1. Lévodopa et effets secondaires
1.3. Effets secondaires moteurs de la lévodopa
Après une période dite de lune de miel, la thérapie à base de lévodopa est limitée par l’apparition d’effets secondaires moteurs, tels que les fluctuations motrices et les dyskinésies. Notons toutefois que, dans une moindre mesure, les agonistes de la dopamine peuvent également induire ces effets secondaires (Boraud et al., 2001) qui impactent souvent fortement la qualité de vie des patients (Hechtner et al., 2014). Les mouvements involontaires peuvent être très handicapants et certains patients présentent parfois une réticence à appliquer ce traitement (Khlebtovsky et al., 2012).
Les complications du traitement anti-parkinsonien sont évaluées par plusieurs échelles dont la section IV de l’UPDRS (Unified Parkinson's disease rating scale), l’UDysRS (Unified Dyskinesia Rating Scale) ou encore le CAPSIT-PD (Core Assessment Program for Surgical Interventional Therapies in Parkinson's disease) (Defer et al., 1999).
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1.3.1. Les fluctuations motrices
Plus de 45 % des patients développent des fluctuations motrices après une à deux années de dopa-thérapie (Hechtner et al., 2014). La forme la plus courante de fluctuation motrice est celle dite d’épuisement de fin de dose (wearing off), qui se traduit par la réapparition des symptômes parkinsoniens avant la prochaine prise du traitement dopaminergique. Toutefois le patient peut également présenter d’autres types de fluctuations tels que l’akinésie du petit matin, l’acathisie (combinaison de phénomènes sensoriels comme une agitation intérieure et des mouvements stéréotypés) et le phénomène « ON-OFF » se traduisant par des passages parfois brutaux d'un état non parkinsonien avec ou sans dyskinésies à un état parkinsonien sévère (Jankovic, 2005).
1.3.2. Les dyskinésies
Les dyskinésies induites par la lévodopa ont été rapportées pour la première fois par Cotzias en 1969 (Cotzias et al., 1969). Ce sont des mouvements involontaires et anormaux débutant au niveau de l’hémisphère le plus affecté dans la maladie de Parkinson et touchant principalement les muscles faciaux, le cou, les membres supérieurs et inférieurs et l'axe du corps (Jankovic, 2005). Jusqu’à 80% des patients atteints de la maladie de Parkinson expérimentent des dyskinésies d’intensités variables après 5 ans de dopa-thérapie, et jusqu’à 90 % après 10 ans de traitement. Les dyskinésies induites par la lévodopa peuvent être de trois sortes : les dyskinésies de pic de dose, les dyskinésies diphasiques et les dystonies de phase « OFF » (voir figure 8).
Les dyskinésies de pic de dose sont les plus communes (Jankovic, 2005). Elles surviennent lorsque la concentration plasmatique en lévodopa atteint son maximum et donc lors de la phase d'efficacité maximale du traitement dopaminergique. Elles consistent généralement en des mouvements stéréotypés, choréiques ou balliques, éventuellement des dystonies (décrits ci-après), et impliquent la tête, le tronc et les membres, plus rarement les muscles respiratoires. Exacerbées par le stress ou l'activité, elles sont généralement asymétriques et plus proéminentes du côté majoritairement affecté par la maladie sous-jacente. Ces dyskinésies peuvent être réduites en limitant les doses de lévodopa (Thanvi et al., 2007).
Les dyskinésies diphasiques surviennent lors de la transition entre l'état parkinsonien « OFF » et l'état non parkinsonien « ON » ou inversement. Elles sont principalement, mais pas exclusivement, de nature dystonique et ne sont pas affectées par la réduction de la dose de lévodopa administrée. Elles consistent essentiellement en des mouvements répétitifs de flexions et d'extensions stéréotypés des membres inférieurs et affectent entre 15 et 20 % des patients dyskinétiques (Obeso et al., 2007).
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Enfin, les dystonies de phase « OFF » se produisent presque exclusivement lorsque la concentration plasmatique en lévodopa est faible. Apparaissant généralement en début de matinée, elles sont souvent douloureuses et affectent de prime abord les membres inférieurs (en particulier les pieds), mais aussi le visage et les muscles laryngés, respiratoires et extra-oculaires (Manson et al., 2012). Les postures dystoniques sont dues à la contraction simultanée et soutenue des muscles agonistes et antagonistes, tordant le corps en postures fixes. La dystonie « OFF » se compose généralement de postures dystoniques focales d'un membre, telles que l'extension du pied et du gros orteil ou la flexion des orteils, mais peut également être généralisée. Les postures dystoniques peuvent également avoir une évolution diphasique ou peuvent être la manifestation initiale de la maladie de Parkinson, avant que le traitement ne soit introduit. Cependant, elles sont plus fréquemment caractéristique des périodes «OFF» traitement (Obeso et al., 2007).
Il existe ainsi diverses formes de mouvements dyskinétiques :
La chorée-athétose se caractérise par des mouvements involontaires, irréguliers, sans but, non rythmiques, brusques et rapides qui semblent circuler d'une partie du corps à l'autre. Les mouvements choréo-athétosiques sont les formes dyskinétiques les plus courantes et sont principalement associés aux dyskinésies de pic de dose. En particulier, le ballisme ou les mouvements balliques sont des mouvements choréiques uni- ou bilatéraux de très grande amplitude. La dystonie est la deuxième forme de mouvements involontaires anormaux la plus courante. Elle se caractérise par des contractions soutenues des muscles agonistes et antagonistes. La dystonie induite par la lévodopa, à différencier de la dystonie parkinsonienne, est commune aux dyskinésies de pic de dose, diphasiques et dystoniques « OFF ». La dystonie diphasique se présente habituellement comme des mouvements involontaires de coup de pied, alors que la dystonie « OFF » matinale est le plus souvent douloureuse et localisée au niveau des orteils. Dans une moindre mesure, certains patients présentent d'autres troubles tels que des secousses myocloniques, des tics et des saccades oculaires ascendantes (Bastide et al., 2015).
En outre, dans de rares cas, la présentation des dyskinésies ne suit pas le schéma clinique classique. Ainsi, certains patients recevant des doses élevées de lévodopa peuvent présenter un tableau dyskinésies–parkinsonisme où la moitié supérieure du corps présente des dyskinésies alors que le patient est incapable de marcher en raison d'un blocage sévère de la marche.
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Figure 8 Dyskinésies induites par la lévodopa : types et facteurs de risques différents. D’après Calabresi et al., 2010.
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