (SELECTIN, APLACTIN, PRASTEROL, PRAVASELECT, SANAPRAV)

• Lovastatina (LOVINACOR, REXTAT, TAVACOR)

• Atorvastatina (TORVAST, TOTALIP)

Inibitori dell'assorbimento intestinale di Colesterolo

Indicazioni terapeutiche

Gli inibitori dell'assorbimento intestinale di colesterolo, vengono solitamente

utilizzati in terapia combinata con le statine, per il trattamento dell'ipercolesterolemia primaria e familiare sia in forma eterozigote che omozigote che per le varie forme di dislipidemia. Si ricordi che il trattamento farmacologico dovrebbe sempre essere preceduto ed accompagnato da una dieta adeguata possibilmente ipolipidica che sostengono efficacemente la terapia.

Come agiscono

Il capostipite della famiglia degli inibitori dell'assorbimento intestinale di

colesterolo, è un nuovo principio attivo messo in commercio pochi anni fa e noto con il nome di EZETEMIBE, che somministrato per via orale, solitamente attraverso compresse, viene rapidamente assorbito al livello intestinale. Questo principio attivo una volta assorbito dall'enterocita e immesso in circolo, va in contro prima ad un metabolismo epatico, che lo trasforma nella forma biologicamente attiva ezetemibe- glucoronide, e poi ad un ricircolo entero-epatico, che lo riporta attraverso la bile al livello duodenale. In sintesi, affinché il principio attivo possa espletare la sua azione terapeutica deve essere prima assorbito, poi trasformato dal fegato e

successivamente riportato al livello intestinale, dove potrà inibire il trasportatore per il colesterolo situato sull'orletto a spazzola della mucosa intestinale.

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Le precauzioni

Visto l'importante metabolismo epatico a cui va incontro questo farmaco, sarebbe opportuno controllare lo stato di salute di quest'organo prima di iniziare la terapia con ezetemibe, monitorandone la funzionalità periodicamente a terapia in atto.

Particolare attenzione dovrebbe prestarsi anche in caso di patologie, delle vie biliari e renali. Inoltre, vista l'associazione terapeutica che solitamente consiste

nell'associare un inibitore dell'assorbimento intestinale di colesterolo ad una statina, sarebbe opportuno anche accertarsi dello stato di salute del tessuto muscolare

scheletrico e dell'eventuale predisposizione allo sviluppo di patologie correlate, al fine di evitare la possibile insorgenza di rabdomiolisi.Nella formulazione in

compresse solitamente è presente tra gli eccipienti il lattosio, che potrebbe essere responsabile dell'insorgenza di sintomi gastro-intestinali in pazienti intolleranti al glucosio-galattosio o affetti da deficit enzimatico di lattasi.

Come tutti gli altri farmaci attivi sul metabolismo del colesterolo, anche per gli inibitori dell'assorbimento intestinale di colesterolo, è controindicata l'assunzione durante la gravidanza ed il successivo periodo di allattamento.

I possibili effetti collaterali

Gli inibitori dell'assorbimento intestinale di colesterolo, come l'ezetemibe, sembrano essere ben tollerati soprattutto rispetto a farmaci della stessa categoria. Le reazioni avverse infatti, tendono a manifestarsi con un incidenza decisamente superiore, quando questi principi attivi vengono assunti in concomitanza alle statine, con la comparsa di nausea, vomito, dolori addominali, diarrea, stanchezza persistente e astenia. Più rari, ma clinicamente significativi tanto da richiedere l'immediata sospensione della terapia farmacologica, sono i stati i casi di mialgia o di aumento delle transaminasi in circolo.

Razionale

Nonostante il colesterolo alimentare incida solo in piccola parte sul bilancio totale del colesterolo, la possibilità di modulare l'assorbimento di questa sostanza, ha garantito agli inibitori dell'assorbimento, di trovare un piccolo spazio nel trattamento dell'ipercolesterolemia, dimostrandosi capace di ridurre i livelli di questo lipide anche del 20%.Tuttavia diversi studi e la pratica clinica, suggeriscono l'importanza di associare a questa terapia anche le statine, al fine di rendere più efficace la prevenzione cardiovascolare, vista l'incapacità dell'ezetemibe e derivati di incidere sul colesterolo HDL proteggere il paziente dall'aterosclerosi e dalle patologie associate.

Principi attivi e farmaci in commercio

 Ezetemibe(ZETIA)

 Ezetemibe + Statine(GOLTOR,VYTORIN,INEGY)

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PRINCIPI ATTIVI

BEZALIP - Bezafibrato

BEZALIP è un farmaco a base di Bezafibrato

GRUPPO TERAPEUTICO: Ipolipemizzanti - Fibrati

INDICAZIONI

MECCANISMO D'AZIONE

STUDI SVOLTI ED EFFICACIA CLINICA MODALITA' D'USO e POSOLOGIA

AVVERTENZE GRAVIDANZA e ALLATTAMENTO INTERAZIONI

CONTROINDICAZIONI EFFETTI INDESIDERATI

INDICAZIONI BEZALIP - BEZAFIBRATO

L'azione ipolipemizzante di BEZALIP è utilizzata nel trattamento di quelle forme di dislipidemia e di ipercolesterolemia in cui la componente trigliceridica

rappresenta il maggior problema terapeutico .BEZALIP dovrebbe essere utilizzato solamente in caso di insuccesso di una terapia ipolipidemizzante non farmacologica, protratta per almeno 3 mesi. Una dieta ipolipidica ed uno stile di vita sano

dovrebbero in ogni caso essere perseguiti anche durante la terapia farmacologica.

MECCANISMO D'AZIONE BEZALIP - BEZAFIBRATO

BEZALIP fornisce bezafibrato a rilascio prolungato, che assorbito a livello gastro- intestinale raggiunge la massima concentrazione plasmatica dopo circa 3-4 ore, esibendo una biodisponibilità pari al 70% della dose totale assunta.

L'azione terapeutica sembra espletarsi prevalentemente a livello epatico, dove questo principio attivo è in grado di attivare il recettore PPAR alfa, e promuovere una serie di eventi intracellulari che si concretizzano a livello sistemico nella:

1. riduzione delle concentrazioni di colesterolo LDL, grazie all'inibizione dell'enzima HMG-CoA reduttasi e all'aumentata espressione della lipoprotein lipasi.

2. Aumento delle concentrazioni ematiche di colesterolo HDL, grazie all'aumentata produzione di Apo AI e AII.

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3. Riduzione dei trigliceridi, grazie all'aumento dei processi ossidativi ed alla

riduzione della produzione di VLDL. A questi effetti ipolipemizzanti, già protettivi nei confronti delle patologie cardiovascolari, si aggiunge anche un'azione anti

trombogenica, esercitata attraverso la riduzione dei livelli plasmatici di fibrina ed inibizione dell'aggregazione piastrinica. Dopo una persistenza nell'organismo di circa 2-4 ore, il bezafibrato viene in parte metabolizzato a livello epatico tramite glucuronazione, e conseguentemente eliminato prevalentemente per via renale.

STUDI SVOLTI ED EFFICACIA CLINICA L'EFFICACIA DELLA TERAPIA COMBINATA

Atherosclerosis. 2000 Jun;150(2):429-36. Efficacy and safety of a combination of fluvastatin and bezafibrate in patients with mixed hyperlipidaemia (FACTstudy).

Pauciullo P, Borgnino C, Paoletti R, Mariani M, Mancini M.Studio tutto italiano condotto dai ricercatori della Federico II di Napoli, che mostra come la

concomitante somministrazione di bezafibrato (400mg) e fluvastatina (40mg) abbia garantito una serie di effetti ipolipemizzanti decisamente più significativi rispetto alla monoterapia, con riduzione dei trigliceridi del 38%, del colesterolo LDL del 24%, e con un aumento delcolesterolo HDL del 22%. Nonostante la terapia combinata, l'incidenza degli effetti collaterali è stata simile al gruppo trattato con monoterapia, senza alcun caso di epatopatie o miopatie.

BEZAFIBRATO E ATEROSCLEROSI

Atherosclerosis. 2008 Jan;196(1):425-33. Epub 2007 Jan 2.Effect of bezafibrate therapy on atherosclerotic aortic plaques detected by MRI in dyslipidemic patients with hypertriglyceridemia. Ayaori M, Momiyama Y, Fayad ZA, Yonemura A, Ohmori R, Kihara T, Tanaka N, Nakaya K,Ogura M, Sawada S,Taniguchi H, Kusuhara M, Nagata M, Nakamura H, Ohsuzu F. La somministrazione di bezafibrato in pazienti affetti da ipertgliceridemia ed evidenti placche aterosclerotiche, ha garantito una regressione di varia entità delle suddette placche a livello addominale e toracico.

L'azione terapeutica potrebbe essere determinata sia dagli effetti ipolipemizzanti che probabilmente dal ruolo antiaggregante piastrinico e anti fibrinogenico del

bezafibrato.

EFFETTO IPOGLICEMIZZANTE DEL BEZAFIBRATO

Metabolism. 2000 Mar;49(3):331-4.Bezafibrate reduces blood glucose in type 2 diabetes mellitus.Ogawa S, Takeuchi K, Sugimura K, Fukuda M, Lee R, Ito S, Sato T.

In ben 1342 pazienti, affetti da diabete mellito di tipo II e relativa dislipidemia, 8 settimane di terapia con bezafibrato hanno garantito un aumento del colesterolo HDL del 20%, una riduzionedei trigliceridi plasmatici del 50%, del colesterolo totale del 12% e della glicemia a digiuno da 151 a 128 mg/dL. Questi dati evidenziano quindi il ruolo ipoglicemizzante del bezafibrato,probabilmente esercitato grazie ad un aumento della sensibilità all'insulina.

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MODALITÀ D'USO E POSOLOGIA

BEZALIP compresse rivestite da 400 mg di bezafibrato a rilascio prolungato: si consiglia l'assunzione di una compressa al giorno durante i pasti.

AVVERTENZE BEZALIP - BEZAFIBRATO

La prescrizione farmacologica di BEZALIP dovrebbe avvenire solo dopo un periodo, almeno trimestrale, di dieta ipolipidica e sano stile di vita, caratterizzato dal ridotto consumo di alcolici e da attività fisica programmata. In caso di necessità terapeutica, prima e durante il trattamento con bezafibrato, sarebbe opportuno monitorare i

livelli plasmatici di creatinchinasi e transaminasi, al fine di ridurre al minimo l'incidenza di miopatie ed epatopatie. La somministrazione del farmaco dovrebbe essere evitata, o sospesa, in caso di aumento delle concentrazioni di enzimi epatici, in caso di aumento dei valori di creatinchinasi, nonché in presenza di dolori muscolari, stanchezza ed affaticamento persistente. L'assunzione del farmaco dovrebbe essere sospesa anche in caso di compromissione della funzionalità renale.BEZALIP , tra i suoi eccipienti, contiene lattosio; pertanto la sua assunzione potrebbe essere seguita da problemi gastro-intestinali in pazienti affetti da malassorbimento

glucosio/galattosio e da deficit di lattasi. BEZALIP non sembra interferire con le capacità d'uso di macchinari e di guida di autoveicoli,seppur tra gli effetti collaterali descritti, soprattutto nelle prime fasi di terapia, vi siano vertigini e capogiri.

GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO

BEZALIP è controindicato in gravidanza e durante l'allattamento, data l'assenza di studi in letteratura che caratterizzino l'attività del bezafibrato sulla salute del feto e del neonato allattato al seno.

INTERAZIONI

Come descritto per gli altri fibrati, anche il bezafibrato può interagire con

anticoagulanti orali e determinare l'insorgenza di emorragie, anche gravi; pertanto, sarebbe opportuno monitorare i tempi di protrombina.Un potenziamento delle

capacità ipoglicemizzanti delle sulfaniluree e dell'insulina stessa si è osservata in seguito alla concomitante assunzione di BEZALIP ; l'interazione farmacologica potrebbe quindi determinare, in questi casi, l'insorgenza di crisi ipoglicemiche.

L'aumento dell'azione ipolipemizzante osservata in seguito a terapia combinata con statinepuò essere utilizzata a scopi terapeutici, ma potrebbe determinare un aumento significativo del rischio di miopatie.Inoltre, sarebbe opportuno evitare la

concomitante assunzione di farmaci o composti di varia natura in grado di compromettere la funzionalità epatica e renale.

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CONTROINDICAZIONI BEZALIP - BEZAFIBRATO

BEZALIP è controindicato in caso di ipersensibilità verso uno dei suoi composti, in caso di affezioni epatiche e colicistiche, in caso di insufficienza renale e in caso di concomitante somministrazione di statine in pazienti affetti da miopatie, o con predisposizione allo sviluppo di patologie muscolo-scheletriche.

EFFETTI INDESIDERATI

BEZALIP sembra essere ben tollerato, determinando effetti collaterali clinicamente poco rilevanti e transitori, tanto da non richiedere generalmente la sospensione della terapia. Le reazioni avverse più comuni interessano generalmente l'apparato gastro- intestinale, con riduzione dell'appetito e nausea, e quello nervoso con vertigini e cefalea. Decisamente più rari, ma clinicamente più rilevanti, sono stati i casi di epatomegalia, miopatie e aumento degli enzimi sierici (creatinchinasi, fosfatasi alcalina, creatinina, transaminasi), per iquali è stato necessario sospendere la terapia

LOPID - Gemfibrozil

LOPID è un farmaco a base di Gemfibrozil

GRUPPO TERAPEUTICO: Ipolipemizzanti - Fibrati INDICAZIONI

INDICAZIONI LOPID - GEMFIBROZIL

LOPID , riducendo il tasso ematico di trigliceridi e normalizzando quello di colesterolo, è indicato nel trattamento terapeutico delle dislipidemie in cui

l'approccio non farmacologico (dieta ipolipidica ed attività fisica) non ha garantito risultati soddisfacenti. LOPID può essere utilizzato nel trattamento

dell'ipercolesterolemia come terapia sostitutiva o aggiuntiva alle statine.

MECCANISMO D'AZIONE LOPID - GEMFIBROZIL

Il principio attivo di LOPID , gemfibrozil, è un derivato dell'acido fibrico Assunto per via orale,gemfibrozil viene assorbito totalmente a livello del tratto gastro-intestinale, e distribuito attraverso il sangue legato a proteine plasmatiche.

Nonostante il meccanismo d'azione non sia ancora stato definitivamente chiarito, è possibile che l'attività terapeutica di questo principio attivo sia legata all'attivazione del recettore PPAR, prevalentemente a livello epatico, con conseguente:

1. Riduzione dei livelli ematici di trigliceridi;

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2. Riduzione dei livelli ematici di colesterolo VLDL, quindi LDL;

3. Aumento dei livelli ematici di colesterolo HDL.

Le potenzialità terapeutiche di normalizzatore lipidico, giocano un importante ruolo preventivo per lo sviluppo di aterosclerosi e patologie cardio-vascolari associate.

Terminata la sua azione, il gemfibrozil viene metabolizzato a livello epatico attraverso reazioni di carbossilazione ed ossidrilazione, ed eliminato

prevalentemente attraverso le urine.

STUDI SVOLTI ED EFFICACIA CLINICA

AZIONE ANTIPERTENSIVA DEL GEMFIBROZIL

J Smooth Muscle Res. 2010;46(3):125-42.Evidence of direct smooth muscle relaxant effects of the fibrate gemfibrozil.Phelps LE, Peuler JD.

Oltre agli effetti ipolipemizzanti del gemfibrozil, recenti studi hanno evidenziato anche un effettodiminutivo sui valori di pressione arteriosa. Indagini in vitro ed in vivo hanno permesso di comprendere la base biologica di questo effetto. Sembra infatti che il gemfibrozil possa agire selettivamente sulla muscolatura liscia

facilitandone il rilassamento, il che si traduce in un importante effetto non solo sui livelli pressori ma anche sulla motilità gastro-intestinale. Queste ricerche possono quindi giustificare la maggior incidenza di effetti collaterali a livello del tratto gastro-intestinale.

GEMFIBROZIL : NON SOLO IPOLIPEMIZZANTE

Immunopharmacol Immunotoxicol. 2009;31(3):339-51.Gemfibrozil, stretching arms beyond lipid lowering.Roy A, Pahan K.Sono ormai note le proprietà terapeutiche ipolipemizzanti del gemfibrozil, ma sempre più studi sono orientati al chiarimento delle complesse caratteristiche farmacodinamiche di questa molecola. Nuove evidenze, infatti, suggeriscono anche un ruolo regolatore nell'infiammazione, nell'attivazione dei linfociti T, nel contatto cellula-cellula e nei processi di stress ossidativo.

PRAVASTATINA vs GEMFIBROZIL

Arch Intern Med. 1991 Jan;151(1):146-52.Pravastatin vs gemfibrozil in the treatment of primary hypercholesterolemia. The Italian Multicenter Pravastatin

Study I.Crepaldi G, Baggio G, Arca M, Avellone G, Avogaro P, Bittolo Bon G, Bompiani GD, Capurso A. Studio tutto italiano che mostra la diversa efficacia

terapeutica di statine e fibrati. In particolare,sono stati studiati - in un esperimento a doppio cieco - gli effetti di dosi terapeutiche di pravastatina e gemfibrozil, con i seguenti risultati. La pravastatina è stata più efficace nel ridurre i livelli di

colesterolo LDL rispetto al gemfibrozil(30% rispetto al 23%), mentre il gemfibrozil è risultato più efficace della pravastatina nel ridurre livelli di trigliceridi (37% rispetto al 5%) e nell'incrementare i livelli di colesterolo HDL (13 %rispetto al 5%).

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MODALITÀ D'USO E POSOLOGIA

LOPID compresse rivestite da 600/900 mg di gemfibrozil si consigliano due compresse al giorno da 600mg, assunte almeno 30 minuti prima dei pasti.

Il dosaggio può essere corretto a seconda dei casi e normalizzato sui 900mg/die in caso di buon controllo lipidico. Sia prima che durante l'intervento terapeutico, è necessario seguire un regime dietetico ipolipidico e sane abitudini di vita.

AVVERTENZE LOPID - GEMFIBROZIL

Il trattamento farmacologico con LOPID dovrebbe essere considerato solo dopo aver seguito,per almeno un trimestre, sane abitudini di vita ed alimentari. Dieta ipolipidica, attività fisica controllata e riduzione del consumo di alcol, rappresentano le prime precauzioni da osservare in presenza di dislipidemie. Qualora questi

accorgimenti, perseguiti per almeno 3 mesi, non garantiscano risultati soddisfacenti, è indicata l'associazione ad una terapia farmacologica con

gemfibrozil. In tal caso,data l'attività inibitrice sull'enzima HMG-CoA reduttasi, e la possibilità di sviluppare epatopatie e miopatie, sarebbe opportuno - prima e durante tutto il trattamento - monitorare alcuni parametri di laboratorio (transaminasi e creatinkinasi), indicativi dello stato di salute del fegato e dei muscoli. La terapia dovrebbe essere sospesa, o mai iniziata, in caso di concentrazioni plasmatiche di transaminasi 3 volte superiori rispetto al range di normalità, di aumento del livello di creatinkinasi accompagnato a dolore muscolare, mialgia, stanchezza ed affaticamento persistente,in caso di ulcera peptica, di colelitiasi e di ridotta

funzionalità renale. Seppur non siano descritti in letteratura casi in cui il gemfibrozil abbia ridotto le capacità cognitive del paziente, la presenza di vertigini e capogiri, avvertiti frequentemente nella fase iniziale del trattamento, potrebbe alterare le normali capacità di guida di autoveicoli e di utilizzo di macchinari.

L'assenza di studi riguardanti la sicurezza del gemfibrozil assunto in gravidanza e l'importanza dei lipidi nel corretto sviluppo embrionale, fetale e neonatale,

suggeriscono di evitare l'assunzione di questo farmaco durante l'intero periodo di gravidanza ed allattamento.

INTERAZIONI

Gemfibrozil, quando assunto in concomitanza ad anticoagulanti orali, potrebbe determinare un aumento dell'efficacia biologica di questi farmaci, con eventuali complicanze emorragiche. In questo caso sarebbe opportuno monitorare

costantemente il tempo di protrombina ed adeguare il dosaggio di anticoagulante.

L'attività ipolipemizzante del LOPID potrebbe invece essere potenziata dalla

concomitante somministrazione di altri farmaci, come le statine (inibitori dell'HMG- CoA reduttasi), per i quali -oltre ad un'aumentata efficacia dovuta alla sinergia - si è descritto anche un aumento degli effetti collaterali.

Particolarmente dannosa, con gravi eventi di miopatia, miosite e rabdomiolisi. è risultata l'associazione tra gemfibrozil e cerivastatina. Il gemfibrozil sembra inoltre aumentare l'effetto ipoglicemizzante della repaglinide, con possibili cali glicemici, anche gravi.

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CONTROINDICAZIONI LOPID - GEMFIBROZIL

LOPID è controindicato in caso di grave insufficienza epatica e renale, ed in caso di colelitiasi o di ipersensibilità ad uno dei suoi componenti.

LOPID non dovrebbe essere assunto in concomitanza con cerivastatina o repaglinide.

EFFETTI INDESIDERATI

Gli effetti collaterali più comuni, descritti in seguito alla terapia con LOPID , sono stati tutti transitori e clinicamente poco significativi. Tra le reazioni più comuni si sono avuti disturbi gastro-intestinali, dispepsia, dolori addominali, nausea, diarrea, vertigini ed affaticamento. Altre reazioni, anche più gravi, si sono registrate solo in pochi casi ed in particolari categorie di pazienti a rischio, con interessamento dell'apparato muscolo scheletrico, visivo ed epatico.

LOVINACOR - Lovastatina

LOVINACOR è un farmaco a base di lovastatina

GRUPPO TERAPEUTICO: Ipolipemizzanti - Inibitori della HMG-CoA reduttasi INDICAZIONI

INDICAZIONI LOVINACOR - LOVASTATINA

LOVINACOR è indicato nel trattamento dell'ipercolesterolemia primitiva,

dell'ipercolesterolemia familiare eterozigote e della dislipidemia mista, in caso di insuccesso della terapia dietetica e di altre misure ipolipemizzanti non

farmacologiche. La somministrazione di LOVINACOR può essere consigliata anche in caso di elevato rischio cardiovascolare con ipercolesterolemia non corretta dalla dieta.

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MECCANISMO D'AZIONE LOVINACOR - LOVASTATINA

La lovastatina contenuta in LOVINACOR si trova sotto forma di lattone inattivo, quindi biologicamente non funzionante. Assunto per via orale ed assorbito nel tratto gastro-intestinale, il farmaco si concentra prevalentemente a livello epatico, dove viene idrolizzato nella sua forma attiva di idrossi-acido (efficace nell'inibire l'enzima epatico HMG-CoA reduttasi). L'azione inibitrice su questo enzima si concretizza nella riduzione della sintesi di mevalonato, precursore fondamentale del colesterolo.

La ridotta sintesi di colesterolo e delle lipoproteine associate agisce come stimolo positivo per l'espressione di recettori epatici per le LDL, garantendo un uptake più intenso di colesterolo,quindi anche un calo significativo dei livelli plasmatici di questa lipoproteina. L'azione terapeutica del LOVINACOR permette quindi - controllando i valori plasmatici del colesterolo LDL e dei trigliceridi - di ridurre l'incidenza di eventi cardiovascolari. Dopo circa 24 ore dalla sua assunzione, la lovastatina viene eliminata prevalentemente per via epatica.

STUDI SVOLTI ED EFFICACIA CLINICA

1 . L'EFFICACIA DI LOVASTATINA SU DONNE CON IPERCOLESTEROLEMIA Ann Intern Med. 1993 Jun 1;118(11):850-5.Efficacy and tolerability of lovastatin in 3390 women with moderate hypercholesterolemia.Bradford RH, Downton M,

Chremos AN, Langendörfer A, Stinnett S, Nash DT, Mantell G, Shear CL.Questo studio condotto su circa 3390 donne affette da ipercolesterolemia primaria lieve, ha dimostrato come la somministrazione di 20 o 40 mg di lovastatina al giorno possa promuovere un calo del colesterolo LDL dal 24 al 40%, dei trigliceridi dal 9 al 18%, ed un incremento del colesterolo HDL dal 7 al 9%.

2. LA LOVASTATINA NELLA PREVENZIONE DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE Am J Cardiol. 2001 May 1;87(9):1074-9.Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TEXCAPS): additional perspectives on tolerability of long-term treatment with lovastatin.Downs JR, Clearfield M, Tyroler HA, Whitney EJ, Kruyer W, Langendorfer A, Zagrebelsky V,Weis S, Shapiro DR, Beere PA, Gotto

AM.Studio importantissimo che mostra l'efficacia del trattamento con lovastatina nella prevenzione

delle patologie cardiovascolari. Più precisamente, sia la dose di 20 mg che quella da 40 mg hanno garantito una riduzione dell'incidenza di patologie cardiache e

coronariche, delle patologie neoplastiche e della mortalità totale, a fronte di effetti collaterali clinicamente poco rilevanti.

3. STATINE E CANCRO

Beijing Da Xue Bao. 2010 Aug 18;42(4):391-5.Effects of clinically effective dose of lovastatin on prostate cancer PC3 cells Yang L, Wang Y, Lv TJ, Zhou LQ, Jin J.

Lo studio delle potenzialità antitumorali delle statine è ancora aperto, e in letteratura sono numerosi e contrastanti i risultati a riguardo. Uno dei limiti più importanti è il contrasto nei riscontri durante il passaggio da colture cellulari, e modelli animali, alla pratica clinica sull'uomo. Per esempio, questo studio mostra la capacità della lovastatina - alle dosi terapeutiche utilizzate nella pratica clinica - di inibire la crescita di cellule tumorali prostatiche in vitro.

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MODALITÀ D'USO E POSOLOGIA

LOVINACOR compresse da 10/20/40 mg di lovastatina: l'assunzione di questo farmaco dovrebbe essere consigliata solo dopo un periodo, almeno trimestrale, di dieta ipolipidica ed attività fisica controllata. In assenza di un'efficace risposta terapeutica, si dovrebbe iniziare la terapia farmacologica con LOVINACOR , assumendo una compressa da 10mg al giorno possibilmente alla sera durante la cena. Qualora questo dosaggio risulti inefficace, il medico può aumentare la dose fino a 40mg giornalieri. Questo intervento correttivo è da prendersi in

considerazione solo dopo 4 settimane dall'inizio della terapia con lovastatina,

periodo necessario al raggiungimento della massima efficacia ipolipidemizzante del LOVINACOR .Un adeguamento delle dosi potrebbe essere richiesto in caso di concomitante terapia con farmaci ipolipemizzanti o in caso di insufficienza renale.

A

VVERTENZE LOVINACOR - LOVASTATINA

Come ricordato, la terapia farmacologica dell'ipercolesterolemia rappresenta una fase successiva all'adeguamento dietetico e dello stile di vita. Di conseguenza, tutti gli interventi non farmacologici atti a contrastare questa condizione dovrebbero essere mantenuti anche durante la terapia con LOVINACOR .

Prima e durante l'assunzione di lovastatina è opportuno monitorare la funzionalità epatica ed il livello plasmatico di transaminasi, al fine di evitare l'insorgenza di epatopatie. Infatti, qualora le concentrazioni ematiche di enzimi epatici superassero di 3 volte quelle normali, è opportuno sospendere immediatamente la terapia

farmacologica.

Oltre alle transaminasi, il medico dovrebbe indagare sull'eventuale presenza di patologie muscolari, di pregresse miopatie o di condizioni predisponenti al danneggiamento del muscolo scheletrico (età avanzata o concomitante

somministrazione di particolari farmaci). Tutto ciò al fine di ridurre al minimo il rischio di rabdomiolisi descritto in seguito all'assunzione di lovastatina. In questi gruppi di pazienti a rischio sarebbe opportuno monitorare costantemente i

livelli sierici di creatinkinasi. Nei pazienti sani sarebbe comunque opportuno accertare l'assenza di sintomi correlati al danno muscolare - quali astenia, stanchezza persistente e dolore muscolare - per poi eventualmente

indagarli tramite opportune indagini ematocliniche. La terapia a lungo termine con LOVINACOR, seppur solamente in casi eccezionali, è stata associata a malattia interstiziale polmonare, caratterizzata da dispnea, tosse, astenia,febbre e perdita di peso. LOVINACOR contiene tra i suoi eccipienti il lattosio; pertanto, la sua

assunzione potrebbe determinare l'insorgenza di effetti collaterali gastro-enterici di diversa gravità in pazienti affetti da intolleranza e malassorbimento di

glucosio/galattosio, oppure da deficit enzimatico di lattasi. Nonostante tra gli effetti collaterali, associati alla terapia con lovastatina, sia descritta la presenza di

vertigini, LOVINACOR non sembra interferire con le normali capacità di guida di autoveicoli e di utilizzo di macchinari.

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Data l'importanza del colesterolo nelle fasi di sviluppo embrionale e fetale, la somministrazione di LOVINACOR durante il periodo di gravidanza è severamente controindicata. Si consiglia inoltre di sospendere l'allattamento al seno durante la terapia, vista l'assenza di studi che caratterizzino le proprietà farmacocinetiche del principio attivo assunto con il latte materno e le loro ripercussioni sulla salute del neonato.

INTERAZIONI

La lovastatina viene metabolizzata a livello epatico principalmente dall'enzima citocromo P4503A4, facilmente modulabile da differenti principi attivi, che possono quindi alterare le normali proprietà farmacocinetiche di LOVINACOR ® .In

particolare:

1. L'assunzione di inibitori del citocromo CYP3A4 (camomilla, succo di pompelmo, itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, eritromicina,

claritromicina,ciclosporina, telitromicina e nefazodone) potrebbe determinare un significativo incremento dell'esposizione al farmaco, aumentando l'incidenza di effetti collaterali anche gravi;

2. La concomitante somministrazione di fibrati, niacina ed altri farmaci

ipolimezzanti, potrebbe determinare un aumento dell'attività biologica, con crescita del rischio di rabdomiolisi e miopatie;Infine, la lovastatina - al pari delle altre statine - potrebbe determinare un aumento del tempo di protrombina, potenziando quindi gli effetti terapeutici degli anticoagulanti orali.

CONTROINDICAZIONI LOVINACOR - LOVASTATINA

LOVINACOR è controindicato in caso di pregressa storia di miopatia o di

predisposizione allo sviluppo di tale patologia, in caso di malattie epatiche in fase attiva, in caso di ipersensibilità al farmaco o ad uno dei suoi componenti, e durante l'intero periodo di gravidanza e allattamento.

EFFETTI INDESIDERATI

Gli effetti collaterali descritti in seguito all'assunzione di lovastatina sono in genere poco rilevanti dal punto di vista clinico e transitori. Tra le reazioni avverse più comuni sono state registrate astenia, dolori addominali, stipsi,nausea, crampi, mialgia e vertigini. Effetti collaterali più importanti e gravi - come malattia

polmonare interstiziale, danni epatici,danni neurologici e muscolo-scheletrici - sono stati descritti, seppur raramente, in pazienti a rischio o con predisposizione a

determinate patologie. In questi casi. tuttavia, la sospensione della terapia con LOVINACOR ha garantito un ripristino rapido delle normali funzionalità.

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ESKIM -Esteri etilici di acidi grassi polinsaturi

ESKIM è un farmaco a base di esteri etilici di acidi grassi polinsaturi (EPA e DHA non inferiori al 85%)GRUPPO TERAPEUTICO: Ipolipemizzanti - Esteri etilici di acidi grassi polinsaturi

INDICAZIONI

INDICAZIONI ESKIM

ESKIM è indicato come sussidio farmacologico in caso di ipertrigliceridemia, qualora un piano dietetico ipolipidico ed altri trattamenti comportamentali non abbiano garantito un buon effetto terapeutico. ESKIM può anche essere utilizzato, insieme ad altre misure terapeutiche, nella prevenzione secondaria del paziente con pregresso infarto miocardico al fine di ridurne la mortalità.

MECCANISMO D'AZIONE ESKIM

Gli esteri etilici degli acidi grassi polinsaturi, assunti oralmente, vengono assorbiti a livello intestinale in maniera paragonabile a quanto accade per tutti gli altri lipidi assunti con la dieta. Non potendo circolare liberi nel torrente circolatorio, vengono veicolati a specifiche proteine all'interno di lipoproteine, che ne garantiscono un trasporto efficace a livello dei vari tessuti. Studi condotti sulla farmacocinetica dei grassi polinsaturi hanno identificato nei chilomicroni e nelle VLDL le lipoproteine a più alta densità di questi nutrienti .L'effetto terapeutico di ESKIM si deve

principalmente all'acido eicosapentanoico (EPA) e all'acido docosaesanoico (DHA).

Questi acidi grassi - intercalati nella membrana cellulare sotto forma di fosfolipidi - possono competere con l'acido arachidonico, in quanto substrati di alcuni enzimi importanti (desaturasi). Il risultato è una riduzione della sintesi di prostaglandine e leucotrieni proinfiammatori, ma anche di aggreganti piastrinici; per contro, si registra un benefico aumento delle molecole ad attività antinfiammatoria. Questo bilanciamento cellulare,sostenuto da una ridotta sintesi epatica di colesterolo e trigliceridi, si traduce in un'azione antinfiammatoria, antiaterosclerotica ed antitrombotica, in grado di ridurre l'incidenza di patologie cardiovascolari.

Diversi studi stanno ancora chiarendo i vari meccanismi biologici in cui sono

coinvolte queste molecole dalle capacità pleiotropiche, evidenziando - tra l'altro - un importante effetto antiaritmico conseguente alla stabilizzazione delle membrane cellulari dei miocardiociti.

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STUDI SVOLTI ED EFFICACIA CLINICA

OMEGA 3 ED EVENTI CARDIOVASCOLARI

BMC Cardiovasc Disord. 2010 Jun 3;10:24.Omega-3 fatty acids in high-risk cardiovascular patients: a meta-analysis of randomized controlled trials.

Filion KB, El Khoury F, Bielinski M, Schiller I, Dendukuri N, Brophy JM.

La letteratura propone numerosissimi studi sull'efficacia della supplementazione con omega 3 nella prevenzione delle patologie cardiovascolari, con risultati contrastanti.

Questo studio, condotto sulla valutazione di più di 29 trial clinici (per un totale di 35.144 pazienti arruolati),dimostra come l'assunzione giornaliera di omega 3 potrebbe determinare soltanto una modesta riduzione della mortalità, non statisticamente significativa.

2.OMEGA 3 E TRIGLICERIDEMIA

Nutr Rev. 2010 Mar;68(3):155-67.Long-chain omega-3 fatty acids eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid dose-dependently reduce fasting serum triglycerides.

Musa-Veloso K, Binns MA, Kocenas AC, Poon T, Elliot JA, Rice H, Oppedal-Olsen H, Lloyd H,Lemke S. L'elevatissima mole di studi presenti in letteratura, relativi all'efficacia della terapia con omega 3, ha permesso agli autori di quantificare l'azione ipotrigliceridemizzante di queste molecole. Più precisamente, l'assunzione giornaliera di dosi che vanno dai 200 ai 500mg di EPA e DHA, può garantire una riduzione dei livelli plasmatici di trigliceridi dal 3 al 7 %.

3. GLI OMEGA 3 NELLA PATOLOGIA DIABETICA

Diabetes Educ. 2010 Jul-Aug;36(4):565-84. Epub 2010 Jun 9.Effect of omega-3 fish oil on cardiovascular risk in diabetes. McEwen B, Morel-Kopp MC, Tofler G.

I pazienti affetti da diabete di tipo II presentano un maggior rischio di sviluppare eventi cardiovascolari, con un incremento della mortalità decisamente più elevato rispetto alla popolazione normale. Questo studio in metanalisi ha dimostrato come l'assunzione di omega 3 possa determinare una riduzione della mortalità di circa il 18%, una riduzione dell'attivazione piastrinica, una preziosa attività

antinfiammatoria, ed un bilanciamento del profilo lipidico.

MODALITÀ D'USO E POSOLOGIA

ESKIM ® capsule molli da 500mg /1000mg di esteri etilici di acidi grassi

polinsaturi, titolati in EPA e DHA almeno all'85% e con rapporto 0.9/1.5: per il trattamento dell'ipertrigliceridemia si potrebbero utilizzare fino a 3 capsule molli da 1 grammo al giorno, adeguando il dosaggio in base a quelli che sono i risultati e gli obiettivi. Sia prima che durante il trattamento terapeutico farmacologico, sarebbe opportuno seguire una dieta ipolipidica ed un corretto stile di vita. Nella prevenzione secondaria del paziente infartuato il dosaggio giornaliero di 1 grammo sembra essere il più utilizzato.

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AVVERTENZE ESKIM

Gli acidi grassi polinsaturi sono nutrienti presenti comunemente in natura; pertanto, nella maggior parte dei casi, risultano ben tollerati e con un alto profilo di sicurezza.

Nonostante queste caratteristiche, prima di ricorre all'utilizzo di un trattamento farmacologico ipotrigliceridemizzante sarebbe opportuno perseguire per almeno un trimestre una dieta ipolipidica ed uno stile di vita attivo. Vista l'azione

emofluidificante ed antiaggregante di queste molecole, al fine di evitare un

incremento degli episodi emorragici, l'assunzione di ESKIM dovrebbe avvenire sotto stretto controllo medico in tutti quei pazienti affetti da patologie della coagulazione o in terapia con anticoagulanti orali.

Sebbene non esistano evidenze specifiche e trial clinici a riguardo, l'assunzione di omega 3 non sembra presentare effetti mutageni e teratogeni sul feto. Nonostante ciò, sarebbe opportuno consultare sempre il proprio medico e il proprio ginecologo al fine di valutare il corretto rapporto tra rischi e benefici.

INTERAZIONI

Gli esteri etilici degli acidi grassi polinsaturi contenuti in ESKIM non sembrano interagire con principi attivi di varia natura. Tuttavia, la concomitante assunzione di farmaci anticoagulanti potrebbe determinare un aumento del tempo di protrombina, con una maggior incidenza di eventi emorragici.

CONTROINDICAZIONI ESKIM

ESKIM è controindicato in caso di ipersensibilità ad uno dei suoi componenti.

EFFETTI INDESIDERATI

ESKIM sembra essere ben tollerato e privo di effetti collaterali clinicamente rilevanti. Nausea, vomito e bruciori gastrici sembrano le reazioni avverse più descritte in letteratura.

ZOCOR - Simvastatina

ZOCOR è un farmaco a base di simvastatina

GRUPPO TERAPEUTICO: Ipolipemizzanti - Inibitore della HMG-CoA reduttasi

INDICAZIONI

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INDICAZIONI ZOCOR - SIMVASTATINA

ZOCOR può essere utilizzato come sussidio farmacologico in caso di

ipercolesterolemia primaria e dislipidemia mista, a patto che la precedente adozione di una dieta ipolipidica e di un corretto stile di vita, protratto per almeno 3 mesi, non abbia prodotto i risultati terapeutici sperati. Analogamente, questo farmaco può essere utilizzato nel trattamento di forme di ipercolesterolemia primaria più gravi, come ipercolesterolemia familiare eterozigote ed omozigote. L'utilizzo di ZOCOR può essere esteso anche ai pazienti con normali livelli di colesterolo ma

con elevato rischio cardiovascolare, determinato da molteplici fattori

(sovrappeso,diabete mellito, patologie cardiovascolari, aterosclerosi) al fine di ridurre l'incidenza di incidenti cardiovascolari.

MECCANISMO D'AZIONE ZOCOR - SIMVASTATINA

La simvastatina, assunta per via orale tramite il farmaco ZOCOR, viene rapidamente assorbita a livello gastro-intestinale e trasportata dalla vena porta al fegato. Il primo passaggio epatico per questo principio attivo è essenziale, al fine di garantire

l'idrolisi della simvastatina dalla forma chimica “lattone” al rispettivo idrossiacido, metabolita attivo del farmaco. Questa sostanza, una volta terminata la sua azione terapeutica, verrà successivamente escreta prevalentemente attraverso le feci. Il processo di idrolisi appena descritto riduce drasticamente la biodisponibilità del principio attivo, che solo dopo due ore raggiunge le concentrazioni plasmatiche massime, pari al 5% della dose di simvastatina assunta oralmente. Nonostante questo calo, la simvastatina risulta particolarmente efficace nel ridurre i livelli

plasmatici di colesterolo LDL, esercitando la sua azione terapeutica proprio a livello epatico, dove inibisce l'enzima chiave nella sintesi del colesterolo. Come le altre statine, infatti, la simvastatina può inibire l'enzima HMG-CoA reduttasi, impedendo la produzione di mevalonato, un composto organico intermedio nel metabolismo del colesterolo. Di conseguenza, vista la ridotta sintesi di questo lipide, la simvastatina up-regola l'espressione dei recettori epatocitari per le LDL. In definitiva, quindi, l'aumentato uptake epatico di colesterolo LDL e la riduzione della sintesi di VLDL, garantisce una riduzione significativa dei livelli ematici di colesterolo LDL.

L'importanza di ZOCOR nella prevenzione delle patologie cardiovascolari sembra tuttavia essere associata anche ad altri meccanismi che non vedono il diretto ed unico coinvolgimento dell'effetto ipolipemizzante, visti i vari studi in letteratura che mostrano un significativo calo della morbilità e mortalità legata agli eventi

cardiovascolari in pazienti a rischio ma con livelli di colesterolo normali.

STUDI SVOLTI ED EFFICACIA CLINICA

1 . L'EFFICACIA DI SIMVASTATINA NELLE DISLIPIDEMIE

Am J Cardiol. 1997 Jan 1;79(1):38-42. The efficacy and six-week tolerability of simvastatin 80 and 160 mg/day. Davidson MH, Stein EA, Dujovne CA, Hunninghake DB, Weiss SR, Knopp RH, Illingworth DR,Mitchel YB, Melino MR, Zupkis RV,

Dobrinska MR, Amin RD, Tobert JA. Il trattamento con 40 e 80 mg/die di

simvastatina - in pazienti affetti da dislipidemia (coleseterolo LDL superiore a 160 mg/dL e trigliceridi superiori a 350 mg/dL) - ha garantito in 6 settimane di

trattamento una riduzione del colesterolo LDL rispettivamente del 41 e del 47%, e

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dei trigliceridi del 21 e del 23%.

2. SIMVASTATINA : RAPPORTO DOSE-EFFICACIA

Lancet. 2010 Nov 8. Intensive lowering of LDL cholesterol with 80 mg versus 20 mg simvastatin daily in 12 064 survivors of myocardial infarction: a double-blind

randomised trial. Study Of The Effectiveness Of Additional Reductions In Cholesterol And Homocysteine Search Collaborative Group. In questo studio - condotto su circa 12000 uomini affetti da precedente infarto miocardicoe con livelli di colesterolo tali da giustificare la prescrizione di statine - si è valutato il rapporto tra efficacia ed insorgenza di effetti collaterali a dosi di 20 ed 80 mg di simvastatina. I risultati mostrano come la dose di 80mg giornalieri abbia garantito una riduzione degli eventi cardiovascolari superiore del 6% rispetto a quella ottenuta con la dose di 20mg, ed un più intenso calo del colesterolo LDL. Tuttavia, questa dose ha

determinato un aumento dell'incidenza di miopatie; pertanto, lo studio suggerisce l'utilizzo di dosi intermedie, al fine di ottenere un buon compromesso tra effetti terapeutici e collaterali.

3. STATINE E CANCRO

J Pharmacol Exp Ther. 2010 Nov 8. [Epub ahead of print] Anti-cancer efficacy of simvastatin on prostate cancer cells and tumor xenografts is associated with

inhibition of Akt and reduced PSA expression. Kochuparambil ST, Al-Husein B, Goc A, Soliman S, Somanath PR. Ancora aperta è la questione sulla reale efficacia

antitumorale delle statine. In questo studio effettuato in vitro, su cellule e su cavie da laboratorio, si è dimostrata l'efficacia della simvastatina nel ridurre le capacità di crescita della massa tumorale prostatica, riducendo l'attivazione delle vie cellulari coinvolte in questo meccanismo. Naturalmente, non è assolutamente possibile generalizzare estendendo l'efficacia di questi interventi anche all'uomo.

MODALITÀ D'USO E POSOLOGIA

ZOCOR compresse da 10/20/40 mg di simvastatina: la somministrazione di ZOCOR in caso di ipercolesterolemia primitiva, dovrebbe essere effettuata dopo l'inizio di un piano dietetico ipolipidico e di un esercizio fisico controllato. La dose di partenza è generalmente fissata tra i 20 ed i 40 mg giornalieri assunti in unica dose,

preferibilmente la sera. In caso di ridotta efficacia terapeutica, un adeguamento del dosaggio dovrebbe essere effettuato non prima di 4 settimane di trattamento, periodo necessario al raggiungimento della massima efficacia terapeutica. La dose di 40 mg/die sembra essere anche quella più sperimentata ed efficace nella riduzione del rischio cardiovascolare. Nel trattamento dell'ipercolesterolemia familiare omozigote si possono utilizzare, in concomitanza ad altri approcci terapeutici non farmacologici, fino ad 80 mg di simvastatina giornalieri, assunti in dosi di 20 mg due volte al giorno e di 40 mg prima di coricarsi. La formulazione del corretto dosaggio dovrebbe essere effettuata dal medico dopo un'attenta valutazione della situazione ematoclinica, della storia clinica del paziente e degli obiettivi da raggiungere.

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AVVERTENZE ZOCOR - SIMVASTATINA

Prima e durante il trattamento farmacologico con statine, sarebbe opportuno seguire un regime alimentare ipolipidico con bassa percentuale di grassi saturi e colesterolo, ed uno stile di vita adeguato. La somministrazione di ZOCOR dovrebbe essere

effettuata con particolare cautela e possibilmente accompagnata da un monitoraggio dei livelli ematici di creatinchinasi (marker di danno muscolare), in caso di pazienti affetti da miopatie di vario genere, o predisposti allo sviluppo di tali affezioni

(anziani, ipotiroidei, pazienti con pregressa storia clinica), vista la possibile incidenza di miopatie e rabdomiolisi. Nonostante la frequenza di questi eventi patologici tenda a diminuire drasticamente nei pazienti non predisposti, durante la terapia con simvastatina sarebbe sempre opportuno indagare la presenza di dolori muscolari, stanchezza persistente ed astenia, dosando eventualmente i livelli

plasmatici dell'enzima creatinchinasi. Prima di iniziare il trattamento con ZOCOR andrebbe valutata anche la funzionalità epatica, ed in particolare i livelli ematici di transaminasi, al fine di scegliere la dose corretta che possa evitare effetti collaterali.

La terapia con simvastatina andrebbe sospesa o non iniziata in caso di gravi

epatopatie o quando le concentrazioni di transaminasi salgono a livelli tripli rispetto al range di normalità. Il trattamento andrebbe sospeso anche in caso di sospetta malattia interstiziale polmonare, caratterizzata da dispnea, tosse, febbre ed astenia.

ZOCOR contiene lattosio; pertanto, potrebbe dare problemi gastrointestinali a pazienti affetti da intolleranza al glucosio/galattosio, o in caso di deficit enzimatico di lattasi. La simvastatina, non sembra influenzare le normali capacità reattive del paziente, nonostante alcuni effetti collaterali, come le vertigini, possano teoricamente compromettere la capacità di guida di autoveicoli o di utilizzo di macchinari.

Nonostante non sia documentato un diretto effetto teratogeno della simvastatina sul feto, la riduzione dei livelli di colesterolo potrebbe determinare l'assenza di

costituenti necessari al corretto sviluppo embrionale e fetale. Pertanto, la

somministrazione di ZOCOR durante tutto il periodo di gravidanza è fortemente controindicata. L'assenza di evidenze scientifiche che mostrino l'assenza di secrezione della simvastatina nel latte materno, suggerisce di sospendere l'allattamento al seno in caso di terapia con ZOCOR .

INTERAZIONI

Visto il metabolismo epatico della simvastatina da parte dell'enzima citocromo P450 3A4, sono possibili numerose interazioni con farmaci di varia natura.

In particolare :

1. La concomitante somministrazione di fibrati, niacina, amiodarone, verapramil potrebbe aumentare l'incidenza di episodi di rabdomiolisi e miopatie;

2. L'assunzione di inibitori del citocromo CYP3A4, enzima deputato al metabolismo della simvastatina (succo di pompelmo, itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone), potrebbe determinare un significativo incremento dell'esposizione al farmaco, aumentando l'incidenza di effetti collaterali anche gravi;

3. La contemporanea somministrazione di ciclosporina, vista l'azione inibitrice sul

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metabolismo della simvastatina, richiederebbe un adeguamento del dosaggio di questo principio attivo massimo entro i 10mg. Inoltre, la simvastatina, al pari delle altre statine, potrebbe determinare un aumento del tempo di protrombina,

potenziando quindi gli effetti terapeutici degli anticoagulanti orali.

CONTROINDICAZIONI ZOCOR - SIMVASTATINA

ZOCOR è controindicato in caso di epatopatie, ipersensibilità verso uno dei suoi componenti, concomitante somministrazione di inibitori dell'enzima CYP3A4, e durante il periodo di gravidanza ed allattamento.

EFFETTI INDESIDERATI

L'incidenza di effetti collaterali legati alla terapia con ZOCOR è stata alquanto bassa, paragonabile a quella riscontrata nel gruppo di controllo. Le reazioni avverse più comuni sono state tutte di entità clinica poco rilevante e generalizzate, come diarrea, nausea, vomito, vertigini ed astenia. L'incidenza e la gravità di effetti

indesiderati come miopatie, rabdomiolisi, insufficienza epatica, disturbi psichiatrici e gastro-inestinali, tende inevitabilmente ad aumentare in pazienti predisposti a

determinate patologie, o sottoposti a terapia con farmaci in grado di alterare la farmacocinetica della simvastatina.

LIPSIN - Fenofibrato

LIPSIN è un farmaco a base di Fenofibrato (comicronizzato) GRUPPO TERAPEUTICO: Ipolipemizzanti - Fibrati

INDICAZIONI

INDICAZIONI LIPSIN - FENOFIBRATO

LIPSIN è indicato nel trattamento delle dislipidemie caratterizzate dall'eccessivo aumento dei trigliceridi, quando una dieta opportuna e uno stile di vita salutare non hanno prodotto risultati efficaci. LIPSIN può essere utilizzato anche nel trattamento dell'ipercolesterolemia primaria, come terapia sostitutiva alle statine.

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MECCANISMO D'AZIONE LIPSIN- FENOFIBRATO

Il fenofibrato assunto con LIPSIN viene assorbito a livello gastro-intestinale ed idrolizzato nel suo metabolita farmacologicamente attivo, acido fenofibrico, che raggiunge le massime concentrazioni plasmatiche dopo circa 4 ore dall'assunzione del farmaco. Le proprietà terapeutiche di questo composto si devono essenzialmente all'azione modulatrice nei processi di sintesi/degradazione di acidi grassi e

lipoproteine, svolta a livello epatico. Più precisamente, i fibrati sono in grado di agire come agonisti recettoriali, attivando il recettore epatico PPAR alfa, con modulazione dell'espressione di vari geni che metabolicamente si traduce in:

1. Aumentata sintesi di apolipoproteine ApoAI e Apo AII (frazione proteica delle HDL), con conseguente aumento della colesterolemia HDL;

2. Aumentata sintesi della lipasi lipoproteica, con aumento dell'uptake e ossidazione deitrigliceridi contenuti nelle VLDL e nelle LDL;

3. Aumentata sintesi delle proteine di trasporto coinvolte nell'ossidazione degli acidi grassi;

4. Inibizione dell'espressione di ApoCIII, proteina ad azione inibitrice sulla lipasi lipoproteica;

5. Inibizione dell'enzima HMG-CoA reduttasi. Tutti questi meccanismi stanno alla base dell'azione “normalizzante” lipidica del fenofibrato, che si concretizza nella riduzione dei livelli plasmatici di trigliceridi e colesterolo LDL, e nell'aumento della colesterolemia HDL. Dopo circa 20 ore di azione, l'acido fenofibrico viene eliminato prevalentemente attraverso le urine.

STUDI SVOLTI ED EFFICACIA CLINICA

1 . L'EFFICACIA DELLA TERAPIA COMBINATA FENOFIBRATO/STATINE

Am J Cardiol. 2010 Sep 15;106(6):787-92. Epub 2010 Aug 2. Efficacy and safety of adding fenofibrate 160 mg in high-risk patients with mixed hyperlipidemia not controlled by pravastatin 40 mg monotherapy. Farnier M, Ducobu J, Bryniarski L.

Sempre più medici scelgono di utilizzare - per il trattamento dell'iperlipidemia in pazienti con alto rischio cardiovascolare - una terapia combinata tra fibrati e statine.

Nel dettaglio si è sperimentata l'azione terapeutica della combinazione di fenofibrato e pravastatina su 248 pazienti. L'efficacia della terapia combinata è stata

decisamente maggiore, con una riduzione del colesterolo LDL del 14% rispetto al 6%

della monoterapia, dei trigliceridi del 22% rispetto al 2%, ed un aumento del colesterolo HDL del 6,5% rispetto all'1%; il tutto a fronte dell'incidenza di eventi avversi paragonabile tra i due gruppi. Questi risultati avvalorano l'ipotesi della grande efficacia della terapia combinata, a patto di una corretta formulazione del dosaggio terapeutico.

2.FENOFIBRATO E TERAPIA COMBINATA NEL PAZIENTE DIABETICO DI TIPO II N Engl J Med. 2010 Aug 12;363(7):692; Combination lipid therapy in type 2 diabetes. Saely CH, Rein P, Drexel H. Questo importante studio si interroga sulla reale capacità preventiva nei confronti degli incidenti cardiovascolari, esercitata dalla terapia con fenofibrato.

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Più precisamente, i ricercatori – pur osservando una significativa riduzione dei livelli di trigliceridi in seguito all'aggiunta del fenofibrato nella terapia dislipidemica del paziente diabetico - non hanno registrato un calo

significativo degli eventi cardiovascolari.L'ipotesi formulata prevede un ruolo

principale del colesterolo HDL nella prevenzione degli eventi cardiovascolari, che il fenofibrato difficilmente riesce ad aumentare.

3. FENOFIBRATO, NON SOLO IPOLIPEMIZZANTE

Clin Pharmacol Ther. 1999 Aug;66(2):166-72. Fenofibrate decreases plasma

fibrinogen, improves lipid profile, and reduces uricemia. de la Serna G, Cadarso C.

L'efficacia terapeutica del fenofibrato osservata in questo studio non ha avuto risultato positivo nella riduzione dei livelli di trigliceridi plasmatici (-34%) e di

colesterolo LDL (-20%), e nell'aumento del 10% della colesterolemia HDL, ma anche in una riduzione del 15% del fibrinogeno e del 13% dell'acido urico, evidenziando così un complesso ed importante ruolo metabolico del farmaco.

MODALITÀ D'USO E POSOLOGIA

LIPSIN capsule da 200mg di fenofibrato comicronizzato:si consiglia la

somministrazione di una capsula al giorno, mantenendo un piano dietetico ed uno stile di vita adeguato. Un adeguamento del dosaggio dovrebbe essere previsto dal medico in caso di ridotta funzionalità renale, proporzionalmente allo stato di salute di questo organo.

AVVERTENZE LIPSIN - FENOFIBRATO

Prima di iniziare il trattamento farmacologico con LIPSIN , sarebbe opportuno

perseguire per almeno un trimestre una dieta ipolipidica ed uno stile di vita sano. Nel caso in cui questo approccio terapeutico risultasse inadeguato, è opportuno ricorrere alla terapia farmacologica. Prima e durante la somministrazione di fenofibrato

sarebbe utile monitorare alcuni parametri di laboratorio, come creatinina (marker di funzionalità renale) e transaminasi (marker di funzionalità epatica), sospendendo eventualmente la terapia in seguito ad un aumento dei livelli

plasmatici rispettivamente superiore al 50% e a 3 volte rispetto al range di

normalità. Anche in seguito all'assunzione di fibrati, sarebbe opportuno indagare sull'eventuale presenza di miopatie e condizioni predisponenti allo sviluppo di patologie del muscolo scheletrico, monitorando costantemente i livelli di creatinkinasi, al fine di evitare l'insorgenza di rabdomiolisi e miopatie.

Sarebbe inoltre opportuno usare LIPSIN con cautela in caso di ulcera peptica e in caso di ridotta tolleranza al lattosio, galattosemia, deficit di lattasi e sindrome da malassorbimento glucosio/galattosio. L'assunzione di fenofibrato non dovrebbe alterare la normale capacità di guida di autoveicoli e d'uso dei macchinari.

Si sconsiglia l'uso in gravidanza e durante l'allattamento, vista l'importanza dei lipidi nel corretto sviluppo embrionale, fetale e neonatale, e l'assenza di studi specifici a riguardo.