altérations des voies cérébello-thalamo-cortico-striatale et
cérébello-thalamo-striatale
Chez les sujets parkinsoniens traités à la lévodopa, les stimulations cérébelleuses anti-dyskinétiques de la région crus II sont associées à une normalisation durable de la fréquence de décharge des neurones du cortex moteur oral et possiblement du thalamus parafasciculaire. La cohérence cortico-corticale β semble également normalisée par les stimulations cérébelleuses anti-dyskinétiques et l’absence de maintien à long terme de cette normalisation de la cohérence, en regard de la réduction durable des dyskinésies, suggère que la cohérence bêta pathologique ne serait pas représentative de l’état dyskinétique.
L’altération de l’activité électrophysiologique du cortex moteur et du thalamus parafasciculaire suggère ainsi que la modulation de l’excitabilité du cervelet interfère avec la mise en place d’altérations neuronales aberrantes normalement induites par la lévodopa dyskinésigénique. Cet effet thérapeutique durable semble impliquer les boucles thalamo-corticale et cérébello-thalamo-striatale. En particulier, les modulations cérébelleuses thérapeutiques en condition dyskinétique pourraient induire des altérations plastiques au niveau sous-cortical (Kishore & Popa, 2014). Or, il a été démontré que la lévodopa, via les récepteurs glutamatergiques NMDA, favorise l’apparition d’une potentiation à long terme (LTP) non réversible au niveau des neurones épineux striataux (Calabresi et al., 2008). Une dépression à long terme (LTD) pathologique, au niveau des neurones de la voie directe semble également associée aux dyskinésies dopa-induites. La perte de dépotentiation pourrait affecter préférentiellement les neurones de la voie indirecte (Belujon et al., 2010). Ainsi, les dyskinésies sont associées à une perte de la plasticité cortico-striatale associée à une hyperactivité de l’afférence glutamatergique cortico-striatale et une fluctuation dopaminergique (Calabresi et al., 2015; Picconi et al., 2003).
Qui plus est, comme cité précédemment, plusieurs études ont démontré la possibilité de prévenir l’apparition des dyskinésies, chez le primate non humain, par l’administration concomitante avec la lévodopa d’un antagoniste des récepteurs glutamatergiques NMDA (CI-1041) (Morissette et al., 2006; Samadi et al., 2008; Tahar et al., 2004). De même, l’amantadine, un antagoniste des récepteurs NMDA permet une réduction efficace des dyskinésies dopa-induites déjà installées (Gottwald & Aminoff, 2011).
Ainsi, dans notre étude, les stimulations du cervelet pourraient exercer leur effet anti-dyskinétique en modulant la plasticité pathologique au niveau des neurones striataux, via les afférences du relai thalamique parafasciculaire et du cortex moteur. L’influence du cervelet sur l’activité striatale est
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également suggérée par l’altération de l’expression striatale de FosB/ΔFosB obtenue au cours de nos travaux. En effet, nous avons observé une surexpression de FosB/ΔFosB dans le striatum lésé de sujets dyskinétiques, et non chez les animaux contrôles dont les récepteurs D1 ne sont pas hypersensibilisés et ne contribuent donc pas à la cascade de signalisation conduisant à la surexpression de FosB/ΔFosB, conformément à la littérature (Francardo et al., 2011; Smith, Heuer et al., 2012; Suárez et al., 2014). Les stimulations cérébelleuses anti-dyskinétiques ont permis de normaliser cette expression. Ces résultats sont en adéquation avec de précédents travaux démontrant que l’inhibition sélective des neurones striataux exprimant FosB/ΔFosB permet de réduire les dyskinésies chez le primate non humain (Engeln et al., 2014).
Le cortex moteur et le noyau parafasciculaire projettent tous deux vers le striatum et sont tous deux modulés par le cervelet. Ainsi, l’action anti-dyskinétique durable des stimulations cérébelleuses répétées pourrait impliquer des modulations plastiques au sein des voies cérébello-thalamo-cortico-striatale et cérébello-thalamo-cérébello-thalamo-cortico-striatale. Cette plasticité pourrait être associée à l’existence d’un phénomène d’activité rebond suite à l’inhibition des noyaux cérébelleux profonds par l’activation des cellules de Purkinje. Lorsque les cellules de Purkinje sont excitées, ce rebond se propage depuis les noyaux cérébelleux profonds jusqu’au cortex moteur en passant par le thalamus (Proville et al., 2014). Au cours de nos travaux, nous avons obtenu des résultats préliminaires semblant confirmer l’existence de ce phénomène inhibition-rebond (voir figure 31). En outre, dans chaque condition, nous avons testé la réponse de la voie cérébello-corticale. Selon nos premières observations, l’état dyskinétique pourrait être associé à une altération de la réponse corticale, et les stimulations cérébelleuses thérapeutiques semblent associées à un rétablissement de cette réponse (voir figure 31).
Ainsi, d’une part la stimulation des cellules de Purkinje semble entrainer une inhibition cérébello-corticale réduisant l’hyperactivité pathologique des neurones cortico-striataux, enregistrés dans la couche V. D’autre part, la stimulation des cellules de Purkinje semble associée à une normalisation de l’activité du noyau parafasciculaire, qui module l’activité du striatum de par ses projections vers les neurones principaux et les interneurones inhibiteurs. Cette normalisation permettrait un rétablissement de l’information cérébello-striatale. Toutefois, la ré-augmentation de l’activité du thalamus parafasciculaire suite aux stimulations des cellules de Purkinje peut sembler paradoxale au vu de l’action inhibitrice des cellules de Purkinje. Cet effet pourrait être expliqué par l’existence d’une structure intermédiaire, la zona incerta (ZI), qui reçoit des projections excitatrices des noyaux profonds, mais envoie des projections inhibitrices sur le thalamus, majoritairement sur le thalamus parafasciculaire (Barthό et al., 2002).
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Ainsi, un ensemble d’altérations électrophysiologiques et moléculaires semble ainsi avoir lieu au sein des boucles cérébello-thalamo-cortico-striatale et cérébello-thalamo-striatale à l’état parkinsonien et dyskinétique. L’effet anti-dyskinétique des stimulations répétées du cervelet semble associé à des modulations de ces voies (voir figure 32).
Figure 31 Exemples de réponse du cortex moteur suite à la stimulation des cellules de Purkinje.
Panneau de gauche : Exemple de stimulations tests (100ms à 0,25Hz, représentées par le rectangle bleu) des cellules de Purkinje durant une session de 10 minutes entrainant une inhibition suivie d’un rebond progressif dans le cortex moteur contra-latéral, visible au niveau cellulaire et dans le champ de potentiel local.
Panneau de droite : Perte de la réponse cérébello-corticale en condition dyskinétique dopa-induite (en haut). Conservation de la réponse cérébello-corticale associée aux stimulations cérébelleuses thérapeutiques préventives quotidiennes en adjonction de la lévodopa (en bas).
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Figure 32 Altérations des voies cérébello-thalamo-cortico-striatale et cérébello-thalamo-striatale en condition parkinsonienne, dyskinétique et suite aux stimulations cérébelleuses thérapeutiques.
En bleu : altérations associées à l’état parkinsonien. En rouge : altérations associées à l’état dyskinétique.
En vert : altérations associées aux stimulations cérébelleuses thérapeutiques.
Flèches : augmentation ou diminution modérée (flèche fine) ou importante (flèche épaisse). Tilde : Normalisation.
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Au cours de cette thèse, l’ensemble des travaux mis en œuvre ont permis de contribuer à la compréhension de l’influence du cervelet dans le traitement des dyskinésies induites par la lévodopa dans la maladie de Parkinson. L’utilisation de multiples techniques a ainsi permis de mettre en évidence l’importance des cellules de Purkinje dans la correction et la prévention des mouvements involontaires anormaux oro-linguaux dopa-dépendants, ainsi que des modulations au sein des voies cérébello-thalamo-cortico-striatale et cérébello-thalamo-striatale associées à l’action anti-dyskinétique des stimulations cérébelleuses répétées et impliquant en particulier le cortex moteur, le thalamus parafasciculaire et le striatum.
Pour autant, un certain nombre de questions demeure. Effectivement, la localisation précise des phénomènes de plasticité induits par les stimulations cérébelleuses de rythme thêta reste à confirmer en testant la LTP, la LTD et la capacité de dépotentiation des voies susmentionnées. L’absence d’effet anti-dyskinétique immédiat des stimulations du cervelet, observée chez le patient (Koch et al., 2009) et au cours de nos travaux, suggère la mise en place d’un phénomène à long terme, et non un effet aigu imputable à la modulation seule de l’excitabilité des cellules de Purkinje. Si la voie cortico-striatale a déjà démontré une propension à la plasticité (Calabresi et al., 2015) et semble être une cible de choix pour une action anti-dyskinétique, l’étude de la plasticité entre les noyaux profonds et le noyau thalamique parafasciculaire présente également un intérêt certain. De même, des modulations au sein du cervelet, et en particulier des synapses Purkinje – noyaux profonds et fibre parallèle - Purkinje, peuvent être envisagées, les stimulations magnétiques cérébelleuses étant associées à une régulation durable de l’activité métabolique pathologique du cortex cérébelleux et des noyaux profonds (Brusa et al., 2012). Pour autant, d’autres structures pourraient avoir un rôle dans l’émergence et le traitement des dyskinésies dopa-induites. En particulier, la zona incerta et le noyau pédonculopontin constituent tous deux des relais permettant une connexion di-synaptique entre les noyaux cérébelleux profonds et les noyaux thalamiques intralaminaires. La zone incerta relaye également des informations cérébelleuses vers les aires corticales.
D’autre part, un paradigme expérimental complémentaire mettant en jeu l’inhibition spécifique des neurones thalamiques intralaminaires ou cortico-striataux par des techniques d’opto- ou de pharmaco-génétique pourrait contribuer à la compréhension de l’implication de ces deux structures dans l’effet anti-dyskinétique des stimulations cérébelleuses.
L’étude des stimulations du cervelet pour le traitement des dyskinésies induites par la lévodopa dans la maladie de Parkinson présente ainsi encore plusieurs axes de recherche à explorer afin d’approfondir les résultats obtenus au cours de ces travaux de thèse et contribuer à la compréhension de la pathologie et l’amélioration de la qualité de vie des patients atteints de la maladie de Parkinson.
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