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Kétamine et dépression : vers de nouvelles perspectives thérapeutiques en soins de support ?
Ketamine: A New Perspective for Treatment of Depression in Supportive Care?
A. Lemaire · M. Plançon · M. Bubrovszky
Reçu le 10 janvier 2014 ; accepté le 27 janvier 2014
© Springer-Verlag France 2014
Résumé La kétamine, molécule principalement utilisée comme antalgique en soins oncologiques de support et notamment en soins palliatifs, s’avère être un excellent anti- dépresseur d’action très rapide. Son mécanisme d’action par antagonisme des récepteurs NMDA, complémentaire de celui des inhibiteurs de recapture de la sérotonine—dont le délai d’action est de plusieurs semaines—, ouvre la perspective d’un contrôle rapide des syndromes dépressifs dans le cadre d’une mise enœuvre de soins palliatifs précoces en oncologie.
Mots clésKétamine · Dépression · Soins palliatifs précoces · Antidépresseur · cancer
AbstractKetamine, a molecule mainly used as an analgesic in supportive oncology in particular in palliative care, turns out to be an excellent fast-acting antidepressant. By acting as an NMDA receptor antagonist, its mechanism of action is complementary to classical and long-acting antidepressants like selective serotonin reuptake inhibitors. These properties offer new perspectives in fast-controlling depression within the development of early palliative care in oncology.
KeywordsKetamine · Depression · Antidepressant · Cancer · Early palliative care
Dépression en situation palliative : prévalence et conséquences
La dépression est fréquente en soins palliatifs. Les valeurs de prévalence sont disparates en fonction des pathologies, des
populations étudiées et des instruments diagnostiques utili- sés, mais il est admis que la prévalence en soins palliatifs est supérieure à celle de la population générale, qui est de 6 % [22]. Une méta-analyse récente sur la prévalence de la dépression chez les patients en phase terminale de cancer retrouvait en effet une moyenne de 16,5 % d’épisodes dépressifs majeurs [30]. Toutes pathologies palliatives confondues incluant le cancer, la prévalence médiane de la dépression est estimée à 29 % [16].
Chez les patients atteints d’un cancer, la dépression est corrélée à une moins bonne qualité de vie, et associée à une moins bonne prise en charge médicale et de fréquentes hospitalisations [32]. Il est également retrouvé un lien entre la dépression et la sévérité des symptômes ressentis, ayant un impact négatif direct sur la qualité de vie [40]. La dépres- sion en situation palliative est associée à une majoration de l’incapacité fonctionnelle, de l’asthénie et de la douleur, mais également à un pronostic davantage défavorable et à une mortalité majorée [36].
Ainsi, dans une méta-analyse de la mortalité chez les patients cancéreux en phase terminale, celle-ci était augmen- tée de 39 % quand le diagnostic d’épisode dépressif majeur était posé [27]. Cette augmentation de la mortalité peut s’expliquer par la présence plus importante des symptômes, entraînant un retentissement négatif et une diminution de la qualité de vie. On note également que les patients dépressifs sont moins compliants aux traitements proposés, aussi bien les traitements curatifs comme la chimiothérapie ou la radio- thérapie que les traitements symptomatiques [11].
Concernant le champ des décisions médicales de fin de vie, la dépression a également un impact non négligeable.
Aujourd’hui, le patient est impliqué dans la prise de déci- sions médicales par notamment la loi du 4 mars 2002 et la loi dite Leonetti du 22 avril 2005. Très schématiquement, après une information claire, loyale et réitérée après un délai de réflexion, il peut décider s’il accepte ou s’il refuse un traitement y compris curatif (exemple : chimiothérapie, chi- rurgie, etc.) ou de suppléance vitale.
A. Lemaire (*) · M. Plançon (*)
Centre Hospitalier de Valenciennes, avenue Desandrouin, CS 50479, F-59322 Valenciennes cedex France
e-mail : lemaire-a@ch-valenciennes.fr, plancon-m@ch-valenciennes.fr M. Bubrovszky (*)
Service de psychiatrie adulte, hôpital Fontan, CHRU de Lille, rue A.-Verhaeghe, F-59037 Lille cedex, France
e-mail : maxime.bubrovszky@chru-lille.fr DOI 10.1007/s11839-014-0453-7
Un patient présentant un épisode dépressif majeur est-il en mesure d’exprimer sa volonté sans biais ? Autrement dit, la présence d’un épisode dépressif majeur non traité est-elle compatible avec la prise de décision dans certaines situa- tions, comme une limitation ou un arrêt des thérapeutiques dites curatives ? Des études sur le désir de bénéficier de mesures réanimatoires chez des patients en phase avancée de leur maladie ont montré que les patients dépressifs choi- sissaient plus souvent de refuser les tentatives de réanima- tion [6]. Ce refus était moins prononcé après deux mois de traitement antidépresseur [41].
Chez les patients ayant un cancer en phase avancée, les demandes d’euthanasie sont fréquentes et parfois difficile- ment gérées par les soignants qui les reçoivent [12]. Sans rentrer dans les débats actuels, la demande d’euthanasie, ou de suicide médicalement assisté, peut avoir un lien—dans certaines situations qu’il convient d’identifier—avec la per- sistance d’un état dépressif. Ainsi dans une étude concernant des patients hospitalisés dans une unité de soins palliatifs, la dépression (diagnostiquée chez 17 % des patients) était asso- ciée à un désir de mort anticipée—concept englobant les demandes de suicide médicalement assisté, d’euthanasie et toutes pensées suicidaires confondues [15]—. On retrouvait également une association avec une plus grande prévalence du désespoir et des symptômes physiques, ainsi qu’un sup- port social moins important. À noter que ce désir de mort anticipée n’était pas associé à la présence de douleurs contrôlées ou non.
Dans les pays où l’euthanasie et/ou le suicide médicale- ment assisté sont autorisés, des études ont montré que ces demandes étaient moins souvent acceptées par le médecin si celui-ci diagnostiquait une dépression chez son patient [15,29].
Il peut paraître légitime, devant tout désir de mort antici- pée, de rechercher un syndrome dépressif, et, si cela s’avère nécessaire, de faire intervenir un psychiatre spécialiste des situations palliatives, afin d’envisager une prise en charge adaptée, notamment médicamenteuse.
Soins palliatifs précoces et dépression traitée tardivement
La démarche palliative s’intègre naturellement dans la phi- losophie des soins oncologiques de support. S’il existe plu- sieurs définitions des soins palliatifs qui continuent d’évo- luer dans le temps parallèlement à l’évolution de la discipline, on peut en retenir plusieurs notions fondamenta- les. De la définition des soins palliatifs donnée par l’OMS [33] apparaissent quelques concepts essentiels :
•
les soins palliatifs ne se limitent pas à la prise en charge de la phase ultime, et doivent être mis en place le plus pré-cocement possible dès lors qu’un diagnostic de pathologie grave et évolutive est posé ;
•
outre l’approche pluriprofessionnelle, les soins palliatifs ne concernent pas uniquement la prise en charge de la douleur, mais également l’ensemble des symptômes pou- vant altérer la qualité de vie du patient, comme la dépression ;•
il s’agit de pratiquer une médecine à même d’abolir les traditionnelles ruptures artificielles dans l’articulation de la phase dite « curative » et celle dite « palliative », en ayant comme objectif principal la qualité de vie du patient.Le terme « soins palliatifs » reste souvent connoté néga- tivement en France—y compris au sein d’équipes médica- les et paramédicales—et très fréquemment, voire systéma- tiquement associé à la phase toute terminale d’une pathologie évolutive, ce qui est en pratique souvent même contradictoire avec une histoire clinique complexe et pro- gressive, et avec la notion d’anticipation permettant d’opti- miser le parcours de soin du patient.
Une récente étude phare dans le domaine des soins pallia- tifsprécocesa pu démontrer l’impact de la mise enœuvre de soins palliatifs précocement, c’est-à-dire dès le diagnostic d’une pathologie évolutive incurable, à la fois en termes d’amélioration de la qualité de vie, mais également de la durée de survie. Ainsi Temel et al. [42] ont démontré qu’à prise en charge oncologique équivalente la mise enœuvre de soins palliatifs précoces chez des patients porteurs d’un can- cer pulmonaire d’emblée métastatique au diagnostic permet- tait d’objectiver une amélioration de la qualité de vie, de diminuer l’incidence de la dépression et in fine d’augmenter la durée médiane de survie comparativement aux patients ne bénéficiant pas de ces soins palliatifs précoces.
Cette notion de soins palliatifsprécocesn’est pas juste un effet de mode, mais peut sembler être une nuance artificielle et facultative aux équipes de soin impliquées en soins palliatifs
—pour qui il est évident qu’une anticipation dans la prise en charge de ces situations complexes ne peut qu’être bénéfique.
La prise en charge de la dépression en est une illustration parfaite : la dépression en soins palliatifs est toujours sous- diagnostiquée, insuffisamment traitée et de surcroît très, voire trop tardivement. Dans une étude concernant plus de 1 000 patients en situation palliative, un traitement antidépres- seur était prescrit chez environ 10 % d’entre eux [26], ce qui en regard des chiffres de prévalence vus plus haut peut paraî- tre insuffisant. De même, l’initiation du traitement antidépres- seur se fait souvent tardivement—dans les dernières semai- nes de vie concernant le cancer [13]. À titre d’exemple, une étude évaluait que 76 % de la prescription d’antidépresseurs en contexte palliatif était faite dans les deux semaines précé- dant le décès [38]. Dès lors, comment objectiver une efficacité des antidépresseurs compte tenu de leur long délai d’action de plusieurs semaines sur la dépression ?
Approche diagnostique et thérapeutique de la dépression en situation palliative (Tableau 1)
La dépression en soins palliatifs n’est pas une entité nosolo- gique différente de celle que l’on peut rencontrer dans le reste de la population. Son diagnostic peut être difficile du fait notamment de l’intrication des symptômes physiques non spécifiques pouvant être causés par la maladie ou les autres traitements au sens large (médicaments d’usage cou- rant ou employés hors AMM, chirurgie, radiothérapie, chi- miothérapies et thérapies ciblées, etc.). Par contre, dans les situations palliatives, il est possible que l’espérance de vie du patient ne permette pas d’atteindre l’efficacité des traite- ments antidépresseurs habituels compte tenu de leur délai d’action ; l’intrication de comorbidités multiples pouvant se déstabiliser et se compliquer à tout moment rend l’évalua- tion difficile et peut aussi expliquer un diagnostic de dépres- sion posé tardivement, et par voie de conséquence l’instau- ration également tardive des traitements de référence.
En 2010, l’Association européenne de soins palliatifs (EAPC), via l’European Palliative Care Research Collabora- tive (EPCRC), a établi des recommandations européennes pour la prévention, le diagnostic et le traitement de la dépres- sion en soins palliatifs, en particulier dans le champ des pathologies cancéreuses [36,38]. Ces recommandations ont été reprises dans le Tableau 1.
Approche diagnostique de la dépression en situation palliative : recommandations européennes
Très schématiquement, trois phases, permettant de conduire au diagnostic de dépression, sont recommandées et reprises de façon résumée ci-après [36]. Le rôle du psychologue en équipe de soins palliatifs est ici capital, afin de mettre à profit une expertise professionnelle au service du patient, et ce, sur ces trois phases définies dans les recommandations :
•
détection: symptômes au quotidien :– non spécifiques (asthénie, insomnie, diminution de l’appétit, etc.) : ces symptômes peuvent être liés à la dépression, à la maladie ou au traitement ;
– attention à l’interprétation du non-verbal (exemple : diminution des mouvements ou des expressions, etc.) ; – intégrer les dimensions socioculturelles ;
•
évaluation: approche complexe, possibilité d’utiliser des outils d’évaluation (exemple : HADS) y compris échelles d’évaluation des symptômes (exemple : Edmonton Symp- tom Assessment Scale, Palliative Care Outcome Scale) ou de la qualité de vie (exemple : EORTC QLQ) ;•
diagnostic :– utiliser les critères diagnostiques (exemple : DSM- IV/V) ;
– élimination des diagnostics différentiels : démence, confusion, iatrogénie (corticostéroïdes, opioïdes, etc.), symptômes en lien avec la pathologie (exemple : hyper- tension intracrânienne) ou non (hypothyroïdie, etc.), tristesse appropriée ;
– considérer les facteurs favorisant de dépression : physi- ques (symptômes non contrôlés), biologiques, métabo- liques, psychologiques, sociaux, manque d’informa- tion, etc. ;
– évaluer la sévérité, le risque de passage à l’acte, si besoin faire appel au psychiatre.
Approche thérapeutique de la dépression en situation palliative : recommandations européennes
De façon synthétique, la stratégie thérapeutique de prise en charge de la dépression préconisée est la suivante [36] :
•
dans tous les cas: approche anticipée, cohérente, pluri- professionnelle, intégrant l’ensemble des besoins et dimensions psycho-socioenvironnementales de la personne ;•
considérer l’ensemble des thérapies y compris dites« complémentaires » (art-thérapie, etc.) ;
•
traitements antidépresseurs recommandéssi :– dépression légère persistante ou antécédents de syn- drome dépressif ;
– dépression modérée ; Tableau 1 Synthèse des neuf recommandations européen-
nes de l’EAPC dans l’approche de la dépression en soins pallia- tifs [36].
R1 : communication praticien/patient
R2 : information de qualité du patient ; respect de sa volonté R3 : optimisation des soins de support par recours
aux spécialistes du soin palliatif
R4 : prioriser la détection des symptômes d’ordre psychocognitif aux symptômes physiques pour mener au diagnostic
R5 : participer au dépistage de la dépression chez les patients en situation palliative
R6 : réévaluation régulière des symptômes pour repérer les éventuels troubles de l’humeur, car population instable R7 : adresser le patient atteint d’une dépression
à un spécialiste des soins palliatifs pour optimiser le contrôle des symptômes et le soutien psychologique R8 : considérer les traitements antidépresseurs pour traiter la dépression en soins palliatifs
R9 : considérer les psychothérapies pour traiter la dépression en soins palliatifs
– dépression sévère ; – dépression résistante ;
– pronostic vital engagé à court terme ;
•
type de traitements recommandés : inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS) en première intention et antidépresseurs tricycliques en deuxième intention ou si douleur neuropathique associée. À signaler : certains IRS fréquemment prescrits en soins palliatifs (en particulier les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la nora- drénaline ou IRSNa) le sont dans le cadre du traitement des douleurs neuropathiques et pas forcément après iden- tification d’éléments dépressifs.Les recommandations européennes [36] précisent égale- ment l’impact de la prévention dans la prise en charge de la dépression en soins palliatifs à travers la phrase suivante en anglais qui ne sera volontairement pas traduite :« Good pal- liative care is of itself a key strategy for preventing depres- sion at the end of life. Palliative care integrates physical, psychological, social and spiritual care to control symptoms and distress and optimise quality of life. »
Problématiques dans la pratique quotidienne en soins palliatifs
Cet article se focalise volontairement et exclusivement sur l’approche médicamenteuse de la dépression en situation palliative, mais l’importance des psychothérapies dans ce contexte est à souligner comme condition sine qua non du projet de soins et de vie. La prise en charge de la dépression ne peut se résoudre à la pharmacologie, et implique tout au long de la maladie une approche psychothérapeutique et plu- riprofessionnelle, dans une démarche de soutien et d’accom- pagnement comme partie intégrante des soins de support.
Une méta-analyse parue en 2010 a étudié l’efficacité des antidépresseurs en situation palliative, pas uniquement dans un contexte de cancer à un stade avancé [37]. Elle regroupe 21 études dans lesquelles les patients sont atteints de patho- logies évolutives (insuffisance rénale, insuffisance respira- toire, maladie de Parkinson, maladie d’Alzheimer, sida, SEP, cancer et insuffisance cardiaque). Les traitements anti- dépresseurs conventionnels sont comparés à un placebo.
Cette méta-analyse retrouve une efficacité des IRS et des tricycliques dès quatre semaines, et celle-ci est d’autant plus importante que le traitement est prolongé. Une revue de la littérature est parue en 2012, empruntant les mêmes critères de sélection des études, aboutit aux mêmes conclusions [44].
Néanmoins, toutes les deux soulignent que les études sur la dépression en situation palliative sont trop peu nombreuses et que les traitements conventionnels, même s’ils sont effi- caces, sont parfois peu adaptés en raison de leur délai d’ac- tion, en général compris entre quatre et six semaines [45].
Comme nous l’avons vu précédemment, ces traitements cer-
tes efficaces sont majoritairement introduits très tardivement dans ce contexte palliatif, le décès survenant souvent avant même que l’antidépresseur ait théoriquement pu agir d’un point de vue pharmacocinétique—et ce uniquement sur la dépression à proprement parler puisqu’on sait que l’action des IRS sur l’anxiété ou les troubles du sommeil est plus rapide [7].
Compte tenu notamment de la gravité des situations gérées en soins palliatifs—et ce souvent bien avant la toute fin de vie, à travers un parcours de soins très complexe— associée à une dépression souvent sévère et dont les consé- quences sont multiples, le délai d’action des antidépresseurs classiques, de plusieurs semaines [45], est-il acceptable ? Ce d’autant que le facteur temps est un élément déterminant en situation palliative, surtout en cas de dépression sévère ou lorsque le pronostic vital est engagé à court terme.
Comment avoir un impact médicamenteux sur la prise en charge plus précoce de la dépression en situation palliative puisque les traitements classiques recommandés sont fré- quemment initiés tardivement, dans les dernières semaines de vie [13], ce qui en soi est quasiment contradictoire étant donné leur long délai d’action ?
La kétamine : un antidépresseur d’action rapide
Des études récentes sur l’utilisation de la kétamine dans le champ de la dépression ont démontré une action très rapide sur les syndromes dépressifs —en quelques heures. Cette perspective nous intéresse particulièrement en soins pallia- tifs, compte tenu des problématiques évoquées plus haut.
La kétamine est un antagoniste non spécifique des récep- teurs NDMA, classé dans la catégorie des anesthésiques non barbituriques. Actuellement, la kétamine est utilisée en anes- thésie, comme agent unique, inducteur ou potentialisateur.
Elle est prescrite également en douleur aiguë périopératoire et en douleur chronique, hors AMM. La kétamine est fré- quemment utilisée par les équipes spécialisées en soins pal- liatifs, principalement pour ses propriétés antalgiques (coa- nalgésique de la morphine et antihyperalgésique) et, plus rarement, à visée sédative. L’action antidépressive de la molécule n’est la plupart du temps pas recherchée, car peu connue en soins palliatifs ou en douleur chronique, ce qui peut questionner sur les effets positifs observés dans certains syndromes douloureux : il est possible que nous ayons une action antidépressive sans la rechercher, expliquant au moins en partie les améliorations objectivées.
Kétamine et dépression : mécanismes d’action
La présentation succincte des mécanismes d’action de la kétamine dans la dépression est destinée à corroborer ses
propriétés cliniques : délai d’action très court et mécanisme d’action original, différent et complémentaire des antidé- presseurs classiques, notamment les IRS. Un modèle com- plet et cohérent s’est construit autour de l’action antidépres- sive de la kétamine, impliquant des études de neurobiologie, de neuro-imagerie et des essais cliniques.
Les études cliniques sur la kétamine ont montré une effi- cacité sur les scores de dépression deux heures après l’administration, l’effet pouvant parfois persister pendant une semaine et plus [47]. Chez les animaux, l’administration de kétamine augmente le nombre de synapses des neurones pyramidaux du cortex préfrontal en 24 heures [23] et dimi- nue les effets du stress chronique rapidement et de façon pérenne [24].
La kétamine agit via le système glutamatergique ; en blo- quant le récepteur NMDA, elle augmente la synthèse du BDNF, qui à l’état de base est inhibé par la eEF2 kinase [31]. Le BDNF via son récepteur TrkB active le mTOR qui régule l’initiation de la synthèse de nombreuses protéines et joue un rôle très important dans la synaptogenèse et la neu- roplasticité [23]. La kétamine induit également la phospho- rylation de laglycogen synthase kinase-3(GSK3) qui inhibe le mTOR et joue un rôle dans les phénomènes de dépression à long terme [5,25].
L’action de la kétamine dépend aussi des récepteurs AMPA, activés par le glutamate dont la concentration extra- cellulaire augmente transitoirement sous l’effet de la kéta- mine [2]. L’activation des récepteurs AMPA participe à l’ac- tivation de mTOR [3] et semble être responsable de l’effet rapide de la kétamine, alors que l’effet à moyen terme peut s’expliquer par l’activation de cascades intracellulaires via le blocage des récepteurs NMDA [20].
De ces mécanismes complexes découlent les propriétés qui nous intéressent en situations palliatives de cancers :
•
action très rapide de la kétamine sur la dépression, en quelques heures ;•
impact positif à moyen terme sur la synaptogenèse, qui est diminuée dans la dépression chronique au niveau du cor- tex préfrontal (Fig. 1) ;•
rémanence d’action [23] dans le temps après injection unique.Ces propriétés sont complémentaires des IRS qui agissent en plusieurs semaines et stimulent au long cours la neuroge- nèse au niveau de l’hippocampe [23].
Kétamine et dépression : études cliniques Efficacité
Une revue de bibliographie concernant les études cliniques sur l’efficacité de la kétamine sur dépression a été effectuée.
Seules sont reprises ici les conclusions intéressant notre
sujet, notamment dans les essais contrôlés randomisés (Tableau 2) ; les études ouvertes n’ont pas été reprises ici en détail ni les études de cas.
Concernant les essais randomisés, les résultats montrent une efficacité de la kétamine précocement après l’injection (en moyenne dès 40 minutes). Les taux de répondeurs sont à plus de 70 % à quatre heures de l’injection. Les taux de rémission varient entre 29 et 31 % à 24 heures. Une étude montre que la réponse au traitement est maintenue pendant une semaine pour 35 % des patients. Pour cinq patients, la réponse est maintenue pendant deux semaines. Il faut rappe- ler que pour ces études, les patients ont reçu une injection unique de kétamine à la posologie de 0,5 mg/kg par voie veineuse. La rapidité de l’injection serait déterminante dans l’effet antidépresseur rapide a contrario de l’effet analgé- sique [3,23].
Les études ouvertes montrent également des résultats positifs. Le taux de répondeurs à 24 heures varie entre 43 et 80 %. Le maximum de réponse est obtenu le plus sou- vent à quatre heures de l’injection. On retrouve une efficacité pendant plusieurs jours et jusqu’à quatre semaines pour deux études [17,35].
La kétamine est également rapidement efficace dans les situations de risque suicidaire. Après une injection unique, les scores d’échelles de risque suicidaire diminuent de façon significative en quatre heures. Les injections répétées per- mettent de conserver cette efficacité pendant 12 jours [34,43]. Les données pharmacologiques nous révèlent que la demi-vie de la kétamine est de trois heures environ ; pourtant l’efficacité d’une dose unique peut durer plusieurs jours, voire plusieurs semaines dans certaines études [28,43,47].
Peu de certitudes sont connues sur la relation entre la dose, la voie d’administration et l’efficacité de la kétamine.
Fig. 1 Activation de la synaptogenèse après injection de kétamine chez le rat, d’après Li N. et al. [23]. En haut : rat « contrôle » (peu de synapses) ; en bas : développement rapide de synapses après injection de kétamine (cortex préfrontal)
Tableau2Revuedelalittératurereprenantlesessaiscliniquesrandomiséscontrôlés(RCTouRandomizedControlledTrial)surl’utilisationdelakétaminedansladépression pharmacorésistante(DPR),lesépisodesdépressifsmajeurs(EDM)etlestroublesbipolaires(TB). RCTPatientsTraitementÉchellesEfficacitéEffetssecondaires NDiagnostic Diazgranados etal.2010[10]
18TBKétamine:0,5mg/kgi.v. ouplaceboà1semaine d’intervalleTraitement parlithiumouvalproate poursuivi MADRS,HAM-DetBDI avantpuis40,80,110et 230minetj1,j2,j3,j7,j10 etj14 Diminutionsignificative à40mindanslegroupe kétamine,persistancepdt 3jours72%derépondeurs àlakétaminevs6% auplacebo
Symptômesdissociatifs Zarateetal. 2006[47]
18DPRKétamine:0,5mg/kgi.v. ouplaceboà1semaine d’intervalle HRDSetBDI60min avantpuis40,80,110et 230minetJ1,j2,j3,j7 71%derépondeurset29% derémissionà24heures del’injectiondekétamine Réponsemaintenue à1semainepour35%
Euphorie,confusion, étourdissement,élévation delaTAneperdurantpas plusde110min Bermanetal. 2000[4]
7EDMKétamine:0,5mg/kgi.v. sur40minouplacebo HDRSavantpuisà80, 230minetj1,j2etj3 Diminutionsignificative à72heuresaprèsl’injection dekétamine
NR Zarateetal. 2012[46]
15TBKétamine:0,5mg/kg ouplaceboà2semaines d’intervalle MADRS60minavantpuis 40,80,110et230minetj1, j2,j3,j7,j10etj14
Diminutionsignificative dessymptômes40minaprès l’injectiondekétamine, persistantpdt3jours79% derépondeursàlakétamine et0%auplacebo
Symptômesdissociatifs Kudohetal. 2002[21]
9570patients déprimés(bras AetB)25non déprimés(brasC) EDMBrasA:kétamine1mg/kg, propofoletfentanylBrasB: propofoletfentanylBrasC: kétamine1mg/kg,propofol etfentanyl HDRS2jours avantlachirurgiepuisàj1 etj3 Diminution significativementplus importantedanslebrasA
Non Looetal. 2013[28]
51DPRKétamine0,5mg/kg ouplaceboAvecthiopental MADRSaprèschaque sessiond’ECT,unesemaine puisunmoisaprèslafin dutraitement Diminution significativementplus importantedanslegroupe kétamineunesemaineaprès letraitement
Non (Suitepagesuivante)
Quasiment, toutes les études qui utilisent la voie intravei- neuse optent pour une dose de 0,5 mg/kg administrée sur une durée de 40 minutes sans coprescription avec un anxiolytique.
Tolérance
Très schématiquement, la compilation des études cliniques (Tableau 2) décrit en termes d’effets secondaires lors d’un traitement par kétamine de possibles symptômes psychiques à type d’euphorie, de sensation d’ébriété, voire des symp- tômes dissociatifs. Sont décrits également des céphalées et des troubles digestifs bénins. Ils apparaissent pendant l’in- jection intraveineuse ou intramusculaire et disparaissent en moins d’une heure après l’administration. Ils sont également présents chez les patients ayant reçu le S-énantiomère de la kétamine, qui est théoriquement moins pourvoyeur d’effets secondaires d’ordre psychique. Les auteurs qui utilisent la voie orale ne mentionnent pas d’effets secondaires lors de la prise de kétamine, mais cette formulation n’est pas dispo- nible en France. Les habitudes de prescriptions de la kéta- mine en antalgie en soins palliatifs sont d’associer un anxio- lytique, comme le midazolam, afin de prévenir d’éventuels symptômes psychiques. Le midazolam n’a pas été utilisé en coprescription de la kétamine dans les études de psychiatrie (Tableau 2), mais reste une excellente molécule pour préve- nir ces effets indésirables potentiels, et ce, à dose anxioly- tique et non sédative. Il est très probable que la tolérance de la kétamine d’un point de vue psychique soit meilleure lors- qu’on la sécurise par cette coprescription d’un anxiolytique à demi-vie courte, le temps de la perfusion intraveineuse.
Sur le plan hémodynamique et respiratoire, la kétamine est bien supportée. On peut constater une élévation modérée et transitoire des chiffres tensionnels et de la fréquence car- diaque sans complications, et spontanément régressive la plupart du temps. Il est important d’administrer la kétamine chez un patient stable sur le plan tensionnel.
À la posologie de 0,5 mg/kg en injection unique, les effets secondaires sont globalement peu fréquents et disparaissent rapidement après l’administration du produit.
Conclusion
La kétamine présente donc un effet antidépresseur très rapide qui peut nous intéresser en soins oncologiques de support, notamment dans les situations palliatives, mais pas unique- ment. Même si la kétamine n’a pas à l’heure actuelle d’indi- cation dans la dépression en France, cette molécule se distin- gue d’emblée des traitements dits conventionnels par l’originalité de son mécanisme d’action, qui de surcroît s’avère complémentaire de ces traitements classiques en termes de temporalité et de mécanisme d’action. Paradoxalement, cette Tableau2(suite) RCTPatientsTraitementÉchellesEfficacitéEffetssecondaires NDiagnostic Abdallahetal. 2012[1]
18DPRKétamine:0,5mg/kgi.v. ouplaceboavecthiopental
HDRSavantla1re session d’ECTpuis24et72haprès chaquesessionBDI: avantla1re sessionetaprès la6e
Diminutionsignificative desscoresdeséchelles dansles2groupes,sans différencesignificative entreeux
NR Järventausta etal.2013[18]
32DPRS-kétamine:0,4mg/kg ouplaceboavecpropofol MADRS:Avantla1re sessionetaprèschaque sessiond’ECT
Diminutionsignificative desscoresdeMADRS dansles2groupes,sans différencesignificative entreeux Désorientation,fatigue 1effetsecondaireimportant avecsymptômes psychodysleptiques,HTA ettachycardie ECT:ElectroconvulsiveTherapy;MADRS:Montgomery-AsbergDepressionRatingScale;HAM-D/HDRS:HamiltonDepressionRateScale;BDI:BeckDepression Inventory.
molécule est utilisée quotidiennement comme antalgique en soins oncologiques de support, mais l’effet antidépresseur reste peu ou pas connu, ou en tout cas pas recherché dans la plupart des prescriptions.
Afin d’explorer cette propriété antidépressive de la kéta- mine en situations palliatives sur une large cohorte, nous démarrerons en 2014 l’essai clinique KetaPal, étude multi- centrique randomisée en double insu en parallèle, avec com- paraison versus midazolam. Le but de cet essai est de démontrer à travers un design original l’efficacité antidépres- sive de la kétamine prescrite d’emblée en coprescription avec un IRS afin de couvrir son long délai d’action. Les critères secondaires évalueront notamment l’impact sur la qualité de vie et sur les désirs de mort anticipée.
En parallèle de la nécessaire approche psychothérapeu- tique dans la dépression en situation palliative, l’initiation
—lorsqu’elle est recommandée —d’un IRS dont le délai avant pleine efficacité pourrait être couvert par des injections itératives de kétamine semble être un schéma novateur. Il est nécessaire cependant de l’étayer par des preuves scienti- fiques et de mieux connaître les modalités de réponse ainsi que la rémanence d’action de la molécule après injection unique intraveineuse.
Conflit d’intérêt : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflit d’intérêt.
Références
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