3. Traitements contre les dyskinésies
3.4. Traitements anti-parkinsoniens et anti-dyskinétiques en cours d’évaluation
3.4.3. Traitements non pharmacologiques non invasifs potentiels
Certains patients pharmaco-résistants présentent également des contre-indications aux traitements invasifs, tels qu’un âge avancé, un diabète sévère, une insuffisance cardiaque ou respiratoire ou la prise d’anticoagulants. Dans ces conditions, il est nécessaire de mettre en œuvre des thérapies non-invasives. En parallèle, des recherches ont également lieu afin de ralentir voire prévenir la maladie de Parkinson.
3.4.3.1. Immunothérapies ciblant l’α-synucléine
Des techniques d’immunothérapie active et passive ciblant l’α-synucléine sont en cours de développement afin de ralentir la progression de la maladie de Parkinson, retardant ainsi l’administration de lévodopa. L’immunothérapie passive consiste à administrer aux patients des anticorps artificiels ciblant l’α-synucléine, alors que l’immunothérapie active passe par l’activation du système immunitaire afin qu’il produise lui-même ces anticorps qui semblent améliorer le phénotype pathologique de modèles animaux (Lindström et al., 2014; Masliah et al., 2005). Ces techniques, actuellement testées chez l’homme, pourraient permettre une réduction des symptômes moteurs ainsi que des dyskinésies induites par la lévodopa dans la maladie de Parkinson (George & Brundin, 2015; Schenk et al., 2016).
3.4.3.2. La radiochirurgie par Gamma Knife
La radiochirurgie par Gamma Knife est un traitement non invasif visant en priorité à réduire les tremblements de repos et permettant également de réduire les dyskinésies induites par la lévodopa (Elaimy et al., 2012). Elle fonctionne par l’envoi de rayons gamma lésionnels au niveau d’un point de convergence intracérébral. Cette méthode, moins onéreuse et risquée que la stimulation cérébrale profonde, réduit significativement les tremblements de repos mais son effet sur la réduction des dyskinésies est plus contrasté. De plus, il s’agit d’un traitement définitif pouvant manquer de précision dans la structure visée ou entraîner des œdèmes. Certains patients développent également des dyskinésies à la suite de cette procédure, indépendamment de l’administration de lévodopa. D’autre part, environ 20 % des patients ne présentent aucune lésion et ne répondent donc pas à ce traitement (Higuchi et al., 2016).
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3.4.3.3. Les stimulations transcrâniennes
Les principales techniques de stimulations cérébrales non-invasives sont la stimulation magnétique transcrânienne (TMS) et la stimulation transcrânienne à courant direct (tDCS). Ces techniques permettent de moduler l’activité des neurones du cortex cérébral et cérébelleux.
3.4.3.3.1. La stimulation en courant direct (tDCS)
La stimulation transcrânienne en courant direct (tDCS) est une technique d’électrostimulation indolore permettant de moduler l’activité neuronale en appliquant un faible courant électrique (1-2 mA) par des électrodes de contact. L’anode entraîne une hyper-excitabillité neuronale alors que la cathode entraîne une hypo-excitabilité. Les sessions de stimulations durent généralement entre 15 et 25 minutes (Ferrucci et al., 2016).
Comme décrit précédemment, une étude récente suggère l’efficacité des stimulations tDCS du cervelet pour la réduction des dyskinésies. Son effet pourrait passer par une augmentation de l’inhibition cervelet-cerveau (CBI) passant par le circuit cérébello-thalamo-cortical et permettant de réduire l’hyperactivité corticale chez les patients dyskinétiques (Ferrucci et al., 2016).
3.4.3.3.2. La stimulation magnétique transcrânienne (TMS)
La stimulation magnétique transcrânienne répétitive (rTMS) fonctionne selon les principes d’induction magnétique établis par Faraday (XIXème siècle) qui stipulent qu’un courant électrique de haute intensité, rapide et variable, passant dans une bobine de fil conducteur est capable de générer un champ magnétique de courte durée. Ce champ magnétique, après avoir traversé l’os et la dure-mère, produit un champ électrique secondaire capable de dépolariser des neurones de proche en proche jusqu’à une profondeur d’environ 3cm (voir figure 11).
Il existe plusieurs protocoles thérapeutiques mettant en œuvre la rTMS. Ainsi, les protocoles de stimulation à basse fréquence (<1Hz) induisent une diminution de l’excitabilité corticale, alors que les stimulations à haute fréquence (>1Hz) permettent d’augmenter l’excitabilité corticale.
Dans la maladie de Parkinson, la rTMS à haute fréquence appliquée sur le cortex cérébral, en particulier le cortex moteur M1, semble entraîner une réduction de la bradykinésie ainsi qu’une amélioration de la démarche (Wagle Shukla et al., 2016). La rTMS est également étudiée en association avec la dopa-thérapie pour réduire les dyskinésies tout en conservant les effets bénéfiques de la lévodopa.
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En 2005, Giacomo Koch et son équipe ont démontré qu'une seule session de rTMS inhibitrice à basse fréquence (1 Hz) sur l’aire supplémentaire motrice (SMA) entraînait une réduction significative des dyskinésies pendant 15 minutes chez huit patients, alors que les rTMS excitatrices les exacerbaient, corroborant les observations selon lesquelles les dyskinésies sont associées à une hyperactivité corticale (Koch et al., 2005). Toutefois, ce protocole appliqué de façon prolongée sur la SMA ou le M1 ne semble pas induire d’amélioration à long terme des dyskinésies (Brusa et al., 2006). De plus, il ne permet pas de réduire les dyskinésies observées à un stade avancé de la maladie (Flamez et al., 2016).
D’autre part, la stimulation magnétique transcrânienne dite en thêta burst (TBS) est une forme de rTMS. Elle consiste en l’envoi d’impulsions (généralement 3 impulsions groupées à 50Hz) à un rythme thêta (4-8 Hz) (Huang et al., 2005). Il existe deux protocoles de TBS distincts : la TBS continue (cTBS) consistant en des stimulations ininterrompues de fréquence thêta durant 40s et réduisant l’excitabilité corticale, et la TBS intermittente (iTBS) stoppée toutes les 2 secondes pendant 10 secondes et entraînant une augmentation de l’excitabilité corticale.
Comparée aux autres protocoles de rTMS, la TBS nécessite un temps de stimulation et une intensité moindre pour induire des effets plus durables (Huang et al., 2005). Elle est donc très intéressante en terme médical et temporel.
Les cTBS du cortex moteur ou du cervelet ne semblent pas modifier les troubles moteurs dans la maladie de Parkinson (Eggers et al., 2010; Koch et al., 2009). Toutefois, comme décrit précédemment, les cTBS appliquées au niveau des hémisphères cérébelleux s’avèrent efficaces pour réduire à court et long terme les dyskinésies induites par la lévodopa (Kishore et al., 2014; Koch et al., 2009).
A l’heure actuelle, il semble que la cTBS du cervelet soit la méthode non-invasive la plus efficace pour réduire les dyskinésies et conserver les effets bénéfiques de la dopa-thérapie (Benninger & Hallett, 2015). Toutefois, ce protocole a peu d’effet sur la réduction des tremblements de repos (Bologna et al., 2015) et ne fait pas encore partie des recommandations officielles pour le traitement des dyskinésies dans la maladie de Parkinson (Lefaucheur et al., 2014).
La modulation de l’excitabilité du cortex cérébelleux semble ainsi être un traitement prometteur pour la réduction des dyskinésies dopa-induites.
Pour autant, la spécificité réduite des stimulations transcrânienne soulève la question de l’implication des cellules de Purkinje dans l’induction des dyskinésies associées à la lévodopa et leur traitement. Dans cette optique, l’utilisation de modèles animaux présente l’avantage de pouvoir cibler spécifiquement les cellules de Purkinje et d’étudier leur influence sur les dyskinésies induites par la lévodopa dans la maladie de Parkinson.
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Figure 11 Activation neuronale par la stimulation magnétique transcrânienne.
Induction d’un courant électrique intracérébral suite à l’application d’un champ magnétique via une bobine en 8.
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