Études de quelques modèles épidémiologiques : application à la transmission du virus de l'hépatite B en Afrique subsaharienne (cas du Sénégal)

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Afrique subsaharienne (cas du Sénégal)

Abdoul Azziz Fall

To cite this version:

Abdoul Azziz Fall. Études de quelques modèles épidémiologiques : application à la transmission du virus de l’hépatite B en Afrique subsaharienne (cas du Sénégal). Systèmes dynamiques [math.DS].

Université Paul Verlaine - Metz; Université Gaston Berger, Saint Louis, Sénégal, 2010. Français.

�NNT : 2010METZ003S�. �tel-01752678v2�

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mod` eles ´ epid´ emiologiques :

application ` a la transmission du virus de l’h´ epatite B en Afrique subsaharienne

(S´ en´ egal).

Abdoul Aziz FALL

Cette th` ese de Doctorat a ´ et´ e financ´ ee successivement par le programme de la SA- RIMA, L’ASYLIA GUN COMPAGNY et l’AUF vers la fin. Le travail a ´ et´ e r´ ealis´ ee en co-tutelle internationale entre le Laboratoire d’Analyse Num´ erique et Informatique de l’universit´ e Gaston berger de Saint-louis et le Laboratoire de Math´ ematiques et Applica- tions de Metz de l’universit´ e de Metz, au sein de l’´ equipe du projet MASAIE de l’INRIA.

Je voudrais remercier ici toutes les personnes qui ont ` a participer de pr` es ou de loin ` a la r´ ealisation de ce travail. Je tiens ` a remercier le Professeur Gauthier Sallet qui a accept´ e de co-diriger ce travail et de m’accueillir ` a Metz pour guider mes premiers pas dans la mod´ elisation en ´ epid´ emiologie math´ ematique, malgr´ e la difficult´ e de travail ` a distance et son emploi du temps charg´ e. Je vous suis reconnaissant

Je remercie le Professeur Mary Teuw Niane mon co-directeur de th` ese qui sait donner

`

a ses ´ etudiants, avec autant d’enthousiasme et de conviction, l’envie d’apprendre et de progresser dans la vie. Vous avez tant travaill´ e pour promouvoir l’enseignement et la vul- garisation des math´ ematiques de haut niveau au S´ en´ egal. Vous ˆ etes un excellent exemple d’int´ egrit´ e et d’engagement ` a suivre.

Je tiens ` a remercier chaleureusement l’ensemble des membres du jury qui m’ont fait l’honneur de bien vouloir examiner mon travail : le Professeur Claude Lobry et le Pro- fesseur Bedr’ Eddine Ainseba, pour avoir accept´ e d’ˆ etre rapporteurs, pour avoir consacr´ e du temps ` a la lecture de mon manuscrit, pour leurs conseils et pour leurs remarques qui m’ont permis de corriger et d’am´ eliorer le manuscrit.

Je n’oublie pas les membres du jury en particulier Abderrahman Iggidr qui ` a eu ` a me donner beaucoup de conseils, de fonctions de Lyapunov et de remarques. Vous m’avez fait profiter durant toutes ces ann´ ees de votre grande comp´ etence scientifique et tout cela dans un climat de confiance et d’amiti´ e, ainsi que le Pr Abdou Sene pour son soutien moral p´ edagogique et logistique (covoiturage Dakar-St-louis).

Je remercie le Professeur Aminata Sall Diallo pour son jugement sur la coh´ erence biologique de mes travaux, pour les discussions fructueuses que nous avons pu mener et pour la mise ` a disposition de donn´ ees ´ epid´ emiologiques.

Je tiens ` a exprimer mon amiti´ e et ma tr` es grande sympathie ` a Philippe Adda qui durant mes divers stages de th` ese a toujours su m’apporter son aide, ses conseils et son soutien.

ii

vigilant durant mes s´ ejours ` a Metz.

Je remercie tous les membres du Lani, de l’UFR SAT et du LMAM pour le soutien moral, mat´ eriel et p´ edagogique.

Je veux aussi profiter de cette page pour citer les camarades de laboratoire qui m’ont permis, avec leur amiti´ e et conseil, des s´ ejours formidables ` a Metz : Derdei Bichara, Diene Ngom, Abdoudramane Guiro, Joseph Mbang, Jean Jules Tewa, Leontine Nkague Nkamba, Berge Tsanou et Edwige Mal´ eka.

Je remercie la famille de Mamadou Diakhat´ e de Saint-louis et Isseu Gueye.

Merci ` a mes amis : Alla Diouck, Mamadou Ndiaye, Augustin Path´ e Sarr, Mamadou Diouf et sa femme Ndeye arame Mbodj.

Merci ` a mes amis de Saint-louis : Mamadou Seydou Kane, Abdou Mbodj, Youssou Ndao (”guedj”), Alpha Ba, Sow, Coumba Guedj Kane et les r´ esidents du bloc 2 village J UGB pour leur soutien sans faille.

Merci ` a tous les compatriotes de Metz plus particuli` erement Abou Yahya Guiro, Abi- batou Diop (ma cousine), Abdou Salam Sarr (mon tuteur), Babacar Sarr, Sidy Guiro et Fassar Ndour.

Et puis ´ evidemment, une pens´ ee ´ egalement pour mes parents, qui m’ont toujours encourag´ es et soutenus dans mes choix professionnels. Merci, merci pour tellement de choses et notamment pour l’immense libert´ e et la confiance que vous m’avez accord´ ee tr` es tˆ ot.

J’adresse enfin mes remerciements les plus affectueux ` a tous mes amis de Yeumbeul o` u il fait bon vivre.

Et pour finir, merci ` a tous ceux qui m’ont aider avec autant de discr´ etion que de modestie.

iii

A ma femme : Mar` eme Ndiaye Fall A ma famille

A mes amis

iv

L’objectif de cette ´ etude est la mod´ elisation, la validation, l’analyse math´ ematique et la simulation de mod` eles de transmission de l’h´ epatite B en Afrique en g´ en´ eral et au S´ en´ egal en particulier.

Nous proposons de nouveaux mod` eles bas´ es sur les connaissances actuelles de l’histoire naturelle de la transmission du virus de l’h´ epatite B. Ainsi, nous pr´ esentons deux mod` eles de la transmission du VHB

, un mod` ele sans transmission verticale et un autre o` u la transmission verticale de la maladie est prise en compte.

Ce second mod` ele est justifi´ e par la controverse, en ce qui concerne l’incidence des transmissions verticale ou p´ erinatale au niveau de la zone Afrique ; entre d’une part, l’Organisation Mondiale de la Sant´ e et d’autre part les sp´ ecialistes de l’h´ epatite B au S´ en´ egal.

Ces mod` eles, nous ont conduit ` a ´ etudier des mod` eles ´ epid´ emiologiques avec une diff´ e- rentiabilit´ e, au niveau des susceptibles, et progression de stade pour les infectieux. Nous obtenons une analyse compl` ete de la stabilit´ e de ces mod` eles ` a l’aide des techniques de Lyapunov suivant la valeur du taux de reproduction de base R

. Ce qui nous conduit

`

a l’´ etude d’un mod` ele ´ epid´ emiologique beaucoup plus g´ en´ eral qui englobe ceux propos´ es pour la mod´ elisation de la transmission du virus de l’h´ epatite B.

Nous illustrons ` a la fin de ce travail ces mod` eles par des simulations num´ eriques.

Ces derni` eres sont faites ` a partir de nos mod` eles confront´ es aux donn´ ees recueillies du programme de lutte contre l’´ epid´ emie de l’h´ epatite B au S´ en´ egal et dans la litt´ erature.

Elles permettrons l’´ evaluation de l’incidence de la transmission verticale/p´ erinatale du virus de l’h´ epatite B sur les politiques de Sant´ e Publique.

Mots cl´ es : Mod´ elisation, syst` emes dynamiques non lin´ eaires, m´ ethode de Lyapunov, taux de reproduction de base R

, stabilit´ e globale, mod` eles ´ epid´ emiologiques, infectivit´ e et susceptibilit´ e diff´ erentielles, maladies infectieuses, virus de l’H´ epatite B, transmission verticale, simulation num´ erique, sant´ e publique, S´ en´ egal.

1. virus de l’H´epatite B

v

The objective of this thesis is modelling the transmission of hepatitis B in Africa in general and, Senegal in particular.

We propose new models based on the state of art and the epidemiology currently known from the transmission of the hepatitis B virus. Thus, we present two models of the transmission of HBV

, a model without vertical transmission and another in which the vertical transmission of the disease is taken into account. This second model is justified by the controversy, with regard to the incidence of the vertical and perinatal transmission of the virus in some parts of Africa ; between the World Health Organization on one hand and hepatitis B’s specialists in Senegal on the other hand. These models helped us to analyse epidemiological models with a differential susceptibility of the population, and stagged progression of infectious. We present a thorough analysis of the stability of the models using the Lyapunov techniques and obtain the basic reproduction ratio, R

which allows into the study of general epidemiological models including those proposed for the transmission of the hepatitis B virus.

Numerical simulations are done to illustrate the behaviour of the model, using data collected during the campaign against epidemic hepatitis B in Senegal and from published literature. These models enable the evaluation of the incidence of the vertical and perinatal transmission of the hepatitis B virus on the policies of Public health.

Keywords : Modelling, nonlinear dynamical system, Lyapunov methods, basic reproduc- tion ratio R

, global stability, epidemiological models, Stability of Differential Suscepti- bility and Infectivity, Infectious diseases, Hepatitis B virus (HBV), vertical transmission, numerical simulation, public health, Senegal.

2. Hepatitis B virus

vi

Remerciements i

D´ edicace iv

R´ esum´ e v

Abstract vi

1 Introduction g´ en´ erale 1

2 l’h´ epatite B, ´ epid´ emiologie et histoire naturelle 5

2.1 Introduction . . . . 5

2.2 Epid´ emiologie . . . . 7

2.3 Modes de transmissions . . . . 11

2.4 Politiques de sant´ e publique contre l’h´ epatite B . . . . 12

2.4.1 Vaccination syst´ ematique des nourrissons . . . . 13

2.4.2 Pr´ evention de la transmission p´ erinatale du virus de l’h´ epatite B . . 13

2.4.3 Vaccination de rattrapage pour les sujets plus ˆ ag´ es . . . . 14

2.5 Conclusion . . . . 14

3 Etat de l’art : mod´ elisation de la transmission de l’h´ epatite B 15 3.1 Introduction . . . . 15

3.2 Quelques d´ efinitions en mod´ elisation des ´ epid´ emies . . . . 16

3.3 Mod` eles math´ ematiques pour les ´ epid´ emies . . . . 17

3.4 Pr´ esentation de quelques mod` eles sur la transmission de l’h´ epatite B . . . . 19

3.4.1 Mod` ele d’Anderson-May . . . . 19

vii

3.4.2 Mod` ele de Cvjetanovic et coll. (Cvjetanovic et coll., 1984 et 1987 ; Pasquini et Cvjetanovic, 1987 ; Pasquini et coll. 1987) [17, 18, 95, 96] 22

3.4.3 Mod` ele de Edmunds-Medley-Nokes [25] . . . . 23

3.4.4 Mod` ele de Medley et coll. (Williams et coll., 1996a et b ; Medley et coll., 2001) [24, 91, 112] . . . . 23

3.4.5 Mod` ele de Kretzschmar et coll. (2002) [69] . . . . 25

3.5 Conclusion . . . . 26

4 Mod` eles ´ epid´ emiologiques et fonction de Lyapunov 27 4.1 Introduction . . . . 28

4.2 Le mod` ele Lajmanovich et Yorke . . . . 29

4.2.1 Notations . . . . 29

4.2.2 Le mod` ele . . . . 30

4.2.3 Le nombre de reproduction de base . . . . 31

4.2.4 Existence et unicit´ e d’un ´ etat d’´ equilibre end´ emique . . . . 31

4.2.5 Un th´ eor` eme de stabilit´ e . . . . 34

4.2.6 Stabilit´ e globale du point d’´ equilibre sans maladie (DFE) . . . . . 35

4.2.7 Stabilit´ e globale de l’´ equilibre end´ emique . . . . 36

4.3 Mod` eles ´ epid´ emiologiques ` a susceptibilit´ e et infectivit´ e diff´ erentielles (DSDI) 38 4.3.1 Un ensemble positivement invariant pour le syst` eme . . . . 39

4.3.2 Nombre de reproduction de base . . . . 40

4.3.3 Stabilit´ e globale du point d’´ equilibre sans maladie (DFE) . . . . . 41

4.3.4 Existence d’un ´ equilibre end´ emique . . . . 42

4.3.5 Stabilit´ e globale de l’´ equilibre end´ emique, dans un cas particulier : le cas n = 2, k = 2 . . . . 44

4.4 Conclusion . . . . 47

5 Mod` eles de la transmission du virus de l’h´ epatite B 49 5.1 Introduction . . . . 49

5.2 Mod` ele de l’h´ epatite B sans transmission verticale . . . . 49

5.3 Mod` ele de l’h´ epatite B avec transmission verticale . . . . 56

5.4 Calcul du DFE et du R

du mod` ele avec la transmission verticale . . . . . 58

5.4.1 Calcul du DFE (point d’´ equilibre sans maladie) . . . . 59

5.4.2 Calcul du R

. . . . 59

viii

5.5 Conclusion . . . . 60

6 Un mod` ele g´ en´ eral ` a susceptibilit´ e et infectivit´ e diff´ erentielles 61 6.1 Introduction . . . . 61

6.2 Mod` ele g´ en´ eral . . . . 62

6.2.1 Le taux de reproduction de base R

. . . . 67

6.2.2 Un ensemble compact positivement invariant et absorbant pour le syst` eme . . . . 70

6.2.3 Stabilit´ e globale du point d’´ equilibre sans maladie (DFE) . . . . . 71

6.3 Stabilit´ e globale de l’´ equilibre end´ emique d’un mod` ele avec une susceptibi- lit´ e diff´ erentielle et une infectivit´ e en progression de stades . . . . 79

6.4 Conclusion . . . . 86

7 Application des mod` eles ` a l’h´ epatite B et simulations num´ eriques 87 7.1 Introduction . . . . 87

7.2 Identification de param` etres . . . . 88

7.3 Simulations . . . . 91

7.3.1 Effet de la transmission p´ erinatale . . . . 91

7.3.2 Effet de la transmission verticale . . . . 94

7.3.3 Effet des transmissions verticale et p´ erinatale . . . . 97

7.4 Conclusion . . . . 98

8 Conclusion et perspectives 101 A Quelques outils Math´ ematiques 105 A.1 Notations et pr´ e-requis . . . 105

A.2 Stabilit´ e et point d’´ equilibres . . . 106

A.2.1 G´ en´ eralit´ es et d´ efinitions . . . 106

A.2.2 Propri´ et´ es dynamiques . . . 107

A.2.3 Poincar´ e-Bendixson . . . 108

A.2.4 Lin´ earisation . . . 109

A.3 Matrices de Metzler . . . 109

A.3.1 Matrices de Metzler-Hurwitz : Caract´ erisation . . . 111

A.3.2 Les barri` eres . . . 112

ix

A.4 M´ ethodes de Lyapunov . . . 123

A.4.1 Syst` emes triangulaires . . . 124

A.5 Calcul du taux de reproduction de base R

. . . 128

A.5.1 Algorithme de calcul de R

. . . 129

B Publications 143

2

7.1 Mortalit´ e infantile dans la p´ eriode 2001-2005 . . . . 89 7.2 Quelques param` etres recueillis dans la litt´ erature . . . . 90 7.3 Pr´ evalence de virus de l’h´ epatite B dans la population . . . . 91

3

4

2.1 Distribution g´ eographique de la pr´ evalence de l’h´ epatite B ann´ ee : 2006

Source : http ://wwwn.cdc.gov/travel/yellowbook/ch4/hep-b.aspx . . . . . 6

2.2 Evolution de la maladie suivant l’ˆ ´ age d’infection . . . . 10

3.1 Mod` ele May-Anderson avec infectivit´ e diff´ erentielle . . . . 20

3.2 Infectivit´ e diff´ erentielle . . . . 21

3.3 Mod` ele du virus l’h´ epatite B avec une transmission verticale . . . . 21

3.4 Le mod` ele Edmunds, Medley, Nokes (Nature 2001) . . . . 25

4.1 Progression dans les stades d’infectiosit´ e . . . . 28

4.2 Mod` ele ` a susceptibilit´ e et infectivit´ e diff´ erentielles . . . . 38

4.3 Mod` ele avec deux classes de susceptibles et deux classes d’infectieux . . . . 44

5.1 Mod` ele HBV sans transmission verticale . . . . 50

5.2 Mod` ele HBV avec transmission verticale . . . . 56

6.1 Mod` ele ` a susceptibilit´ e diff´ erentielle et une infectivit´ e en progression de stades : n classes susceptibles et m classes d’infect´ es . . . . 79

7.1 Risque d’´ evolution vers un portage chronique suivant l’ˆ age d’infection. . . . 89

7.2 Pr´ evalence des infect´ es et des chroniques du mod` ele sans transmission ver- ticale. cas : transmission p´ erinatale normale . . . . 92

7.3 Pr´ evalence des infect´ es et des chroniques du mod` ele sans transmission ver- ticale. cas : Transmission p´ erinatale normale amoindrie de 0.09 . . . . 93

7.4 Pr´ evalence des infect´ es et des chroniques du mod` ele sans transmission ver- ticale. cas : Transmission perinatale normale + amplifi´ ee de 0.09 . . . . 94

7.5 cas : pr´ evalence des infect´ es et des chroniques du mod` ele sans transmission verticale (p

= 0) . . . . 95

5

7.6 Pr´ evalence des infect´ es et des chroniques du mod` ele avec transmission ver- ticale (p

= 0.2). . . . . 96 7.7 Pr´ evalence des infect´ es et des chroniques du mod` ele avec transmission ver-

ticale (p

= 0.4). . . . . 97 7.8 Pr´ evalence des infect´ es et des chroniques du mod` ele avec transmission ver-

ticale (p

= 0.1) et une petite perturbation positive sur la transmission p´ erinatale. . . . . 98 A.1 Champ pointant vers l’int´ erieur . . . 113 A.2 asymptotique stabilit´ e locale . . . 128

6

Introduction g´ en´ erale

« Tout seul, on va plus vite, ensemble, on va plus loin ! »

Proverbe Africain

Au fil des si` ecles, avec le d´ eveloppement de la technologie, les moyens de transport ont progress´ e, favorisant les contacts entre humains et leurs intrusions dans tous les ´ eco- syst` emes. L’´ epoque moderne a connu les d´ eplacements de dizaines de millions d’individus sur des espaces r´ egionaux, continentaux, transcontinentaux ou intercontinentaux (arm´ ees, migrations massives, commerces, tourisme) avec la mondialisation.

Lors de ces d´ eplacements, les ˆ etres humains ont souvent amen´ e avec eux, volontaire- ment ou non, des animaux, des plantes, des micro-organismes, des virus, des bact´ eries et des maladies qui se sont r´ ev´ el´ es n´ efastes aux terres d’accueil, et y ont apport´ e de nouvelles maladies infectieuses et ´ epid´ emies...

Avec ce flux de voyageurs de plus en plus rapide et des ´ echanges commerciaux floris- sants, ces risques de contamination pourraient mˆ eme augmenter. Au-del` a des trag´ edies humaines qu’elles provoquent, ces maladies infectieuses d´ estabilisent, voire aggravent la situation ´ economique des pays touch´ es, en particulier les pays ` a faible revenu ou pays en voie de d´ eveloppement.

Malgr´ e le progr` es des sciences durant le XX

si` ecle, notamment le d´ eveloppement important des traitements et des vaccins efficaces contre les maladies infectieuses et trans- missibles, on constate que les ´ epid´ emies sont loin d’ˆ etre contrˆ ol´ ees enti` erement. Il s’agit, en effet, de faire face non seulement aux maladies end´ emiques mortelles comme le palu- disme, le chol´ era en Afrique, des maladies ´ emergentes, mais ´ egalement ` a des mutations de virus et au bioterrorisme.

1

Vu ce contexte, les activit´ es de recherches et la collaboration interdisciplinaires entre les diff´ erentes branches de la science doivent s’intensifier pour l’am´ elioration de la pr´ evention et de la lutte : la recherche m´ edicale d’une part et la recherche fondamentale d’autre part portant sur la description, l’analyse et la mod´ elisation math´ ematique des maladies infectieuses.

Les maladies infectieuses sont l’un des domaines o` u les fondements th´ eoriques ont ´ et´ e les plus d´ evelopp´ es en ´ epid´ emiologie. La th´ eorie math´ ematique des ´ epid´ emies fournit ainsi un cadre de r´ ef´ erence pour la reconstitution historique des pand´ emies pass´ ees, contribuant

`

a une meilleure compr´ ehension des m´ ecanismes de transmission, une alerte plus pr´ ecoce vis-` a-vis des ph´ enom` enes ´ emergents, et d´ esormais la pr´ evision de la diffusion ´ epid´ emique dans le temps et l’espace.

La mod´ elisation des maladies infectieuses a une longue histoire. Le premier mod` ele a ´ et´ e d´ evelopp´ e par Bernoulli en 1760 pour la variole. Les fondements de l’approche de l’´ epid´ emiologie bas´ ee sur les mod` eles compartimentaux ont ´ et´ es ´ etablis par des m´ edecins de sant´ e publique comme Sir Ronald Ross, W. H. Hamer, W. O. Kermack ...

Ronald Ross peut ˆ etre consid´ er´ e comme le p` ere fondateur de la mod´ elisation actuelle.

On lui a attribu´ e le prix Nobel en 1902 pour sa preuve que le paludisme ´ etait transmis par les anoph` eles. C’est lui en 1911 qui a publi´ e le premier mod` ele dynamique de la transmission du paludisme. Il a prouv´ e qu’en dessous d’un certain seuil de population des moustiques, le paludisme disparaissait.

La mod´ elisation math´ ematique des maladies infectieuses est une science relativement nouvelle. Si l’´ epid´ emiologie a une longue histoire, ce n’est que r´ ecemment que les ma- th´ ematiciens, les ´ epid´ emiologistes, les immunologistes ont commenc´ e ` a collaborer pour cr´ eer des mod` eles susceptibles de pr´ edire l’´ evolution d’une maladie. Pour les maladies transmissibles, le paradigme central est celui de la contagion inter-humaine.

Les mod` eles des maladies infectieuses ont d’abord ´ et´ e utilis´ es pour comprendre la dynamique temporelle et spatiale d’une ´ epid´ emie, puis pour envisager une strat´ egie th´ e- rapeutique ou de lutte contre la maladie.

Les mod` eles math´ ematiques sont de plus en plus fr´ equemment utilis´ es en m´ edecine, dans des domaines d’application de plus en plus vari´ es. Formalisant des ph´ enom` enes bio- logiques complexes, ils permettent d’´ evaluer des hypoth` eses en fournissant des ´ el´ ements de compr´ ehension ou de pr´ ediction.

Actuellement, les mod` eles des maladies infectieuses sont de plus en plus souvent utilis´ es

2

Pour parvenir ` a ces objectifs, de nouvelles m´ ethodologies, en provenance d’autres do- maines, ont ´ et´ e d´ evelopp´ ees et adapt´ ees et des ´ etudes de validation de mod` eles ont ´ et´ e conduites concernant diff´ erentes maladies infectieuses ou des vaccins. Depuis, beaucoup de maladies ont ´ et´ e mod´ elis´ ees, avec divers degr´ e de sophistication et de succ´ es.

La compr´ ehension des degr´ es d’h´ et´ erog´ enit´ es, comme l’ˆ age, l’appartenance sociopro- fessionnelle, le sexe ou les m´ ecanismes qui conduisent ` a l’exposition des populations ` a des risques environnementaux, sanitaires et professionnels mobilisent l’´ epid´ emiologie, la mod´ elisation math´ ematique, les sciences de la vie et de la nature et les sciences humaines et sociales (telles que la d´ emographie, la g´ eographie, la sociologie, l’´ economie...).

La maˆıtrise de tous ces facteurs peut permettre d’´ elaborer des politiques de pr´ evention et de lutte contre les ´ epid´ emies et ainsi contribuer aux efforts de sant´ e publique.

L’objectif de ce travail est la mise au point de mod` eles math´ ematiques de la transmis- sion de l’h´ epatite B au niveau des zones de haute pr´ evalence

en g´ en´ eral et au S´ en´ egal en particulier.

La mod´ elisation se fera ` a partir de l’´ epid´ emiologie connue actuellement de l’h´ epatite B. Nous proposons des mod` eles nouveaux bas´ es sur une bonne compr´ ehension des m´ eca- nismes de transmission du virus de l’h´ epatite B.

Avec ces mod` eles, nous obtenons des simulations num´ eriques en partant de donn´ ees recueillies au niveau du S´ en´ egal, dans le cadre du programme national de lutte contre l’h´ epatite B. Nous allons aussi mettre en ´ evidence la transmission verticale de la maladie au niveau du S´ en´ egal, en accord avec les r´ esultats obtenus par le professeur A.S. Diallo.

En effet, il y a des divergences en ce qui concerne l’incidence de la transmission ver- ticale du virus de l’h´ epatite B au niveau de la zone Afrique en g´ en´ eral et du S´ en´ egal en particulier, au sein de la communaut´ e scientifique. L’OMS

estime que la transmission verticale de l’h´ epatite B n’a pas une tr` es grande incidence en Afrique. Cette estimation est bas´ ee sur l’utilisation de certains marqueurs. Le professeur Diallo a montr´ e que ces marqueurs n’´ etaient pas significatifs en Afrique, elle a montr´ e, en utilisant les pr´ esences

1. pr´evalence≥8%

2. Organisation Mondiale de le Sant´e

3

ADN, qu’au S´ en´ egal, la transmission verticale ´ etait importante. L’OMS recommande un protocole de vaccination diff´ erent de celui du continent Asiatique qui est aussi une zone de haute pr´ evalence de l’HBV o` u elle prend en compte la transmission verticale m` ere-enfant.

On verra que cela ` a d’importantes cons´ equences au niveau de la transmission.

Ce travail est organis´ e de la fa¸con suivante :

– Apr` es l’introduction g´ en´ erale, dans le deuxi` eme chapitre nous rappelons la probl´ e- matique de l’h´ epatite B pour justifier les mod` eles que nous allons proposer dans ce travail. Nous ferons ainsi, un rapide survol de l’histoire naturelle de la transmission de l’h´ epatite B, bas´ ee sur le consensus actuel concernant cette maladie infectieuse.

Nous nous sommes ref´ er´ es aux sources de l’OMS et du CDC

les plus r´ ecentes.

– Dans le chapitre 3, nous faisons l’´ etat de l’art concernant la mod´ elisation et les li- mites des mod` eles actuels. Par rapport ` a d’autres maladies transmissibles, l’h´ epatite B a ´ et´ e relativement peu mod´ elis´ ee math´ ematiquement.

– Dans le chapitre 4, nous proposons une premi` ere ´ etude sur des mod` eles ´ epid´ emiolo- giques avec diff´ erentiabilit´ e au niveau des susceptibles et progression de stage pour les infectieux. Nous obtenons une analyse compl` ete de la stabilit´ e de ces mod` eles ` a l’aide de techniques de Lyapunov.

– Dans le chapitre 5, nous proposons des mod` eles r´ ealistes de la transmission du HBV. En particulier, nous distinguons les susceptibles suivant leur classe d’ˆ age et les infectieux suivant leur statut symptomatique.

– Dans le chapitre 6, nous introduisons une classe g´ en´ erale de mod` ele qui englobe les mod` eles pr´ ec´ edents. Nous faisons l’analyse de la stabilit´ e de ces mod` eles.

– Le chapitre 7 pr´ esente les simulations des mod` eles de l’h´ epatite B que nous avons propos´ e au chapitre 4. En particulier, nous ferons la diff´ erence entre ceux avec trans- mission verticale et ceux sans transmission verticale et nous confronterons ces mo- d` eles aux donn´ ees du S´ en´ egal.

– Nous concluerons ce travail en faisant le bilan des diff´ erentes simulations et sur l’´ eventualit´ e d’une transmission verticale et p´ erinatale.

– Enfin, les annexes rappellent les r´ esultats math´ ematiques que nous utilisons dans ce travail et les diff´ erents r´ esultats contenus dans ce travail, qui ont ´ et´ e publi´ es ` a travers des articles, des journaux et des conf´ erences internationaux.

3. Center for Disease Control

4

l’h´ epatite B, ´ epid´ emiologie et histoire naturelle

” L’infection du virus de

l’h´ epatite B arrive au deuxi` eme rang, apr` es le tabac, des agents canc´ erog` enes connus pour l’homme ”...

OMS

2.1 Introduction

L’h´ epatite B est une des maladies virales les plus fr´ equentes ` a travers le monde. Le risque de passage ` a la chronicit´ e qui entraˆıne l’apparition de carcinome h´ epatoc´ ellulaire

ou de cirrhose du foie en font une pathologie grave. L’h´ epatite est, en particulier en Afrique, un probl` eme majeur de sant´ e publique, et elle constitue un frein pour le d´ eveloppement

´ economique.

Dans le monde, deux milliards d’individus ont d´ ej` a rencontr´ e le virus de l’h´ epatite B (HBV) et environ 347 millions en sont porteurs chroniques ; parmi eux, 13% des femmes et 40% des hommes mourront d’une maladie h´ epatique li´ ee au virus de l’h´ epatite B, soit plus d’un million de d´ ec` es par an. L’infection du virus de l’h´ epatite B arrive au deuxi` eme rang, apr` es le tabac, des agents canc´ erig` enes connus pour l’homme. En Afrique, l’h´ epatite B, associ´ ee ` a l’h´ epatocarcinome, est la premi` ere cause de tumeur canc´ erig` ene.

Sa distribution g´ eographique est h´ et´ erog` ene, avec des zones de haute incidence (20 nouveaux cas/100 000 habitants par an en Asie du Sud-Est et Afrique) et des zones de

1. cancer du foie

5

faible incidence (cinq nouveaux cas/100 000 habitants par an en Europe et aux ´ Etats- Unis) [93].

Les pr´ evalences sont estim´ ees ` a partir de plusieurs marqueurs s´ erologiques. Parmi ces marqueurs, on cherche la pr´ esence d’antig` ene de surface du virus de l’h´ epatite B : AgHBs.

La distribution de la pr´ evalence du portage du marqueur AgHBs permet de diviser la plan` ete en 3 zones de pr´ evalence diff´ erentes, correspondant ` a des modes de transmission et des niveaux de risque diff´ erents [3].

Figure 2.1 – Distribution g´ eographique de la pr´ evalence de l’h´ epatite B ann´ ee : 2006 Source : http ://wwwn.cdc.gov/travel/yellowbook/ch4/hep-b.aspx

Dans les zones de forte end´ emie, o` u la pr´ evalence de l’AgHBs est sup´ erieure ` a 8%

(Afrique subsaharienne, Asie du Sud Est, Chine m´ eridionale, bassin Amazonien, soit en- viron 45% de la population mondiale), le risque d’acqu´ erir l’infection au cours d’une vie enti` ere est sup´ erieur ` a 60% et la majorit´ e des sujets (cas) contamin´ es le sont ` a la naissance

6

ou au cours des premi` eres ann´ ees de vie. Quarante trois pour cent de la population vit dans des zones de pr´ evalence interm´ ediaire comprise entre 2 et 7% (Proche Orient, Am´ erique Centrale et du Sud, Asie Centrale, sous-continent Indien, certains pays de l’Europe du Sud et de l’Est). Dans ces zones de pr´ evalence interm´ ediaire, le risque d’acqu´ erir l’infection au cours d’une vie enti` ere est compris entre 20 et 60%, et la contamination survient ` a tous les ˆ ages de la vie. Douze pour cent de la population vit en zone de faible end´ emie avec une pr´ evalence inf´ erieure ` a 2%, zone incluant essentiellement les pays industrialis´ es (Europe de l’ouest et du Nord, Am´ erique du Nord, Australie). Le risque d’acqu´ erir l’infection au cours d’une vie enti` ere est inf´ erieur ` a 20%, et la contamination survient surtout ` a l’ˆ age adulte [4].

Le d´ eveloppement d’un vaccin fortement immunog` ene, ayant peu d’effets ind´ esirables, aurait dˆ u repr´ esenter une avanc´ ee certaine dans le contrˆ ole, voire l’´ eradication de l’h´ epa- tite B. L’efficacit´ e de ce vaccin est telle qu’on a pu parler du ”premier vaccin contre un cancer ”. Cependant son coˆ ut est, ` a l’heure actuelle encore, un obstacle aux vaccinations de masse l` a o` u elles seraient le plus justifi´ ees, essentiellement dans les pays en voie de d´ eveloppement. Il est donc n´ ecessaire de conduire une r´ eflexion sur la meilleure politique vaccinale ` a appliquer.

2.2 Epid´ emiologie

Le terme h´ epatite signifie « inflammation du foie » . L’h´ epatite B est un virus transmis- sible pouvant causer des ulc´ erations au foie, des insuffisances h´ epatiques, et des maladies h´ epatiques comme la cirrhose ou le cancer du foie. Il se transmet par voie sexuelle mais aussi par des contacts des liquides biologiques dans les petites communaut´ es. Par exemple dans le milieu familial, le virus est hautement contagieux. ` A l’´ echelle mondiale, l’h´ epatite B est tr` es fr´ equente.

Le r´ eservoir du virus de l’h´ epatite B semble strictement humain et le virus peut r´ esister dans le milieu ext´ erieur pendant plus de 7 jours.

L’h´ epatite B est difficilement soignable. La plupart des gens infect´ es n’auront aucun

symptˆ ome de l’infection. On les appelle porteurs asymptomatiques, ils jouent un rˆ ole

important dans la transmission de cette maladie. Il s’agit d’individus qui sont porteurs du

virus, et ne manifestent pas de symptˆ omes cliniques. Un d´ epistage s´ erologique coˆ uteux est

n´ ecessaire. C’est pourquoi, bon nombre de personnes infect´ ees par l’h´ epatite B pourraient

ne jamais le savoir et la transmettre.

L’h´ epatite B se pr´ esente sous deux formes, aigu¨e (` a court terme) ou chronique (` a long terme).

Lorsqu’une personne est d’abord infect´ ee par le virus de l’h´ epatite B, elle d´ eveloppe une infection « aigu¨e » . Cette infection aigu¨e peut pr´esenter diff´erentes formes de symptˆ omes.

Les symptˆ omes de l’h´ epatite aigu¨e peuvent souvent ˆetre l´egers et peuvent ressembler (` a s’y m´ eprendre) ` a ceux de la grippe. Ceux-ci se manifestent par la fatigue, des douleurs articulaires, des douleurs dans la r´ egion de l’estomac, une perte d’app´ etit, la naus´ ee et un sentiment g´ en´ eral de malaise. Dans certains cas, l’h´ epatite B peut ´ egalement causer la jaunisse, qui est un signe de troubles du foie. Il peut aussi arriver que la personne infect´ ee ne pr´ esente aucun symptˆ ome.

Sch´ ematiquement, l’h´ epatite chronique B est caract´ eris´ ee par trois phases (Lok et coll., 2001 ; EASL, 2003) [82] :

1. une premi` ere phase dite de « tol´ erance immunitaire » avec une forte r´ eplication vi- rale (grande quantit´ e d’ADN VHB d´ etectable dans le s´ erum) et une faible activit´ e de l’h´ epatite chronique (transaminases normales ou peu ´ elev´ ees et l´ esions histologiques d’h´ epatiques de n´ ecrose et d’inflammations absentes ou minimes) ;

2. une deuxi` eme phase dite de « r´ eaction immunitaire » avec une r´ eplication virale mod´ er´ ee (quantit´ e mod´ er´ ee d’ADN VHB dans le s´ erum) et une forte activit´ e de l’h´ epatite chronique (transaminases ´ elev´ ees et l´ esions histologiques marqu´ ees) ; 3. une troisi` eme phase dite « non r´ eplicative » avec une faible r´ eplication virale (faible

quantit´ e d’ADN VHB) et l’absence d’activit´ e de l’h´ epatite chronique (transaminases normales et absence de l´ esions d’activit´ e histologique).

Les deux premi` eres phases ont une dur´ ee tr` es variable (de quelques mois ` a des dizaines

d’ann´ ees) en fonction de la date de contamination et du statut immunitaire. En cas de

contamination p´ erinatale, la phase d’immunotol´ erance est tr` es prolong´ ee et le passage ` a la

phase de « r´ eaction immunitaire » est peu fr´ equent et tardif. En cas de contamination ` a

l’ˆ age adulte, le passage ` a la phase de « r´ eaction immunitaire » est fr´ equent et pr´ ecoce. Le

passage ` a la phase « non r´ eplicative » est d’autant plus fr´ equent et rapide que la r´ eaction

immunitaire est plus forte, avec une activit´ e de l’h´ epatite chronique plus marqu´ ee. Le

passage de la deuxi` eme phase ` a la troisi` eme s’accompagne g´ en´ eralement d’une « h´ epatite

de s´ eroconversion HBe » avec un pic de transaminases suivi de la n´ egativation de l’antig` ene

HBe (AgHBe) et la positivation de l’anticorps anti-HBe. Cette exacerbation de l’h´ epatite chronique peut ˆ etre s´ ev` ere, voire fulminante. La troisi` eme phase correspond au statut de

« porteur inactif de l’antig` ene HBs » : le patient reste AgHBs positif, mais est AgHBe n´ egatif et anti-HBe positif avec un ADN VHB s´ erique inf´ erieur ` a 100 000 copies par ml et des transaminases normales. Il est important de confirmer le statut de « vrai » porteur inactif en v´ erifiant l’absence de signe clinique, biologique ou ´ echographique ´ evocateur d’une fibrose h´ epatique ´ evolu´ ee ou d’une cirrhose. En effet, une fibrose ´ evolu´ ee, voire une cirrhose a pu se constituer au cours de la phase d’h´ epatite chronique active, avant le stade de porteur inactif. Cette distinction est essentielle car les « vrais » porteurs inactifs de l’AgHBs ont un excellent pronostic avec un risque quasiment nul de complications (en particulier d’h´ epatocarcinome) alors que le risque de complication est non n´ egligeable chez les « faux » porteurs inactifs. En cas de doute, une ponction biopsie h´ epatique peut ˆ etre propos´ ee. Dans tous les cas, une surveillance r´ eguli` ere est recommand´ ee (EASL, 2003).

L’AgHBs disparaˆıt rarement spontan´ ement et tardivement (incidence d’environ 1% par an).

Dans ce cas, les anticorps anti-HBs n’apparaissent pas toujours (s´ eroconversion HBs) et le sujet peut ne garder que des anticorps anti-HBc d´ etectables. Cela correspond ` a la gu´ e- rison de l’h´ epatite chronique B bien que l’on sache qu’il ne s’agit g´ en´ eralement pas d’une

´ eradication de l’infection par l’h´ epatite B, puisque de l’ADN VHB peut rester d´ etectable dans le foie, voire dans le s´ erum, avec des m´ ethodes sensibles (Chemin et coll., 2001).

Chez les porteurs inactifs de l’AgHBs, une proportion relativement importante (environ

20% ` a 30%) peut avoir une r´ eactivation de l’h´ epatite chronique avec augmentation de la

r´ eplication virale (ADN VHB sup´ erieur ` a 100 000 copies par ml) et augmentation des

transaminases ; cette r´ eactivation est g´ en´ eralement mod´ er´ ee mais peut ˆ etre s´ ev` ere, voire

fulminante (surtout en cas de cirrhose sous-jacente), et elle peut se prolonger ou se r´ ep´ e-

ter. L’AgHBe peut rester n´ egatif, correspondant ` a l’apparition d’une h´ epatite chronique

active AgHBe n´ egatif due ` a un VHB variant ( « mutant pr´ e-C » ) incapable d’exprimer

l’AgHBe (Hadziyannis et Vassilopoulos, 2001). L’h´ epatite chronique active AgHBe n´ egatif

apparaˆıt tardivement au cours de l ’histoire naturelle de la maladie, ce qui explique qu’on

la diagnostique le plus souvent chez des sujets ayant une contamination ancienne et que

la proportion des sujets atteints de cette forme d’h´ epatite chronique B soit pr´ edominante

dans les r´ egions o` u la plupart des malades ont ´ et´ e contamin´ es il y a longtemps (80%` a

100% des cas dans le bassin m´ editerran´ een). L’h´ epatite chronique active AgHBe n´ egatif

est caract´ eris´ ee par un taux faible de r´ emission durable spontan´ ee et par une ´ evolution s´ ev` ere (risque ´ elev´ e de complications, cirrhose et h´ epatocarcinome) (Zarski et coll., 1994 ; Hadziyannis et Vassilopoulos, 2001 ; Brunetto et coll., 2002). Il faut noter qu’en France, la proportion de malades atteints d’h´ epatite chronique AgHBe n´ egatif augmente : elle ´ etait de 20% il y a 10 ans (Zarski et coll., 1994) et elle semble ˆ etre maintenant de l’ordre de 50%.

La proportion de cas symptomatiques de l’h´ epatite aigu¨e B augmente avec l’ˆ age alors que le risque de passage ` a une infection chronique diminue (McMahon et coll., 1985) [90]. En effet, lorsqu’elle a lieu ` a la naissance ou durant la petite enfance, l’infection par l’h´ epatite B entraˆıne en r` egle g´ en´ erale une h´ epatite aigu¨e asymptomatique mais est associ´ee ` a un risque

´

elev´ e (de 90% ` a la naissance ` a 30% ` a 4 ans) d’´ evolution vers une infection chronique (source OMS et CDC). Inversement, lorsqu’elle a lieu apr` es 5 ans, l’infection par l’h´ epatite B peut entraˆıner une h´ epatite aigu¨e symptomatique (30% ` a 50% des cas) et est associ´ ee ` a un risque faible d’´ evolution vers une infection chronique (5% ` a 10%).

Figure 2.2 – ´ Evolution de la maladie suivant l’ˆ age d’infection

2.3 Modes de transmissions

La contagiosit´ e de l’h´ epatite B est li´ ee ` a sa pr´ esence dans les liquides biologiques des sujets infect´ es : sang, salive, sperme et s´ ecr´ etions vaginales (Anonyme, 1999 ; Expertise collective Inserm, 1997a). Chez les sujets ayant une infection chronique par l’h´ epatite B, la vir´ emie est tr` es variable mais peut, dans certains cas, ˆ etre tr` es ´ elev´ ee (jusqu’` a 109 virions par ml de sang).

Il existe quatre principaux modes de contamination par le virus de l’h´ epatite B : – les relations sexuelles, h´ et´ erosexuelles ou homosexuelles ;

– les contacts avec du sang ou des d´ eriv´ es du sang lors d’actes m´ edicaux (transfusion sanguine, chirurgie, h´ emodialyse, actes invasifs, acupuncture, soins dentaires) ou de toxicomanie intraveineuse, ou tatouages ou piercing ;

– la transmission de la m` ere ` a l’enfant lors de l’accouchement ; – les contacts dans la famille ou dans une collectivit´ e.

La transmission se fait rarement par la salive et plus souvent par le partage d’objets de toilette (brosse ` a dent, rasoir) ou par l´ esions cutan´ ees (par exemple contact avec des suintements de plaies ouvertes).

L’importance relative de ces diff´ erents modes de transmission est extrˆ emement variable en fonction des zones g´ eographiques et est li´ ee ` a la pr´ evalence de l’infection chronique par le virus VHB dans la population concern´ ee. Dans les zones de haute pr´ evalence (8% ` a 20%) (Asie du Sud-Est, Afrique sub-saharienne, Chine et Amazonie), la contamination a g´ en´ eralement lieu ` a la naissance (transmission verticale) ou au cours des premi` eres ann´ ees de vie (transmission p´ erinatale). Le risque est plus ´ elev´ e chez les enfants n´ es de m` eres ayant un antig` ene HBe positif : l’incidence de l’infection varie de 70% ` a 90% au cours des 6 premiers mois apr` es la naissance (Stevens et coll., 1979). Chez les enfants n´ es de m` eres ayant un antig` ene HBe n´ egatif, l’incidence de l’infection varie de 40% ` a 70% (Stevens et coll., 1979 ; Beasley et Hwang, 1983 ; Xu et coll., 1985 ; Hurie et coll., 1992) [7].

La transmission du virus de l’h´ epatite B s’explique par :

– la longueur de la phase d’incubation (2 ` a 6 mois), le sang ´ etant infectant dans la seconde partie de cette phase ;

– le tr` es haut titre infectieux du sang (0,0001ml de plasma peut transmettre le VHB) ; – le grand nombre de porteurs asymptomatiques ;

– la pr´ esence du virus dans tous les liquides biologiques : liquide s´ eminal (sperme),

s´ ecr´ etions vaginales, sueur, larmes, salive, urine (alors que l’infectiosit´ e des selles est n´ egligeable) ;

– Le virus de l’h´ epatite B est 50 ` a 100 fois plus infectieux que le VIH.

Les diff´ erents modes de transmission de l’h´ epatite B peuvent ˆ etre class´ es en deux sous groupes : les transmissions verticale, p´ erinatale et horizontale. Nous incluerons la transmission verticale avec la transmission p´ erinatale car nous avons vu le rˆ ole important de l’ˆ age o` u est acquis l’infection.

La pr´ esence d’AgHBs a ´ et´ e d´ emontr´ ee dans le lait maternel mais le risque de trans- mission par le lait maternel est consid´ er´ e comme n´ egligeable en comparaison du risque par exposition aux liquides biologiques maternels lors de l’accouchement [28].

2.4 Politiques de sant´ e publique contre l’h´ epatite B

En 1991, l’OMS recommandait l’inclusion du vaccin contre l’h´ epatite B dans les pro- grammes de vaccination nationaux. Aujourd’hui plus de 150 pays ont suivi cette recom- mandation. Cependant, en raison du coˆ ut important du vaccin, de nombreux pays pauvres n’y ont pas acc` es et c’est souvent l` a o` u la pr´ evalence du virus de l’h´ epatite B est la plus forte.

L’Organisation mondiale de la sant´ e (OMS) avait recommand´ e la mise en place de programmes de vaccination g´ en´ eralis´ ee contre l’h´ epatite B avant 1995 dans les pays de forte end´ emie et avant 1997 dans les pays de faible end´ emie. Apr` es les ´ Etats-Unis, le Canada et l’Italie, la France a adopt´ e une strat´ egie de vaccination orient´ ee vers une double cible : les nourrissons et les pr´ e-adolescents avant l’ˆ age de 13 ans. Mis en place en 1994, ce programme compl´ etait l’immunisation des sujets ` a risques et permettait d’envisager une diminution de 90% de l’incidence de l’h´ epatite B dans les vingt ann´ ees ` a venir et son

´

elimination ` a long terme. Cependant on dispose de diff´ erentes politiques de Sant´ e publique selon les pays.

Dans les pays du Tiers Monde ` a forte end´ emicit´ e d’h´ epatite B, l’important est d’obtenir

une immunit´ e le plus vite possible. Ainsi deux sch´ emas ont ´ et´ e ´ elabor´ es par l’OMS selon

l’end´ emicit´ e : vaccination d` es la naissance (zone d’hyperend´ emie type Asie du Sud-Est)

ou associ´ ee avec les autres vaccins (type Afrique sub-saharienne). Il est donc indispensable

de se soumettre aux r` egles ´ edict´ ees par chaque pays qui combinent ` a la fois les strat´ egies

du Programme Elargi de la Vaccination (PEV) et les recommandations locales ´ etablies

d’apr` es l’´ epid´ emiologie.

En raison de ces diff´ erences ´ epid´ emiologiques g´ eographiques, deux types de politique de vaccination ont ´ et´ e mis au point. Dans les pays ` a forte end´ emicit´ e, la strat´ egie a ´ et´ e de vacciner tous les nouveau-n´ es. Plusieurs de ces pays comme la Chine, la Tha¨ılande et l’Indon´ esie ont d´ ej` a mis en place d’ambitieux programmes nationaux. En revanche, dans les pays ` a faible end´ emicit´ e, dont la France, la vaccination introduite en 1981 a ´ et´ e initialement orient´ ee vers les groupes ` a risque. Malheureusement, cette strat´ egie n’a pas permis d’obtenir la r´ egression attendue de l’incidence de l’infection. L’une des principales explications est la sous-vaccination des groupes ` a risque. La seule exception est le succ` es de la vaccination rendue obligatoire en 1991 dans les ´ etablissements de soins et les ´ ecoles m´ edicales et param´ edicales. Les autres groupes ` a risque restent difficiles ` a rep´ erer et vacciner de fa¸con exhaustive.

2.4.1 Vaccination syst´ ematique des nourrissons

Cette vaccination syst´ ematique des nourrissons consiste ` a vacciner les b´ eb´ es d` es leurs plus jeune ˆ age. Il faudrait accorder de tr` es grands efforts ` a la vaccination syst´ ematique des nourrissons, parce que la plupart des infections chroniques sont contract´ ees pendant la plus petite enfance, surtout dans les pays ` a moyenne ou forte end´ emicit´ e. Elle est ´ egalement une priorit´ e ´ elev´ ee dans les pays ` a faible end´ emicit´ e car c’est la seule strat´ egie permettant d’´ eviter l’infection de toutes les classes d’ˆ age (enfants, adolescents et adultes). Dans ces pays, la majorit´ e des infections chroniques sont contract´ ees pendant l’adolescence ou ` a l’ˆ age adulte, mais les infections qui interviennent pendant la petite enfance jouent un rˆ ole important dans le maintien de la charge de l’infection chronique.

2.4.2 Pr´ evention de la transmission p´ erinatale du virus de l’h´ e- patite B

Pour ce qui est de la pr´ evention de la transmission p´ erinatale de l’h´ epatite B, la premi` ere dose de vaccin anti-h´ epatite B doit ˆ etre administr´ ee aussitˆ ot que possible apr` es la naissance de pr´ ef´ erence dans les 24 heures qui suivent. La strat´ egie la plus facile consiste

`

a administrer une dose de vaccin ` a tous les nouveaux-n´ es. L’autre m´ ethode consiste aussi

`

a d´ epister la pr´ esence de marqueurs du virus de l’h´ epatite B chez la femme enceinte

et ` a vacciner automatiquement ` a la naissance les enfants de femmes infect´ ees. L’obstacle

majeur est que le d´ epistage chez la femme enceinte et la recherche des nourrissons de m` eres

infect´ ees sont des op´ erations qui n´ ecessitent des ressources consid´ erables, ce qui est parfois on´ ereux pour la plupart des pays de forte pr´ evalence. La pr´ evention de la transmission p´ erinatale de l’h´ epatite B est d’une importance majeure car selon les estimations, 90%

des enfants infect´ es ` a la naissance, deviennent chroniques ` a l’ˆ age adulte.

2.4.3 Vaccination de rattrapage pour les sujets plus ˆ ag´ es

La vaccination de rattrapage consiste ` a vacciner les groupes ` a risques pour pr´ evenir l’in- fection de l’h´ epatite B. Lorsque le vaccin anti-h´ epatite B est incorpor´ e dans les calendriers de vaccination infantile syst´ ematique, il faudrait ´ evaluer la n´ ecessit´ e d’une vaccination de rattrapage pour les classes d’ˆ age sup´ erieures ` a un an. En particulier, il convient de noter que les agents de sant´ e expos´ es ` a une contamination par le sang courent un risque ´ elev´ e d’infection ` a l’h´ epatite B. La n´ ecessit´ e d’une vaccination de rattrapage pour les sujets plus ˆ ag´ es dans d’autres groupes variera en fonction du degr´ e d’end´ emicit´ e de cette infec- tion dans chaque pays. Il est particuli` erement important que la vaccination de rattrapage dans les classes d’ˆ age sup´ erieures ne fasse pas obstacle aux efforts visant ` a parvenir ` a la vaccination compl` ete des nourrissons et ` a empˆ echer la transmission m` ere-enfant du virus en administrant ` a ce dernier une dose de vaccin ` a la naissance [12].

2.5 Conclusion

L’h´ epatite B se caract´ erise par la pr´ esence de porteurs chroniques asymptomatiques. Ces porteurs chroniques jouent un rˆ ole important dans la transmission de la maladie.

L’´ evolution vers le portage chronique d´ epend de l’ˆ age ` a laquelle on a contract´ e la maladie.

Du point de vue de la mod´ elisation, il est naturel de distinguer diff´ erentes classes d’infec- tieux. Il est commun´ ement admis que l’infectiosit´ e des asymptomatiques est inf´ erieure ` a celle des infections aigu¨es (en tout cas certainement diff´erentes).

Par ailleurs, on va distinguer des classes diff´ erentes de susceptibles. La diff´ erence d´ ependra de l’ˆ age puisque, ` a la suite d’un contact infectieux, l’´ evolution de la maladie sera diff´ erente.

Si une politique de vaccination existe, on introduira une autre classe de susceptibles : les

vaccin´ es, car tout vaccin ne prot` ege pas ` a 100%.

Etat de l’art : mod´ elisation de la transmission de l’h´ epatite B

« Tous les mod` eles sont faux, mais certains sont utiles. »

G. Box

3.1 Introduction

La mod´ elisation math´ ematique appliqu´ ee ` a l’´ etude de la dynamique des maladies in- fectieuses semble un outil int´ eressant pour aider ` a la conception de strat´ egies de contrˆ ole ou d’´ eradication d’une maladie comme l’h´ epatite B. Elle permet de tester « in silico » (sur ordinateur) diff´ erents sc´ enarios de pr´ evention avant de les mettre en oeuvre et ainsi d’aider la d´ ecision de sant´ e publique [29].

Par d´ efinition, un mod` ele est une repr´ esentation simplifi´ ee de la r´ ealit´ e ; il repose donc sur des paradigmes et sur une th´ eorie. La mod´ elisation math´ ematique des maladies infectieuses est une science relativement nouvelle. Si l’´ epid´ emiologie a une longue histoire, ce n’est que r´ ecemment que les math´ ematiciens, les ´ epid´ emiologistes, les immunologistes, les m´ edecins ont commenc´ e ` a collaborer pour cr´ eer des mod` eles susceptibles de pr´ edire l’´ evolution d’une maladie.

Pour les maladies transmissibles, le paradigme central est celui de la contagion inter-

humaine. Depuis, diverses maladies ont ´ et´ e mod´ elis´ ees, avec un succ` es variable. L’´ epi-

d´ emiologie classique utilise des variables pour d´ ecrire l’´ etat d’une population qui a ´ et´ e

expos´ ee ` a une pathologie infectieuse. Le nombre de variables d´ epend de la maladie ´ etu-

di´ ee, ainsi que de la complexit´ e souhait´ ee pour la mod´ elisation. Les param` etres incorpor´ es

repr´ esentent des facteurs de base, comme le taux de transmission de l’agent infectieux, le taux de mortalit´ e, et autres donn´ ees suivant le contexte sociologique, g´ eographique et culturel.

Depuis les ann´ ees 1911, toute la th´ eorie math´ ematique d´ eterministe des ´ epid´ emies de maladies transmissibles repose sur les travaux de Ronald Ross, W. O. Kermack et A. G.

McKendrick, c’est-` a-dire sur des mod` eles compartimentaux. Par exemple, on consid` ere des mod` eles de type SEIR, qui partagent la population en sujets susceptibles de contracter la maladie (S), sujets latents (E), sujets infectieux (I) et sujets retir´ es (R).

La plupart des mod` eles sont complexes. Il est possible de prendre en compte de tr` es nombreux facteurs, qui seront inclus dans des ´ equations, avec des limites toutefois. Un mod` ele incluant des douzaines de variables pourra ˆ etre tr` es r´ ealiste, mais sera souvent ing´ erable en raison du grand nombre de param` etres ` a d´ eterminer. Un compromis doit souvent ˆ etre adopt´ e. Ces mod` eles peuvent ˆ etre utilis´ es non seulement pour pr´ edire l’impact d’une maladie infectieuse, mais ´ egalement pour simuler un traitement ou un vaccin, pour en ´ evaluer l’impact parfois mˆ eme ´ economique.

Par exemple, la mod´ elisation math´ ematique des maladies infectieuses ` a un niveau cellulaire ou mol´ eculaire est fond´ ee sur un principe similaire. Chez un patient, il y a des cellules infect´ ees, des cellules susceptibles de le devenir, des cellules qui ne le seront pas, il y aura une r´ eponse immunitaire dont les composantes peuvent ˆ etre incorpor´ ees.

En fonction de notre niveau de compr´ ehension de la biologie de la maladie, il est possible de construire des mod` eles r´ ealistes, qui permettront de d´ eterminer les meilleurs traitements, ainsi que l’impact respectif des facteurs qui influencent cette maladie.

3.2 Quelques d´ efinitions en mod´ elisation des ´ epid´ e- mies

D´ efinition 1 : On appellera contact ad´ equat tout contact ` a l’issue duquel l’infection est effectivement d´ eclar´ ee.

D´ efinition 2 : Un susceptible est un individu de la population qui n’est ni malade, ni immunis´ e contre la maladie et qui, suite ` a un contact dit ad´ equat avec un individu malade, est susceptible de contracter la maladie.

D´ efinition 3 : On appellera infect´ e (latent) tout individu ayant ´ et´ e contamin´ e par le

pathog` ene de la maladie mais ne pouvant encore la transmettre.

D´ efinition 4 : En effet, il existe une p´ eriode dite p´ eriode de latence pendant laquelle le d´ eveloppement des organismes responsables de la maladie est purement interne. Durant cette p´ eriode, les infect´ es sont dits latents et ne peuvent pas transmettre la maladie ` a d’autres individus.

D´ efinition 5 : Un individu est dit infectieux s’il est infect´ e par le virus de la maladie et s’il peut transmettre la maladie ` a un susceptible par un contact ad´ equat.

D´ efinition 6 : Le nombre de reproduction de base R

est le nombre moyen de cas secondaires produits par un individu infectieux typique plac´ e dans une population consti- tu´ ee enti` erement d’individus susceptibles, durant toute sa p´ eriode d’infectivit´ e.

Intuitivement, on a l’impression que l’introduction d’un cas infectieux pourra mener ` a une

´ epid´ emie lorsque cette valeur est sup´ erieure ` a 1 ; le cas R

inf´ erieur ` a 1 correspondra en revanche ` a un d´ efaut de transmission, menant ` a la disparition de la maladie. Ceci a ´ et´ e d´ emontr´ e math´ ematiquement par Diekmann et al. En fait, le nombre de reproduction de base R

est un seuil.

Grˆ ace ` a cette caract´ erisation, il est possible de mesurer l’efficacit´ e d’une intervention pour pr´ evenir une ´ epid´ emie par l’effet qu’elle aura sur le taux de reproduction de base.

Le nombre de reproduction de base R

peut int´ egrer l’effet des interventions selon leur efficacit´ e ` a r´ eduire le taux de contact (quarantaine), la transmission lors des contacts (protection individuelle, meilleure hygi` ene, vaccination) ou la dur´ ee de la p´ eriode infec- tieuse (diagnostic, traitement). L’obtention d’une expression analytique du nombre de reproduction de base R

est, de ce point de vue, int´ eressante.

3.3 Mod` eles math´ ematiques pour les ´ epid´ emies

La th´ eorie math´ ematique des ´ epid´ emies fournit de nombreux syst` emes d’´ equations diff´ erentielles ou aux d´ eriv´ ees partielles. D’autre part, on a une id´ ee intuitive du com- portement de ces ph´ enom` enes, de la propagation de ces maladies. Y interviennent des ph´ enom` enes de contamination, de diffusion...

Il existe deux grands types de mod` eles math´ ematiques pour l’´ etude de la dynamique

´ epid´ emique d’une maladie transmissible : les mod` eles d´ eterministes et les mod` eles sto-

chastiques. Les mod` eles d´ eterministes, que l’on vient de d´ ecrire ` a propos du mod` ele SEIR,

reposent sur des syst` emes d’´ equations diff´ erentielles non lin´ eaires dont la programmation

et la r´ esolution, devenues ais´ ees grˆ ace au progr` es de l’informatique, permettent de dis- poser tr` es rapidement de r´ esultats. Ils pr´ esentent cependant le grand inconv´ enient de ne pas prendre en compte des ´ ev´ enements al´ eatoires in´ eluctables lors des d´ emarrages ´ epid´ e- miques.

L’impact de tels ´ ev´ enements al´ eatoires sur les courbes ´ epid´ emiques peut ˆ etre ´ evalu´ e ` a l’aide d’une autre m´ ethodologie appel´ ee « stochastique » . Nous ne d´ etaillerons pas ici les nombreuses techniques de mod´ elisation stochastique, mais elles reposent toutes sur des simulations effectu´ ees sur de puissants calculateurs o` u l’on peut programmer les contacts entre chaque individu d’une population avec un maximum de pr´ ecision sur les probabilit´ es de contacts inter-individuels. Ces probabilit´ es ainsi que d’autres param` etres du mod` ele (dur´ ee d’incubation, dur´ ee des symptˆ omes, d´ elais de prise en charge par le syst` eme de soin) sont souvent variables et les programmes permettent pour chaque simulation de tenir compte de cette variabilit´ e en la mod´ elisant. Ainsi, chaque param` etre ne prend pas une valeur constante comme c’est le cas dans les mod` eles d´ eterministes, mais prend une valeur diff´ erente ` a chaque simulation, cette valeur fluctuant ` a l’int´ erieur d’une loi de distribution qui reproduit au mieux la r´ ealit´ e des fluctuations de ce param` etre dans la nature. Chaque simulation reproduit donc le cours d’une ´ epid´ emie avec ce jeu de param` etres. On peut alors r´ eit´ erer sur l’ordinateur plusieurs centaines ou milliers de simulations, toutes avec des jeux de param` etres diff´ erents, et l’on obtient alors des intervalles de confiance autour des projections du mod` ele. Ces mod` eles sont donc particuli` erement adapt´ es ` a l’´ etude d’´ epid´ emies de nouveaux agents infectieux pour lesquels on connaˆıt encore peu l’impact des ´ ev´ enements al´ eatoires initiaux. Ils sont cependant d´ ependants de la pr´ ecision des lois de distribution des param` etres, comme nous l’avons expliqu´ e ci-dessus, mais dans le cas des ph´ enom` enes ´ emergents, on ne connaˆıt pas toujours exactement ces lois de distribution.

Par ailleurs, ces mod` eles sont souvent d’un maniement tr` es lourd et difficiles ` a analyser

math´ ematiquement.

3.4 Pr´ esentation de quelques mod` eles sur la trans- mission de l’h´ epatite B

La litt´ erature mondiale concernant le sujet est relativement restreinte compar´ ee ` a celle sur les autres infections comme le VIH

, la tuberculose ou le paludisme. Nous avons ana- lys´ e les publications sur les mod` eles math´ ematiques d´ eterministes, sur la transmission du virus de l’h´ epatite B, en dimension finie en utilisant les bases de donn´ ees : Mathscinet, Zentralbllatt, Medline, ISI Thomson. Nous r´ esumons ici les travaux publi´ es par quatre

´ equipes concernant l’´ etude par des mod` eles math´ ematiques de l’impact de strat´ egies vac- cinales contre l’h´ epatite B dans des pays europ´ eens de faible end´ emie (Cvjetanovic et coll., 1984 et 1987 ; Pasquini et Cvjetanovic, 1987 ; Pasquini et coll., 1987 ; Williams et coll., 1996a et b ; Garuz et coll., 1997 ; Medley et coll., 2001 ; Kretzschmar et coll., 2002).

3.4.1 Mod` ele d’Anderson-May

Il s’agit l` a probablement du premier mod` ele utilisant les ´ equations diff´ erentielles or- dinaires sur la transmission du virus de l’h´ epatite B. Dans la r´ ef´ erence [2], Anderson et May consid` erent la transmission du virus de l’h´ epatite B ` a partir des porteurs chroniques de la maladie. Ils supposent que l’infection va d´ ependre de la r´ eponse immunitaire de l’individu. Une r´ eponse immunitaire ad´ equate stimule la production des anticorps pour stopper l’infection et une r´ eponse immunitaire inad´ equate favorise la r´ eplication virale d’o` u l’´ evolution de la maladie vers la chronicit´ e. Ils divisent la population des susceptibles en deux groupes, avec une proportion, (1 − π) de cette population qui va d´ evelopper une infection aigu¨e, puis gu´erir et une proportion, π de cette population qui va devenir infect´ ee ou chronique. Ils introduisent donc des compartiments d’infectieux I (infection ai- gu¨e) et C comme chronique, les porteurs asymptomatiques. Ils supposent que les porteurs chroniques sont moins infectieux.

Ils introduisent le mod` ele suivant :

1. virus de l’immunod´eficience humaine

S

I C

R

β

I+ β

C

γ

γ

μ

μ μ

μ Ν

μ π

Figure 3.1 – Mod` ele May-Anderson avec infectivit´ e diff´ erentielle

o` u π

+ π

= 1

Ce qui conduit au syst` eme diff´ erentiel suivant :



 



 



S ˙ = µ N − (β

I + β

C) S − µ S I ˙ = π

(β

I + β

C) S − (µ + γ

) I C ˙ = π

β

(β

I + β

C) S − (µ + γ

) C R ˙ = γ

I + γ

C − µ R

(3.1)

o` u

– β

d´ esigne le coefficient de contact ad´ equat pour ˆ etre contamin´ e soit par un infect´ e I (i = 1) ou un chronique C (i = 2).

– γ

le taux de gu´ erison des malades.

– µ caract´ erise le taux de mortalit´ e suppos´ e ´ egal au taux de naissance.

En fait, ce mod` ele appartient ` a la cat´ egorie des mod` eles ` a infectivit´ e diff´ erentielle [49, 50, 84]. Nous y reviendrons plus loin.

S

I

I

I

R

b₁I1+...+b_nIn

p₁

m₁

m_R m_S

L

m_k m_n

p_k p_n

Figure 3.2 – Infectivit´ e diff´ erentielle

Dans le mˆ eme ouvrage, ces deux auteurs proposent un autre mod` ele, tenant compte cette fois-ci de la transmission verticale. Ils distinguent maintenant les susceptibles suivant leur r´ eaction ` a l’infection et ils supposent que les porteurs asymptomatiques vont donner nais- sance ` a une proportion ν de porteurs asymptomatiques. Le diagramme de la transmission du virus de l’h´ epatite B dans ce cas est le suivant :

S

I C

S

R

β₁I+β₂C β₁I+β₂C

μ μ

μ

μ

μ

γ₁ γ₂

π₁μN-π₁νμC π₂μN-π₂νμC

νμC

Figure 3.3 – Mod` ele du virus l’h´ epatite B avec une transmission verticale