Les maths de la biologie des systèmes

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Les maths de la biologie des systèmes

Romain Yvinec

To cite this version:

Romain Yvinec. Les maths de la biologie des systèmes. Seminar at the Groupe de travail Bio-Maths

Tours/Orléans, 2016, Tours, France. �hal-02794535�

Les maths de la biologie des syst` emes

Romain Yvinec

Outline

La biologie des syst` emes

Le formalisme des r´ eseaux de r´ eactions chimiques

Les objectifs de la th´ eorie des r´ eseaux de r´ eactions chimiques Th´ eor` eme de la d´ eficience 0

Identifiabilit´ e

Exemple ”d’application”

Quelques elements de preuves

R´ esum´ e

Biologie des syst` emes et r´ eseau de r´ eactions

Dynamique des populations

(Processus de naissance et mort)

H Õ A

Biologie des syst` emes et r´ eseau de r´ eactions

Petits r´ eseaux

(Populations en interaction, mod` ele mol´ eculaire ’jouet’) Mod` ele logistique

H Ñ A

A ` A Ñ H

Mod` ele de Lotka-Volterra

H Ñ A

A ` B Ñ 2B

B Ñ H

Biologie des syst` emes et r´ eseau de r´ eactions

Petits r´ eseaux

(Populations en interaction, mod` ele mol´ eculaire ’jouet’) Michaelis-Menten

E ` S Õ ES Õ E ` P

Pharmacologie

R _i Õ R _a A ` R i Õ AR i

A ` R a Õ AR a

AR _a Õ AR _i

Biologie des syst` emes et r´ eseau de r´ eactions

Expression d’un g` ene

G Ñ G ` M

M Ñ M ` P

M Ñ H

P Ñ H

G ` P Ñ G _off

G off Ñ G

Biologie des syst` emes et r´ eseau de r´ eactions R´ eseau de co-expression de g` enes

Petit motif Grand r´ eseau

Biologie des syst` emes et r´ eseau de r´ eactions

R´ eseau de signalisation

Biologie des syst` emes et r´ eseau de r´ eactions

R´ eseau m´ etabolomique

Outline

La biologie des syst` emes

Le formalisme des r´ eseaux de r´ eactions chimiques

Les objectifs de la th´ eorie des r´ eseaux de r´ eactions chimiques Th´ eor` eme de la d´ eficience 0

Identifiabilit´ e

Exemple ”d’application”

Quelques elements de preuves

R´ esum´ e

R´ eseaux de r´ eactions chimiques, vocabulaire

Definition

Un r´ eseaux de r´ eactions chimiques est donn´ e par un triplet d’ensembles finit p E, C, R q :

‚ Esp` eces, E :“ tE 1 , ¨ ¨ ¨ , E d u : mol´ ecules qui subissent une s´ erie de r´ eactions chimiques.

‚ Complexe, C :“ ty ¹ , ¨ ¨ ¨ y ⁿ u : combinaison lin´ eaire d’esp` eces (y P N ^d ) qui repr´ esente ce qui est consomm´ e, ou produit, dans chaque r´ eaction.

‚ R´ eaction, R :“ ty ^k Ñ y ^k

, y ^k , y ^k

P C u : ensemble de

r´ eactions entre les esp` eces (graphe dirig´ e entre les complexes).

R´ eseaux de r´ eactions chimiques, vocabulaire

Definition

Un r´ eseaux de r´ eactions chimiques est donn´ e par un triplet d’ensembles finit p E, C, R q :

‚ Esp` eces, E :“ tE 1 , ¨ ¨ ¨ , E d u : mol´ ecules qui subissent une s´ erie de r´ eactions chimiques.

‚ Complexe, C :“ ty ¹ , ¨ ¨ ¨ y ⁿ u : combinaison lin´ eaire d’esp` eces (y P N ^d ) qui repr´ esente ce qui est consomm´ e, ou produit, dans chaque r´ eaction.

‚ R´ eaction, R :“ ty ^k Ñ y ^k

, y ^k , y ^k

P C u : ensemble de

r´ eactions entre les esp` eces (graphe dirig´ e entre les complexes).

‚ Loi d’action-masse, une fonction κ : R Ñ R ^˚ ` qui associe ` a

chaque r´ eaction une constante positive (constante de r´ eaction)

R´ eseaux de r´ eactions chimiques, vocabulaire

Exemple

H Õ A

‚ E :“ tAu

‚ C :“ tH, Au

‚ R :“ tH Ñ A, A Ñ Hu

R´ eseaux de r´ eactions chimiques, vocabulaire

Exemple

H Ý â Ý ² Ý á Ý

0.1

A

‚ E :“ tAu

‚ C :“ tH, Au

‚ R :“ tH Ñ A, A Ñ Hu

‚ κ “ t2, 0.1u

R´ eseaux de r´ eactions chimiques, vocabulaire

Exemple

A Õ 2B

A ` C Õ D

Ô Ö

B ` E

‚ E :“ tA, B, C , D, E u

‚ C :“ tA, 2B, A ` C , D, B ` E u

‚ R :“ tA Ñ 2B, 2B Ñ A, A ` C Ñ D, D Ñ

A ` C , D Ñ B ` E , B ` E Ñ A ` C u

R´ eseaux de r´ eactions chimiques et mod` ele dynamique d´ eterministe

Un mod` ele dynamique d´ eterministe de r´ eseaux de r´ eactions chimiques mod´ elise la

‚ concentration des esp` eces : x <sub>i</sub> P R ` , i “ 1..d .

‚ Les r´ eactions se produisent continˆ ument et simultan´ ement

‚ Syst` eme d’´ Equations Diff´ erentielles Ordinaires.

R´ eseaux de r´ eactions chimiques et mod` ele dynamique d´ eterministe

Exemple

H Ý â Ý ² Ý á Ý

0.1 A dx A

dt “ 2 ´ 0.1x A .

R´ eseaux de r´ eactions chimiques et mod` ele dynamique d´ eterministe

Exemple

A ÝÝá âÝÝ ^0.8

100 2B

A ` C ÝÝÑ <sup>0.33</sup> D D ÝÝÑ <sup>1.0</sup> B ` E dx A

dt “ ´0.8x A ` 100x _B ² ´ 0.33x A x C , dx _B

dt “ `0.8x <sub>A</sub> ´ 2 ˆ 100x <sub>B</sub> <sup>2</sup> ` x _D , dx C

dt “ ´0.33x A x C , dx _D

dt “ 0.33x _A x _C ´ x _D , dx E

dt “ x D .

R´ eseaux de r´ eactions chimiques, notations et EDO

Il est commode d’utiliser une notation vectorielle.

§ un complexe est vu comme un vecteur, y P N ^E ù N ^d

§ le changement d’´ etat d’une r´ eaction y Ñ y ¹ comme le vecteur y ¹ ´ y.

§ Loi d’action masse : la vitesse de r´ eaction d’une r´ eaction y Ñ y ¹ est κ _yÑy

x ^y , o` u

x ^y :“

d

ź

i“1

x _i ^y

.

Exemple

A ` C ÝÝá âÝÝ ^0.8

100 2B

H ÝÝÑ ^1.0 A

A ” “ ” y ¹ “ p1, 0, 0q

A ` C ” “ ” y ² “ p1, 0, 1q

2B ” “ ” y ³ “ p0, 2, 0q

H ” “ ” y ⁴ “ p0, 0, 0q

R´ eseaux de r´ eactions chimiques, notations et EDO

Il est commode d’utiliser une notation vectorielle.

§ un complexe est vu comme un vecteur, y P N ^E ù N ^d

§ le changement d’´ etat d’une r´ eaction y Ñ y ¹ comme le vecteur y ¹ ´ y.

§ Loi d’action masse : la vitesse de r´ eaction d’une r´ eaction y Ñ y ¹ est κ _yÑy

x ^y , o` u

x ^y :“

d

ź

i“1

x _i ^y

.

Definition

Etant donn´ ´ e un r´ eseau de r´ eaction chimiques p E, C, R, κq, son syst` eme dynamique d´ eterministe associ´ e est (xp0q P R <sup>d</sup> <sub>`</sub> )

dx dt “

ÿ

yÑy

PR

κ _yÑy

x ^y py ¹ ´ yq .

R´ eseaux de r´ eactions chimiques, notations et EDO

Contre-exemple (Mod` ele de Lorentz)

? Ý á â Ý ? dx

dt “ ay ´ ax , dy

dt “ cx ´ y ´ xz , dz

dt “ xy ´ bz .

R´ eseaux de r´ eactions chimiques et mod` eles dynamique stochastiques

Un mod` ele dynamique stochastique de r´ eseaux de r´ eactions chimiques mod´ elise

‚ le nombre de mol´ ecules : X _i P N ` , i “ 1..d .

‚ Les r´ eactions se produisent ` a des temps discret et ind´ ependamment les unes des autres

‚ Chaˆıne de Markov ` a temps continu.

R´ eseaux de r´ eactions chimiques et mod` eles dynamique stochastiques

Exemple

H Ý â Ý ² Ý á Ý

0.1 A

X _A ptq “ X _A p0q ` R ₁ pt q ´ R ₂ ptq .

§ R 1 p¨q est un processus de comptage d’intensit´ e 2 P R ₁ pt ` ∆tq ´ R ₁ p∆tq “ 1 (

“ 2∆t ` op∆tq , P R <sub>1</sub> pt ` ∆tq ´ R ₁ p∆tq ě 2 (

“ op∆tq

§ R 2 p¨q est un processus de comptage d’intensit´ e 0.1X _A ptq

P R ₂ pt ` ∆t q ´ R ₂ p∆tq “ 1 (

“ 0.1X _A ptq∆t ` op∆tq , P R 2 pt ` ∆t q ´ R 2 p∆tq ě 2 (

“ o p∆tq

R´ eseaux de r´ eactions chimiques et mod` eles dynamique stochastiques

Exemple

H Ý â Ý ² Ý á Ý

0.1 A

X _A ptq “ X _A p0q ` R 1 pt q ´ R 2 ptq .

§ R 1 , R 2 peuvent ˆ etre repr´ esent´ es par deux processus de Poisson standards ind´ ependants P ₁ , P ₂

R ₁ ptq “ P ₁ ˆż _t

0

2ds

˙

, R ₂ ptq “ P ₂ ˆż _t

0

0.1X _A psqds

˙

,

Processus de Poisson

§ Un P.P P _λ d’intensit´ e λ (homog` ene) est un processus al´ eatoire ` a valeur dans N , qui fait des sauts de `1 ` a des temps al´ eatoires pT _i q, o` u

T i ´ T i´1 “ ∆T i pi .i.dq

“ Expo. de param` etre λ

Processus de Poisson

§ Un P.P P λ d’intensit´ e λ (homog` ene) est un processus al´ eatoire ` a valeur dans N , qui fait des sauts de `1 ` a des temps al´ eatoires pT _i q, o` u

T i ´ T i´1 “ ∆T i pi .i.dq

“ Expo. de param` etre λ

§ Un P.P P _λ d’intensit´ e λptq (inhomog` ene) est un processus al´ eatoire ` a valeur dans N , qui fait des sauts de `1 ` a des temps al´ eatoires pT i q, o` u

P T _i ´T _i´1 ě ∆t | T _i´1 “ t (

“ 1´exp

˜

´ ż t`∆t

t

λpsqds

¸

« λptq∆t

On v´ erifie que (par homog´ en´ eit´ e de la loi expo.)

P λ pt q ^ploiq “ P ˆż t

0

λpsqds

˙

R´ eseaux de r´ eactions chimiques, notations et EDS

Definition

´ Etant donn´ e un r´ eseau de r´ eaction chimiques pE, C, R, κq, son syst` eme dynamique stochastique associ´ e est (X p0q P N ^d )

X ptq “ X p0q ` ÿ

yÑy

PR

P _yÑy

ˆż _t

0

λ _yÑy

pX ps qqds

˙

py ¹ ´ y q .

Loi d’action masse : H ÝÝÑ ^κ

A λ ₁ “ κ ₁ A ÝÝÑ ^κ

B λ ₂ “ κ ₂ X _A A ` B ÝÝÑ ^κ

C λ 3 “ κ 3 X _A X _B A ` A ÝÝÑ ^κ

B λ 4 “ κ 4 X A pX A ´ 1q

y ÝÝÑ ^κ y ¹ λ _yÑy

pxq “ κ _yÑy

_px´yq! ^x! 1 xěy

Algorithme ”Exact”

Gillespie / Next-reaction me-

thod

R´ eseaux de r´ eactions chimiques, notations et EDS

Definition

´ Etant donn´ e un r´ eseau de r´ eaction chimiques p E, C, R, κq, son syst` eme dynamique stochastique associ´ e est (X p0q P N ^d )

X ptq “ X p0q ` ÿ

yÑy

PR

P _yÑy

ˆż _t

0

λ _yÑy

pX ps qqds

˙

py ¹ ´ y q .

Lien ODE

xptq “ xp0q` ÿ

yÑy

PR

ż _t

0

λ ˜ _yÑy

pxpsqqpy ¹ ´yq , ˜ λ _{y Ñy}

pxq “ κ _yÑy

x ^y .

Autres fa¸cons de voir le mod` ele stochastique de r´ eseau de r´ eactions chimiques

§ Chaˆıne de Markov ` a Temps Continu sur N <sup>d</sup> , de transition n ÞÑ n ` y ¹ ´ y , ` a taux λ yÑy

pnq , @ y Ñ y ¹ P R .

§ Chaˆıne de Markov ` a Temps Continu sur N ^d , de g´ en´ erateur Af pnq “ ÿ

yÑy

PR

λ _{y Ñy}

pnq `

f pn ` y ¹ ´ yq ´ f pnq ˘ .

§ Sur l’espace des densit´ es sur N ^d , ´ equation maˆıtresse chimique dp t pnq

dt “

ÿ

yÑy

PR

λ _yÑy

pn ´ y ¹ ` yqp t pn ´ y <sup>1</sup> ` yq

´ p _t pnq ÿ

yÑy

PR

λ _yÑy

pnq .

Simulation !

Exemple

H ÝÝÑ ^1.0 A

X A ptq “ X A p0q ` P 1 ptq .

Une trajectoire sur r0, 10s

Simulation !

Exemple

H ÝÝÑ ^1.0 A

X A ptq “ X A p0q ` P 1 ptq .

Dix trajectoires sur r0, 10s

Simulation !

Exemple

H ÝÝÑ ^1.0 A

X A ptq “ X A p0q ` P 1 ptq .

Dix trajectoires sur r0, 1000s

Simulation !

Exemple

A ` E Õ AE Õ B ` E

Simulation !

Exemple

A ` E Õ AE Õ B ` E

Simulation !

Exemple

A ` E Õ AE Õ B ` E

Outline

La biologie des syst` emes

Le formalisme des r´ eseaux de r´ eactions chimiques

Les objectifs de la th´ eorie des r´ eseaux de r´ eactions chimiques

Th´ eor` eme de la d´ eficience 0 Identifiabilit´ e

Exemple ”d’application”

Quelques elements de preuves

R´ esum´ e

Id´ ee g´ en´ erale

‚ Un mod` ele de r´ eseaux de r´ eactions chimiques est d´ etermin´ e par la donn´ e du triplet (Esp` eces, Complexes, R´ eactions) p E, C, R q et des constantes de r´ eactions κ.

‚ Le mod` ele prend la forme d’un syst` eme d’EDO sur R ^d _` avec

second membre polynomial, ou d’une Chaˆıne de Markov sur

N ^d avec transition polynomiale.

Id´ ee g´ en´ erale

‚ Un mod` ele de r´ eseaux de r´ eactions chimiques est d´ etermin´ e par la donn´ e du triplet (Esp` eces, Complexes, R´ eactions) p E, C, R q et des constantes de r´ eactions κ.

‚ Le mod` ele prend la forme d’un syst` eme d’EDO sur R ^d _` avec second membre polynomial, ou d’une Chaˆıne de Markov sur N ^d avec transition polynomiale.

‚ Selon certaines propri´ et´ es du r´ eseau p E, C, R q, pour toute valeur de constantes κ, quelque soit la taille du r´ eseau, d´ ecrire le comportement du syst` eme dynamique sous-jacent :

˛ Existence d’un ´ etat d’´ equilibre ?

˛ Convergence vers un ´ etat d’´ equilibre ?

˛ Multi-stationarit´ e, oscillations ?

˛ Identifiabilit´ e ?

Outline

La biologie des syst` emes

Le formalisme des r´ eseaux de r´ eactions chimiques

Les objectifs de la th´ eorie des r´ eseaux de r´ eactions chimiques Th´ eor` eme de la d´ eficience 0

Identifiabilit´ e

Exemple ”d’application”

Quelques elements de preuves

R´ esum´ e

Th´ eor` eme de la d´ eficience 0 – D´ eterministe

Theorem (Horn, Jackson, Feinberg, 70 ¹ )

Soit p E, C, R q un r´ eseau qui v´ erifie les deux conditions suivantes :

§ La d´ eficience δ “ 0

§ Faiblement r´ eversible.

Alors, le mod` ele d´ eterministe associ´ e v´ erifie :

§ Quelque soit les choix des constantes κ, ` a l’int´ erieur de chaque classe de compatibilit´ e stoechiom´ etrique, il y a exactement un point fixe strictement positif.

§ Ce point fixe est localement asymptotiquement stable.

§ Ce point est un point d’´ equilibre des complexes.

Th´ eor` eme de la d´ eficience 0 – Stochastique

Theorem (Anderson, Craciun, Kurtz, 2010)

Soit p E, C, R q un r´ eseau qui v´ erifie les deux conditions suivantes :

§ La d´ eficience δ “ 0

§ Faiblement r´ eversible.

Alors, le mod` ele stochastique associ´ e v´ erifie :

§ Il existe une distribution stationnaire (M d´ epend de chaque classe de compatibilit´ e stoechiom´ etrique), qui est un produit de loi de Poisson (c est un point d’´ equilibre des complexes)

πpxq “ M

d

ź

i“1

c _i ^x

x _i ! ,

Th´ eor` eme de la d´ eficience 0 – Stochastique

Theorem (Anderson, Craciun, Kurtz, 2010)

Soit pE, C, Rq un r´ eseau qui v´ erifie les deux conditions suivantes :

§ La d´ eficience δ “ 0

§ Faiblement r´ eversible.

Alors, le mod` ele stochastique associ´ e v´ erifie :

§ Il existe une distribution stationnaire (M d´ epend de chaque classe de compatibilit´ e stoechiom´ etrique), qui est un produit de loi de Poisson (c est un point d’´ equilibre des complexes)

πpxq “ M

d

ź

i“1

c _i ^x

x _i ! ,

Si N ^d est irr´ eductible, l’unique distrib est un produit de distribution de Poisson ind´ ependante. Sinon : distribution multinomiale

(produit de Poisson ind´ ependante dont la somme est contrainte)

sur chaque composante irr´ eductible.

Dimension et Lin´ earit´ e

Definition (Espace des complexes) Pour un r´ eseau p E, C, R q on identifie

R ^E ù R ^d , R ^C ù pR ⁿ , e _y , y P C q , Y : R ^C Ñ R ^E , Ye _y “ y.

A l’aide des fonctions A _κ : R ⁿ Ñ R ⁿ , A κ z “ ÿ

yÑy

PR

κ yÑy

z y pe y

´ e y q , pz y “ xz, e y yq et Ψ : R ^d Ñ R ⁿ ,

Ψpxq “ ÿ

yPC

x ^y e y , on peut ´ ecrire

dx

dt “ ÿ

yÑy

PR

κ _yÑy

x ^y py ¹ ´ yq “ Y ˝ A _κ ˝ Ψpxq .

x 9 “ ÿ

yÑy

PR

κ _yÑy

x ^y py ¹ ´y q

“ Y ˝ A _κ ˝ Ψpxq .

§ Ψ : R ^d Ñ R ⁿ , Ψpxq y “ x ^y

§ A κ : R ⁿ Ñ R ⁿ , A ^ij _κ “

#

κ _{j Ñi} for i ‰ j

´ ř

l‰i κ iÑl for i “ j

§ Y : R ⁿ Ñ R ^d , Ye y “ y

§ lnpΨpxqq “ Y ^T lnpxq

Exemple

A Ýá âÝ ^κ

κ

B , A ` B Ýá âÝ ^κ

κ

C

§ Ψpxq “

¨

˚

˚

˝ x _A x B

x C

x A x B

˛

‹

‹

‚

§ A κ “

¨

˚

˚

˝

´κ ₁ κ ₂ 0 0

κ ₁ ´κ ₂ 0 0

0 0 ´κ ₃ κ ₄

0 0 κ ₄ ´κ ₄

˛

‹

‹

‚

§ Y “

¨

˝

1 0 0 1

0 1 0 1

0 0 1 0

˛

‚

R ^E “ R ^d ÝÝÑ ^f R ^E “ R ^d

Ψ Ó Ò Y

R ^C “ R ⁿ ÝÝÑ ^A

R ^C “ R ⁿ

R ^d _ą0 ÝÝÑ ^ψ R ⁿ _ą0

ln Ó Ò exp

R ^{d Y}

T

ÝÝÑ R ⁿ

Exemple

A Ýá âÝ ^κ

κ

B , A ÝÝÑ ^κ

B ` C

§ Ψpxq “

¨

˝ x _A x _B x B x C

˛

‚

§ A _κ “

¨

˝

´pκ ₁ ` κ ₃ q κ ₂ 0 κ ₁ ´κ ₂ 0

κ ₃ 0 0

˛

‚

§ Y “

¨

˝

1 0 0

0 1 1

0 0 1

˛

‚

Dimension et Lin´ earit´ e

R ^E “ R ^d ÝÝÑ ^f R ^E “ R ^d

Ψ Ó Ò Y

R ^C “ R ⁿ ÝÝÑ ^A

R ^C “ R ⁿ ,

R ^d _ą0 ÝÝÑ ^ψ R ⁿ _ą0

ln Ó Ò exp

R ^{d Y}

T

ÝÝÑ R ⁿ dx

dt “ ÿ

yÑy

PR

κ _yÑy

x ^y py ¹ ´ yq “ Y ˝ A _κ ˝ Ψpxq . Cons´ equences : Tout point fixe x _˚ dans R ^d ą0 , v´ erifie

§ Soit Ψpx ˚ q P ker A κ

§ Soit A _κ Ψpx _˚ q P ker Y

Dimension et Lin´ earit´ e

dx

dt “ ÿ

yÑy

PR

κ _yÑy

x ^y py ¹ ´ yq “ Y ˝ A _κ ˝ Ψpxq . Cons´ equences : Tout point fixe x _˚ dans R ^d _ą0 , v´ erifie

§ Soit Ψpx _˚ q P ker A κ

§ Soit A κ Ψpx ˚ q P ker Y

Si la premi` ere condition est vrai, x ˚ est appel´ ee un point d’´ equilibre des complexes (Complex Balanced Equilibrium).

Pour tout z P C (fix´ e), on a alors ÿ

yÑzPR

κ yÑz x _˚ ^y

inflow

“ ÿ

zÑy

PR

κ zÑy

x _˚ ^z

outflow

D´ eficience

Definition (Sous-espace Stoechiom´ etrique) Pour un r´ eseau p E, C, R q sur R ^d , on d´ efinit

S “ spanty ¹ ´ y | y Ñ y ¹ P R u , s :“ dim S ď d . Definition (Classe de compatibilit´ e Stoechiom´ etrique)

Pour un r´ eseau p E, C, R q sur R ^d , et pour tout x P R ^d , on d´ efinit la classe de compatibilit´ e stoechiom´ etrique

S _x “ px ` S q X R <sup>d</sup> `

Cons´ equences : S _x est une sous-vari´ et´ e invariante par le flot Definition (Sous-espace Stoechiom´ etrique des complexes)

T “ spante _y

´ e _y | y Ñ y ¹ P R u .

Cons´ equences : ImA _κ Ď T

D´ eficience

Definition (Sous-espace Stoechiom´ etrique) Pour un r´ eseau p E, C, R q sur R ^d , on d´ efinit

S “ spanty ¹ ´ y | y Ñ y ¹ P R u , s :“ dim S ď d . Definition (Classes de Liaison)

La classe de liaison Lpyq de y P C est la classe d’´ equivalence donn´ ee

par la fermeture transitive r´ eflexive de la relation y Ñ y ¹ P R. Soit

l le nombre de classes de liaison (=composante connexe de R).

D´ eficience

Definition (Sous-espace Stoechiom´ etrique) Pour un r´ eseau p E, C, R q sur R ^d , on d´ efinit

S “ spanty ¹ ´ y | y Ñ y ¹ P R u , s :“ dim S ď d . Definition (Classes de Liaison)

La classe de liaison Lpyq de y P C est la classe d’´ equivalence donn´ ee par la fermeture transitive r´ eflexive de la relation y Ñ y ¹ P R. Soit l le nombre de classes de liaison (=composante connexe de R).

Exemple

A Ý á â Ý 2B

A ` C ÝÝÑ B

l “ 2 (tA, 2Bu, tA ` C , Bu).

s “ 2.

n “ 4.

D´ eficience

Definition (Sous-espace Stoechiom´ etrique) Pour un r´ eseau p E, C, R q sur R ^d , on d´ efinit

S “ spanty ¹ ´ y | y Ñ y ¹ P R u , s :“ dim S ď d . Definition (Classes de Liaison)

La classe de liaison Lpyq de y P C est la classe d’´ equivalence donn´ ee par la fermeture transitive r´ eflexive de la relation y Ñ y ¹ P R. Soit l le nombre de classes de liaison (=composante connexe de R).

Definition (D´ eficience)

La d´ eficience de p E, C, R q est δ “ n ´ l ´ s Proposition

dim T “ n ´ l , 0 ď dim pker Y X Im A κ q ď δ “ dim ker Y _|T

R´ eseau (faiblement) r´ eversible

Definition (R´ eversibilit´ e)

Le r´ eseau p E, C, R q est r´ eversible si pour toute r´ eaction y Ñ y ¹ P R, on a la r´ eaction inverse y ¹ Ñ y P R.

Definition (R´ eversibilit´ e faible)

Le r´ eseau p E, C, R q est faiblement r´ eversible si, pour tout complexe y, y ¹ P R, tel qu’il existe une chaˆıne r´ eaction

y Ñ y 1 Ñ ¨ ¨ ¨ Ñ y r Ñ y ¹ , alors il existe une chaˆıne de r´ eaction

inverse y ¹ Ñ y ₁ ¹ Ñ ¨ ¨ ¨ Ñ y _r ¹

Ñ y

R´ eseau (faiblement) r´ eversible

Definition (R´ eversibilit´ e)

Le r´ eseau p E, C, R q est r´ eversible si pour toute r´ eaction y Ñ y ¹ P R, on a la r´ eaction inverse y ¹ Ñ y P R.

Definition (R´ eversibilit´ e faible)

Le r´ eseau p E, C, R q est faiblement r´ eversible si, pour tout complexe y, y ¹ P R, tel qu’il existe une chaˆıne r´ eaction

y Ñ y ₁ Ñ ¨ ¨ ¨ Ñ y _r Ñ y ¹ , alors il existe une chaˆıne de r´ eaction inverse y ¹ Ñ y ₁ ¹ Ñ ¨ ¨ ¨ Ñ y _r ¹

Ñ y

Exemple

A Ýá âÝ ^κ

κ

B

est r´ eversible.

R´ eseau (faiblement) r´ eversible

Definition (R´ eversibilit´ e)

Le r´ eseau pE, C, Rq est r´ eversible si pour toute r´ eaction y Ñ y ¹ P R, on a la r´ eaction inverse y ¹ Ñ y P R.

Definition (R´ eversibilit´ e faible)

Le r´ eseau p E, C, R q est faiblement r´ eversible si, pour tout complexe y, y ¹ P R, tel qu’il existe une chaˆıne r´ eaction

y Ñ y 1 Ñ ¨ ¨ ¨ Ñ y r Ñ y ¹ , alors il existe une chaˆıne de r´ eaction inverse y ¹ Ñ y ₁ ¹ Ñ ¨ ¨ ¨ Ñ y _r ¹

Ñ y

Exemple

A Õ 2B

A ` C Õ D

Ô Ö

B ` E

est faiblement r´ eversible

(mais pas r´ eversible).

R´ eseau (faiblement) r´ eversible

Definition (R´ eversibilit´ e)

Le r´ eseau pE, C, Rq est r´ eversible si pour toute r´ eaction y Ñ y ¹ P R, on a la r´ eaction inverse y ¹ Ñ y P R.

Definition (R´ eversibilit´ e faible)

Le r´ eseau p E, C, R q est faiblement r´ eversible si, pour tout complexe y, y ¹ P R, tel qu’il existe une chaˆıne r´ eaction

y Ñ y 1 Ñ ¨ ¨ ¨ Ñ y r Ñ y ¹ , alors il existe une chaˆıne de r´ eaction inverse y ¹ Ñ y ₁ ¹ Ñ ¨ ¨ ¨ Ñ y _r ¹

Ñ y

Exemple

A Õ 2B

A ` C Õ D

Ô Õ

B ` E

n’est pas faiblement

r´ eversible.

Th´ eor` eme de la d´ eficience 0

Theorem

Soit p E, C, R q un r´ eseau qui v´ erifie les deux conditions suivantes :

§ La d´ eficience δ “ 0

§ Faiblement r´ eversible.

Alors, le mod` ele d´ eterministe associ´ e v´ erifie :

§ Il existe un unique point d’´ equilibre (des complexes) positif, dans chaque classe de compatibilit´ e stoechiom´ etrique, localement (globalement ?) stable.

Le mod` ele stochastique associ´ e v´ erifie :

§ Il existe une distribution stationnaire (M d´ epend de chaque classe de compatibilit´ e stoechiom´ etrique), qui est un produit de loi de Poisson

πpxq “ M

d

ź

i“1

c _i ^x

x i ! ,

Global attractor conjecture

Theorem (Craciun 2016 ?)

L’unique point fixe positif du th´ eor` eme de la d´ eficience 0 est

globalement stable.

Global attractor conjecture

Ce qui est connu depuis quelques ann´ ees : Les solutions sont born´ ees, et ne peuvent avoir comme point attracteur que le point d’´ equilibre des complexes, ou un point du bord :

Theorem (Siegel, Mac Lean 2000)

Consider a complex balanced chemical reaction network. Then, for

a solution starting at x 0 , the ω-limit set, ωpx 0 q, of the solution

consists either of boundary points of complex balanced equilibria or

of a single positive point of complex balanced equilibrium.

Global attractor conjecture

Ainsi que des r´ esultats de persistence (lim inf x i ptq ą 0) dans certains cas particuliers

§ Dimension 2 et 3 (Craciun, Nazarov, Pantea)

§ R´ eseau ` a une seule classe de liaison (Anderson)

Outline

La biologie des syst` emes

Le formalisme des r´ eseaux de r´ eactions chimiques

Les objectifs de la th´ eorie des r´ eseaux de r´ eactions chimiques Th´ eor` eme de la d´ eficience 0

Identifiabilit´ e

Exemple ”d’application”

Quelques elements de preuves

R´ esum´ e

Identifiabilit´ e

Theorem (Craciun, Pantea 08)

A reaction network p E, C, R q has uniquely identifiable rate constants if and only if for each source complex y 0 P C , the reaction vectors ty ´ y 0 : y 0 Ñ y P R u are linearly independent.

Exemple

A ÝÝÑ ³ 2B A ÝÝÑ ³ 2C A ÝÝÑ ³ B ` C

Exemple

A ÝÝÑ ⁴ 2B

A ÝÝÑ ⁴ 2C

A ÝÝÑ ¹ B ` C

Identifiabilit´ e

Theorem (Craciun, Pantea 08)

Two chemical reaction networks pE , C, Rq and pE ¹ , C ¹ , R ¹ q are confoundable if they have the same source complexes and the Cone R pyq X Cone R

pyq is nonempty for every source complex y .

Exemple

A

1

ÝÝÑ

2B A

11

ÝÝÑ

2D A

2

ÝÝÑ

B ` C

Exemple

A

1

ÝÝÑ

2C A

1

ÝÝÑ

2D A

5

ÝÝÑ

B ` D Cone R pyq “

! ř

yÑy

PR λ _yÑy

py ¹ ´ yq : λ _yÑy

ą 0 .

)

De la th´ eorie ` a la pratique...

Est-il possible d’estimer (en pratique) les param` etres des mod` eles de biologie des syst` emes ?

Beaucoup de param` etres dans beaucoup de mod` eles sont ”sloppy” :

les valeurs propres de la matrice de Fisher sont tr` es petites.

De la th´ eorie ` a la pratique...

Est-il possible d’estimer (en pratique) les param` etres des mod` eles de biologie des syst` emes ?

D’o` u l’importance de bien pr´ eparer ses manips !

De la th´ eorie ` a la pratique...

Est-il possible d’estimer (en pratique) les param` etres des mod` eles de biologie des syst` emes ?

Ou de bien pr´ eparer ses mod` eles !

Outline

La biologie des syst` emes

Le formalisme des r´ eseaux de r´ eactions chimiques

Les objectifs de la th´ eorie des r´ eseaux de r´ eactions chimiques Th´ eor` eme de la d´ eficience 0

Identifiabilit´ e

Exemple ”d’application”

Quelques elements de preuves

R´ esum´ e

Reaction network model for bias signalling

Figure – One possible model

BRET measurement and model fitting of kinetic data

Figure – All doses in one fitted model

Parameter identifiability

Figure – Cell parameters

Parameter identifiability

Figure – Ligand specific parameters

Reaction network model : bias between FSH and 239

Figure – FSH is baised towards cAMP

Reaction network model : bias between FSH and 239

Figure – ”239” is baised towards Beta-Arrestin

Autres r´ esultats de la th´ eorie des r´ eseaux de r´ eactions biochimiques

§ Global attractor conjecture, persistence conjecture (Toric dynamical systems and computational algebraic geometry)

§ Convergence exponentielle (entropy-entropy dissipation estimate), explicite dans certains cas.

§ Th´ eor` eme de la D´ eficience 1

§ Conditions n´ ecessaire pour la multi-stationarit´ e, des cycles limites

§ Absolute robustesse (steady-state of some species are independent of the total mass, extinction in stochastic)

§ Computational approaches (Mutiscale networks, slow-fast reduction, hybrid limit), Model reduction.

§ Spatial models : reaction-diffusion models.

R´ ef´ erences

§ Travaux pionniers : Fritz Horn et Roy Jackson (72), Martin Feinberg (72,87,88, ¨ ¨ ¨ 2010)

§ Travaux r´ ecents pour les mod` eles d´ eterministes : Carsten Conradi (2008), Gheorge Craciun (2005, 2010, 2015, proof of the Global Attractor Conjecture ? ), Laurent Desvillettes et al.

(2016)

§ Mod` eles stochastiques : Tom Kurtz (72), Daniel Gillespie

(76,77,¨ ¨ ¨ ), Karen Ball et al. (2006), David Anderson et al. (2011), Danielle Cappelletti et Carsten Wiuf (2016)...

§ Revues / livres : Martin Feinberg (79), Peter Erdi and Janos Toth (89), Jeremy Gunawardena (2003), Darren J. Wilkinson (2006)

§ Application ` a la biochimie ’moderne’ : Eduardo Sontag (2001)

R´ ef´ erences

§ Travaux pionniers : Fritz Horn et Roy Jackson (72), Martin Feinberg (72,87,88, ¨ ¨ ¨ 2010)

§ Travaux r´ ecents pour les mod` eles d´ eterministes : Carsten Conradi (2008), Gheorge Craciun (2005, 2010, 2015, proof of the Global Attractor Conjecture ? ), Laurent Desvillettes et al.

(2016)

§ Mod` eles stochastiques : Tom Kurtz (72), Daniel Gillespie

(76,77,¨ ¨ ¨ ), Karen Ball et al. (2006), David Anderson et al. (2011), Danielle Cappelletti et Carsten Wiuf (2016)...

§ Revues / livres : Martin Feinberg (79), Peter Erdi and Janos Toth (89), Jeremy Gunawardena (2003), Darren J. Wilkinson (2006)

§ Application ` a la biochimie ’moderne’ : Eduardo Sontag (2001)

§ The ref : http ://reaction-networks.net/

Logiciel

Pr´ esentation rapide de CoNTRoL, CRNReals, StochSS...

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Th´ eor` eme de la d´ eficience 0

Theorem

Soit p E, C, R q un r´ eseau qui v´ erifie les deux conditions suivantes :

§ La d´ eficience δ “ 0

§ Faiblement r´ eversible.

Alors, le mod` ele d´ eterministe associ´ e v´ erifie :

§ Il existe un unique point d’´ equilibre (des complexes) positif, dans chaque classe de compatibilit´ e stoechiom´ etrique, localement (globalement) stable.

Le mod` ele stochastique associ´ e v´ erifie :

§ Il existe une distribution stationnaire (M d´ epend de chaque classe de compatibilit´ e stoechiom´ etrique), qui est un produit de loi de Poisson

πpxq “ M

d

ź

i“1

c _i ^x

x i ! ,

Outline

La biologie des syst` emes

Le formalisme des r´ eseaux de r´ eactions chimiques

Les objectifs de la th´ eorie des r´ eseaux de r´ eactions chimiques Th´ eor` eme de la d´ eficience 0

Identifiabilit´ e

Exemple ”d’application”

Quelques elements de preuves

R´ esum´ e

Th´ eor` eme de la d´ eficience 0 – Stochastique

Theorem (Anderson, Craciun, Kurtz, 2010)

Soit p E, C, R q un r´ eseau qui v´ erifie les deux conditions suivantes :

§ La d´ eficience δ “ 0

§ Faiblement r´ eversible.

Alors, le mod` ele stochastique associ´ e v´ erifie :

§ Il existe une unique distribution stationnaire (sur chaque classe de compatibilit´ e stoechiom´ etrique), qui est un produit de loi de Poisson

πpxq “ M

d

ź

i“1

c _i ^x

x _i ! , x P px ₀ ` S q X N ^d

Deficiency 0 for the stochastic model

D’apr` es le th´ eor` eme de la d´ eficience 0 d´ eterministe, il existe un point d’´ equilibre des complexes : c P R ^d _ą0 , tel que, pour tout z P C,

ÿ

yÑzPR

κ yÑz c ^y

inflow

“ ÿ

zÑy

PR

κ _zÑy

c ^z

outflow

Deficiency 0 for the stochastic model

D’apr` es le th´ eor` eme de la d´ eficience 0 d´ eterministe, il existe un point d’´ equilibre des complexes : c P R ^d ą0 , tel que, pour tout z P C,

ÿ

yÑzPR

κ yÑz c ^y

inflow

“ ÿ

zÑy

PR

κ _zÑy

c ^z

outflow

π est stationnaire ssi ÿ

yÑy

PR

λ _{y Ñy}

px ´ y ¹ ` yqπpx ´ y <sup>1</sup> ` y q “ πpxq ÿ

yÑy

PR

λ _yÑy

pxq .

Avec πpxq “ c ^x {x!, et λ _yÑy

pxq “ κ _yÑy

_px´yq! ^x! 1 _xěy

Deficiency 0 for the stochastic model

D’apr` es le th´ eor` eme de la d´ eficience 0 d´ eterministe, il existe un point d’´ equilibre des complexes : c P R ^d ą0 , tel que, pour tout z P C,

ÿ

yÑzPR

κ _yÑz c ^y

inflow

“ ÿ

zÑy

PR

κ _zÑy

c ^z

outflow

π est stationnaire ssi ÿ

yÑy

PR

λ _{y Ñy}

px ´ y ¹ ` yqπpx ´ y <sup>1</sup> ` y q “ πpxq ÿ

yÑy

PR

λ _yÑy

pxq . Avec πpxq “ c ^x {x!, et λ _yÑy

pxq “ κ _yÑy

_px´yq! ^x! 1 _xěy , on

obtient : ÿ

yÑy

PR

κ _yÑy

c ^y´y

px ´ y ¹ q! 1 _xěy

“ ÿ

yÑy

PR

κ _yÑy

1 _xěy

px ´ y q! .

Deficiency 0 for the stochastic model

D’apr` es le th´ eor` eme de la d´ eficience 0 d´ eterministe, il existe un point d’´ equilibre des complexes : c P R ^d ą0 , tel que, pour tout z P C,

ÿ

yÑzPR

κ yÑz c ^y

inflow

“ ÿ

zÑy

PR

κ _zÑy

c ^z

outflow

π est stationnaire ssi ÿ

yÑy

PR

λ y Ñy

px ´ y ¹ ` yqπpx ´ y <sup>1</sup> ` y q “ πpxq ÿ

yÑy

PR

λ yÑy

pxq .

ÿ

yÑy

PR

κ _yÑy

c ^y´y

px ´ y ¹ q! 1 _xěy

“ ÿ

yÑy

PR

κ _yÑy

1 xěy

px ´ y q! . ÿ

zPC

ÿ

yÑzPR

κ yÑz

c ^y´z

px ´ z q! 1 xěz “ ÿ

zPC

ÿ

zÑy

PR

κ _zÑy

1 xěz

px ´ zq! .

Th´ eor` eme de la d´ eficience 0 – D´ eterministe

Theorem (Horn, Jackson, Feinberg, 70 ¹ )

Soit p E, C, R q un r´ eseau qui v´ erifie les deux conditions suivantes :

§ La d´ eficience δ “ 0

§ Faiblement r´ eversible.

Alors, le mod` ele d´ eterministe associ´ e v´ erifie :

§ Quelque soit les choix des constantes κ, ` a l’int´ erieur de chaque classe de compatibilit´ e stoechiom´ etrique, il y a exactement un point fixe strictement positif.

§ Ce point fixe est localement asymptotiquement stable.

§ Ce point est un point d’´ equilibre des complexes.

x 9 “ ÿ

y Ñy

PR

κ _yÑy

x ^y py ¹ ´ y q

“ Y ˝ A κ ˝ Ψpxq A _κ “

ÿ

y Ñy

PR

κ _yÑy

x _y pe _y

´ e _y q ,

Y : R ^C Ñ R ^E , Y pe _y q “ y .

R ^E ù R ^d ,

R ^C ù pR ⁿ , e y , y P Cq , S “ ^span ty ¹ ´ y | y Ñ y ¹ u , T :“ span te _y

´ e _y | y Ñ y ¹ u , L _i “ Classe de liaison .

C “

l

ğ

i“1

L i , dimS “ s , dim T “ n ´ l , δ “ n ´ l ´ s .

dim Im Y |T “ dim S “ s . T ^K “ spante L

, ¨ ¨ ¨ , e L

u

Proposition

0 ď dim pker Y X ImA κ q ď δ “ dim ker Y _|T

Noyau de A _κ

Definition (Classes de Liaison forte)

La classe de liaison forte Lpyq de y P C est la classe d’´ equivalence donn´ ee par la relation y « y ¹ P R, si y “ y ¹ ou si y ñ y ¹ et y ¹ ñ y .

Definition (Classes de Liaison forte Terminal)

T i est une classe de liaison forte terminal si aucun complexe y P T i

ne r´ eagit vers un complexe en dehors de T _i . Soit t le nombre de Classes de Liaison forte Terminal.

Definition (relation d’ordre partiel)

Lpyq ĺ Lpy ¹ q si y ñ y ¹ .

Noyau de A _κ

Definition (Classes de Liaison forte)

La classe de liaison forte Lpyq de y P C est la classe d’´ equivalence donn´ ee par la relation y « y ¹ P R, si y “ y ¹ ou si y ñ y ¹ et y ¹ ñ y .

Definition (Classes de Liaison forte Terminal)

T _i est une classe de liaison forte terminal si aucun complexe y P T _i ne r´ eagit vers un complexe en dehors de T i . Soit t le nombre de Classes de Liaison forte Terminal.

Definition (relation d’ordre partiel) Lpyq ĺ Lpy ¹ q si y ñ y ¹ .

Proposition

ker A _κ “ spantχ ₁ , ¨ ¨ ¨ , χ _t u, o` u χ _i ě 0, et supppχ _i q “ T _i

Proposition

ker A _κ “ spantχ ₁ , ¨ ¨ ¨ , χ _t u, o` u χ _i ě 0, et supppχ _i q “ T _i D´ emonstration (dans le cas faiblement r´ eversible.) A κ est diagonale par bloc, et chaque bloc A i s’´ ecrit

A _i “ ∆ _i ´ diag p1 ^T ∆ _i q ,

o` u ∆ _i ě 0 s’annule sur la diagonale. Tout ´ el´ ement z de ker A _κ doit alors v´ erifier, sur chaque classe de liaison forte (terminale)

diag p1 ^T ∆ _i q ^´1 ∆ _i z pi q “ zpiq . On conclue par Perron-Frobenius que

D!χ i ě 0 , supppχ i q “ T i tel que z pi q “ λ i χ i , λ i P R .

Point fixe A _κ Ψ p x q “ 0

Proposition

ker A κ “ spantχ 1 , ¨ ¨ ¨ , χ t u, o` u χ i ě 0, et supppχ i q “ T i

Corollary

Si Dx P R _ą0 ^d tel que A _κ Ψpxq “ 0 alors R est faiblement r´ eversible.

De plus, R est faiblement r´ eversible ssi il existe un vecteur

strictement positif dans ker A κ .

Point fixe A _κ Ψ p x q “ 0

Proposition

Soit Z “ tx P R _ą0 ^d , A κ Ψpxq “ 0u. Soit Z “ H, soit

ln Z “ lnpxq ` S ^K . Dans ce dernier cas, Z rencontre chaque classe

de compatibilit´ e S _x “ px ` S q X R <sup>d</sup> <sub>`</sub> une et une seule fois.

Point fixe A _κ Ψ p x q “ 0

Proposition

Soit Z “ tx P R _ą0 ^d , A _κ Ψpxq “ 0u. Soit Z “ H, soit

ln Z “ lnpxq ` S <sup>K</sup> . Dans ce dernier cas, Z rencontre chaque classe de compatibilit´ e S x “ px ` S q X R ^d ` une et une seule fois.

D´ emonstration.

Let x ^˚ P Z . Then Ψpx ^˚ q “ ř l

i“1 λ _i px ^˚ qχ _i “ ř l i“1

ř

yPLi px ^˚ q ^y e _y . which implies that, for all i “ 1, ¨ ¨ ¨ l,

ÿ

y PLi

px ^˚ q ^y e y “ λ i px ^˚ qχ i , ùñ px ^˚ q ^y

λ i px ^˚ q “ x ^y

λ i pxq , @x P Z , @y P L i .

Thus, _px ^x

q

is constant on each linkage class. Note that, ln

´ x

px

q

¯

“ xy , lnpxq ´ lnpx ^˚ qy, so that, @y Ñ y ¹ , we have xy ¹ ´ y, lnpxq ´ lnpx ^˚ qy “ 0.

Then, Z “ tx ^˚ e ^u , u P S ^K u and we conclude using Hahn-Banach...

Point fixe A _κ Ψ p x q “ 0

Proposition

Si Z ‰ H, x ^˚ P Z , alors tout point fixe positif v´ erifie A _κ Ψpxq “ 0, et f pxq “ ř

yÑy

PR κ _yÑy

x ^y py ¹ ´ y q v´ erifie

xf pxq, lnpxq ´ lnpx ^˚ qy ď 0 ,

avec ´ egalit´ e si, et seulement si, x P Z .

Point fixe A _κ Ψ p x q “ 0

Proposition

Si Z ‰ H, x ^˚ P Z , alors tout point fixe positif v´ erifie A _κ Ψpxq “ 0, et f pxq “ ř

yÑy

PR κ _yÑy

x ^y py ¹ ´ y q v´ erifie xf pxq, lnpxq ´ lnpx ^˚ qy ď 0 , avec ´ egalit´ e si, et seulement si, x P Z .

D´ emonstration.

For x ą 0, we define u :“ lnpxq ´ lnpx ^˚ q. Thus, x ^y “ e ^xy,u`lnpx

^qy , and

f pxq “ ÿ

yÑy

PR

κ yÑy

x ^y py ¹ ´ y q “ ÿ

y Ñy

PR

κ yÑy

px ^˚ q ^y e ^xy,uy py ¹ ´ y q , .

Thus, by convexity, (with equality iff xy ¹ ´ y, uy “ 0 for any y Ñ y ¹ ) xf px q, uy “ ř

yÑy

PR κ yÑy

px ^˚ q ^y e ^xy,uy pxy ¹ , uy ´ xy , uyq ď ř

yÑy

PR κ yÑy

px ^˚ q ^y pe ^xy

^,uy ´ e ^xy,uy q ď x ř

yÑy

PR κ y Ñy

px ^˚ q ^y pe y

´ e y q, ř

yPC e ^xy,uy e y y “ 0 .

Point fixe A _κ Ψ p x q “ 0

Proposition

Si Z ‰ H, x ^˚ P Z , alors tout point fixe positif v´ erifie A _κ Ψpxq “ 0, et f pxq “ ř

yÑy

PR κ _yÑy

x ^y py ¹ ´ y q v´ erifie xf pxq, lnpxq ´ lnpx ^˚ qy ď 0 , avec ´ egalit´ e si, et seulement si, x P Z .

Corollary

hpxq “ xx lnpxq ´ x ´ x lnpx ^˚ q ` x ^˚ , 1y est une fonction de

Lyapounov stricte pour x ^˚ (dans S _x

).

Existence de points fixes

Proposition

Si R a une d´ eficience nulle, alors Dx P Z si, et seulement si, R est

faiblement r´ eversible.

Existence de points fixes

Proposition

Si R a une d´ eficience nulle, alors Dx P Z si, et seulement si, R est faiblement r´ eversible.

Si

ln pker A _κ q ^` X ImY ^T ‰ H , (1)

alors Z ‰ H (Y ^T lnpzq “ lnpΨpz qq).

Existence de points fixes

Proposition

Si R a une d´ eficience nulle, alors Dx P Z si, et seulement si, R est faiblement r´ eversible.

Si

ln pker A κ q ^` X ImY ^T ‰ H , (1) alors Z ‰ H (Y ^T lnpzq “ lnpΨpz qq).

Or on montre que ln pker A _κ q <sup>`</sup> est un espace affine parall` ele ` a spante _T

, ¨ ¨ ¨ , e _T

u. Soit

U “ ImY ^T ` spante _T

, ¨ ¨ ¨ , e _T

u ,

alors, soit ln pker A κ q ^{`</sup> X U “ H, soit ln pker A κ q <sup>`} Ď U. Dans ce

dernier cas, Eq (1) est vrai.

Existence de points fixes

Proposition

Si R a une d´ eficience nulle, alors Dx P Z si, et seulement si, R est faiblement r´ eversible.

Si

ln pker A κ q ^` X ImY ^T ‰ H , (1) alors Z ‰ H (Y ^T lnpzq “ lnpΨpz qq).

Or on montre que ln pker A κ q <sup>`</sup> est un espace affine parall` ele ` a spante _T

, ¨ ¨ ¨ , e _T

u. Soit

U “ ImY ^T ` spante T

, ¨ ¨ ¨ , e T

u , Pour R faiblement r´ eversible,

T ^K “ spante _T

, ¨ ¨ ¨ , e _T

u , T “ ImA κ . et si δ “ 0, alors

U “ kerpY q ^K ` pImA κ q ^K “ pkerpY q X ImA κ q ^K “ R ⁿ

Outline

La biologie des syst` emes

Le formalisme des r´ eseaux de r´ eactions chimiques

Les objectifs de la th´ eorie des r´ eseaux de r´ eactions chimiques Th´ eor` eme de la d´ eficience 0

Identifiabilit´ e

Exemple ”d’application”

Quelques elements de preuves

R´ esum´ e

Th´ eor` eme de la d´ eficience 0

Theorem (Horn and Jackson)

Si il existe un point d’´ equilibre des complexes x _˚ P R ^d _ą0 (tel que A _κ pΨpx _˚ qq “ 0), alors

§ Il n’existe pas de point fixe x _˚ P R ^d _ą0 tel que A _κ pΨpx _˚ qq ‰ 0.

§ Le r´ eseau est faiblement r´ eversible.

§ Chaque classe de compatibilit´ e stoechiom´ etrique a exactement un point fixe positif (tel que A _κ pΨpx _˚ qq “ 0).

§ Un tel point fixe est localement asymptotiquement stable.

Theorem (Deficiency Zero Theorem - Feinberg)

Si le r´ eseau a une d´ eficience nulle, alors il a un point fixe x ˚ P R ^d _ą0 tel que A κ pΨpx ˚ qq “ 0 si, et seulement si, il est faiblement

r´ eversible.

More on weak-reversibility and non-zero deficiency

We then have a complete characterization of zero-deficiency network

Theorem (Feinberg, 1987)

Let pE, C, Rq be a zero-deficiency chemical reaction network. Then a If the network is not weakly-reversible, then there exists no

positive equilibria

b If the network is weakly-reversible, then there exists a unique

positive equilibrium within each stoichiometric compatibility

class (which is asymptotically stable).

More on weak-reversibility and non-zero deficiency

Weakly-reversible non-zero deficiency network are somehow more intricate

Theorem (Horn, 1972)

Let x P R ^d ą0 be some positive concentration of the species space of a given weakly reversible chemical reaction network p E, C, R q.

Then the following hold :

a There exists a set of reaction rates κ such that p E, C, R, κq is complex balanced and for which x is an equilibrium

concentration.

b In addition, if the network has non-zero deficiency, there is a

set of reaction rates κ such that p E, C, R, κq is not complex

balanced and for which x is an equilibrium concentration.

Th´ eor` eme de la d´ eficience 0 – stochastique

R´ eciproque ? Si l’on a une distribution stationnaire sur une composante irr´ eductible Γ du type

π Γ pxq “ M _Γ ^c

d

ź

i“1

c _i ^x

x _i ! , x P Γ , (2)

que peut-on dire sur pE, C, Rq ?

Theorem (Cappelletti and Wiuf, 2016)

Soit un r´ eseau p E, C, R q tel que N ^d est l’union de composantes

irr´ eductibles, sauf pour un nombre fini d’´ etats. Alors, les

distributions π Γ sont stationnaires sur toutes les composante

irr´ eductible Γ si, et seulement si, c est un point d’´ equilibre des

complexes pour p E, C, R q.

Th´ eor` eme de la d´ eficience 0 – stochastique

R´ eciproque ? Si l’on a une distribution stationnaire sur une composante irr´ eductible Γ du type

π Γ pxq “ M _Γ ^c

d

ź

i“1

c _i ^x

x _i ! , x P Γ , (2)

que peut-on dire sur p E, C, R q ?

On peut avoir des distributions stationnaires de type (2) sur certaines composantes irr´ eductibles sans que le r´ eseau soit faiblement r´ eversible et/ou δ “ 0.

Exemple

Sur Γ _θ “ tx ₁ ` x ₂ “ θu, pour θ ă 10, ces deux r´ eseaux ont une distribution de type (2)

A Õ B

10A Õ 10B

A Õ B

10A Ñ H

Merci de votre attention !