Traitement chirurgical :

Actuellement, le seul traitement curatif existant est la résection chirurgicale totale R0 [181-183], les traitements adjuvants visant seulement à éviter et réduire les chances de récurrence [53]. Tous les traitements disponibles pour les formes non résécables doivent être considérés comme traitements palliatifs, et présentés comme tels au patient et relatifs [53]. Il est à noter que la chirurgie du corticosurrénalome malin reste jusqu’à aujourd’hui matière à débat, notamment sur l’intérêt de l’extension de la chirurgie aux organes adjacents afin d’obtenir une résection R0, ou encore sur la question du curage ganglionnaire qui jusqu’à présent ne possède aucun consensus en termes de systématisation [181, 184, 185].

Plusieurs techniques et abords chirurgicaux existent, la laparotomie et l’abord par voie transpéritonéale après incision sous costale homolatérale constitue la technique classiquement utilisée. La coelioscopie peut également être proposée chez l’adolescent et l’adulte, mais est à éviter chez l’enfant du fait du caractère extrêmement friable du corticosurrénalome [50]. La rupture tumorale est estimée aux alentours de 20% dans les différentes séries pédiatriques, et à plus de 40% en cas d’intervention sur une récidive loco-régionale [44, 52]. La rupture tumorale étant responsable d’un essaimage carcinologique dans la cavité péritonéale, augmentant ainsi considérablement le risque de récidive, il est donc impératif de manipuler les corticosurrénalome avec d’extrêmes précautions, et ce par une équipe chirurgicale expérimentée [50].

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a) Préparation préopératoire :

La préparation du patient et l’évaluation préopératoire du geste constituent deux éléments vitaux dans le succès de la prise en charge [53]. Cette préparation préopératoire repose sur l’appréciation précise de la taille de la tumeur, de ses rapports, de son extension, l’existence d’éventuels éléments pouvant compliquer la chirurgie tel qu’une thrombose ou un envahissement de la veine cave inférieure, ainsi que le terrain hormonal sur lequel on opère : un patient en hypercorticisme cicatrise mal et est prône à l’infection, le syndrome de cushing doit donc être agressivement contrôlé en préopératoire. Toute lacune dans cette étape peut déboucher sur des résultats abyssaux [53].

b) Surrénalectomie par laparotomie : [186-189]

La laparotomie est la technique chirurgicale la plus utilisée pour ce genre de tumeurs. Plusieurs voies d’abords existent : antérieure, postéro-latérale ou lombotomie, et postérieure. Le choix repose sur différents paramètres associant taille de la tumeur, localisation, facilité d’extraction et du contrôle hémostatique, facilité d’exploration abdominale et évidemment l’expérience de l’opérateur.

• b.1) Voie antérieure :

Voie classiquement utilisée chez l’enfant, ce dernier est mis en décubitus dorsal sur une table angulée au centre afin d’obtenir une hyperlordose. A partir de là, trois types d’incisions sont possibles : sous costale ou bi sous costales, médiane, et l’association des deux.

L’incision sous costale consiste en une incision transversale concave vers le bas intéressant une seule région sous costale, tandis que la bi sous costale s’étend de la pointe de la 11ème côte vers son homologue controlatérale. L’incision

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médiane s’étend de l’apophyse xyphoïde jusqu’en dessous de l’ombilic. Enfin l’association des deux consiste à réaliser une incision transversale avec une courte incision verticale en direction de la xyphoïde.

La voie antérieure présente plusieurs avantages, elle permet notamment une excellente exposition de l’ensemble de la cavité abdominale et un accès aisé aux deux surrénales. Elle offre également un contrôle hémostatique relativement aisé, et constitue la meilleure voie d’abord surtout en cas de récidive. Cette voie n’est néanmoins pas exempte de défauts : elle peut être à l’origine de difficultés dans la dissection et la mobilisation de la surrénale, surtout à gauche, avec un risque de lésion de différents viscères, ainsi qu’un risque d’éventration et d’infection non négligeables. Dans notre étude, tous nos malades ont bénéficié d’une voie

d’abord antérieure, à l’exception du patient N°2 qui a été perdu de vue avant l’acte opératoire.

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Figure 39 : Voies d’abord abdominale antérieures par laparotomie.

1 : Médiane 2 : Oblique 3 : Verticale Paramédiane 4 : Bi Sous Costale 5 : Sous Costale 6 : Transversale

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• b.2) Voie postéro-latérale ou lombotomie :

Le patient est mis en décubitus latéral franc sur le côté opposé à la lésion, à une angulation de 45-60°, sur une table angulée de sorte à bien exposer l’espace iliocostal, les appuis sont dorsaux, pubiens et sacrés. L’opérateur se place derrière le malade et son assistant en face. L’incision suit classiquement la 11ème côte. La résection de la 11-12ème côtes peut être associée.

Cette voie offre l’avantage d’être simple et familière pour les urologues, permettant un abord direct du rein et de la surrénale, avec une certaine sécurité pour les organes de voisinages abdominaux. Les inconvénients sont nombreux : l’abord est exclusivement unilatéral, n’offrant aucun accès à la surrénale controlatérale ou à l’exploration abdominale, le contrôle du pédicule rénal et surrénalien ainsi que l’hémostase sont difficiles, le risque de lésion pleurale est accru, et les douleurs pariétales post-opératoires sont fréquentes.

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• b.3) Voie postérieure :

Le malade est mis en décubitus ventral avec des billots placés sous les épaules et le bassin afin de faciliter la ventilation. La table est angulée de sorte à supprimer la lordose lombaire et ouvrir l’espace iliocostale. L’opérateur se place du côté de la lésion avec son assistant en face.

Deux types d’incisions peuvent être réalisées : verticale de Young, ou à double composante en crosse de hockey de Mayor. L’incision de Young part d’au-dessus de la crète iliaque à 3 travers de doigts en dehors de la ligne des épineuses, jusqu’au-dessus de la 11-12ème côte, ces dernières étant sectionnées pour cette technique. L’incision de Mayor commence de la même manière que celle de Young, et s’arrête en dessous de la 12ème côte où une incision oblique est réalisée. Cette voie constitue la voie d’abord la plus directe des surrénales. Elle est facile à réaliser, peu délabrante, la surrénalectomie bilatérale est possible, le contrôle des pédicules vasculaires est aisé, elle permet également d’écourter la durée du geste et présente des suites opératoires simples. Cela dit, elle possède plusieurs inconvénients qu’elle partage avec la lombotomie : une exposition limitée, un contrôle hémostatique difficile, risque de lésion pleurale, absence d’exploration abdominale, des douleurs post-opératoires fréquentes, et une mise en position délicate du patient.

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• b.4) Geste surrénalien :

La surrénalectomie se passe en 3 temps, et ce quel que soit la voie d’abord utilisée. En premier vient le temps vasculaire, il aborde le pédicule rénal et vise à séparer la loge surrénalienne des vaisseaux adjacents, notamment du bord supérieur de l’artère rénale. Cette étape varie légèrement entre chaque côté. Ainsi à droite la loge surrénalienne est séparée de l’artère rénale, de la veine cave inférieure et de la veine surrénalienne principale qui sera liée et sectionnée. A gauche, la loge est séparée de l’artère et de la veine rénales.

Le second temps consiste à séparer la loge surrénalienne du rein, ou plus précisément de son pôle supérieur. L’hémostase sera assurée au fur et à mesure via clips ou ciseaux électriques.

Enfin, le troisième temps, qui consiste à séparer la surrénale du diaphragme et du péritoine.

Après ablation de la surrénale, l’hémostase doit être rigoureusement vérifiée en retirant progressivement les valves et en examinant le pôle supérieur du rein et les gros vaisseaux.

c) Surrénalectomie par laparoscopie : [182, 184, 189]

La place et la sécurité de la laparoscopie sont encore sujets de discussions. Si la plupart des auteurs préconisent l’usage d’une approche laparotomique pour plus de simplicité et de sécurité dans le contrôle carcinologique et hémostatique [190, 191], surtout chez l’enfant, plusieurs études récentes démontrent qu’il n’existent en réalité que très peu de différences en termes de résultats carcinologiques entre les deux techniques, que ce soit à moyen ou à long terme

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[181, 192-194]. L’abord laparoscopique serait donc possible, mais devrait être réservé aux tumeurs de petites tailles, inférieures à 8cm [184].

On distingue trois principales techniques laparoscopiques : la voie transpéritonéale en décubitus latéral, la voie transpéritonéale en décubitus dorsal, et la voie rétropéritonéale.

• c.1) Voie transpéritonéale en décubitus latéral :

Le patient est mis en décubitus latéral du côté opposé à la lésion, avec un billot sous le flanc, sur une table angulée de sorte à ouvrir l’espace iliocostal, sans trop tendre la peau, afin de laisser assez d’espace pour l’insufflation.

La première étape consiste à créer un pneumopéritoine où les instruments vont manœuvrer, et ce via la technique d’open coelioscopie, ou plus rarement par l’aiguille de Veress qui ponctionne une zone au niveau de l’hypochondre 2cm en dessous du rebord costal. Le patient ainsi préparé, l’insufflation de CO2 peut débuter, à un débit de 1l/min et une pression de 12-14 mmHg.

Ensuite vient le placement des trocarts, quatre au total : le premier, de 10mm, est placé sur la ligne axillaire antérieure sous le rebord costal et accueille l’optique ; les deuxièmes et troisièmes trocarts, de 10mm également, sont placés de part et d’autre du premier, à une distance de 7cm de ce dernier ; le quatrième et dernier trocart, de 5mm, est placé 5cm en dessous et 2cm en arrière du premier. Cette voie à l’avantage d’offrir une excellente approche de la surrénale et des organes voisins, avec une bonne manœuvrabilité, ainsi que d’écourter la durée du geste et de l’hospitalisation, avec des suites opératoires simples et peu de douleurs post-opératoires.

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• c.2) Voie transpéritonéale en décubitus dorsal :

Voie largement abandonnée de nos jours, de par ses nombreux inconvénients, notamment l’usage d’un nombre plus important de trocarts, souvent 6, ainsi que sa complexité et les risques surajoutés de cette voie. Effectivement, l’abord et la dissection de la surrénale et de ses vaisseaux sont plus laborieux : à droite, cette voie impose le refoulement de la veine cave inférieure avec un risque majeur de lésion vasculaire ; à gauche, c’est le colon et la queue du pancréas qui s’interposent, là encore avec un risque non négligeable de lésions viscérales. Le seul avantage réel qu’offre cette voie est une meilleure exploration de la cavité abdominale, contrairement à la voie latérale qui limite l’exploration à un seul côté.

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Figure 42 : Laparoscopie par voie transpéritonéale en décubitus latéral : installation et position des trocarts.

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• c.3) Voie rétropéritonéale :

Peut être réalisée en décubitus ventral ou latéral, ce dernier étant le plus utilisé par simplicité de mise en position et moins de contraintes respiratoires et anesthésiques.

Dans la forme latérale, le patient est mis en position de lombotomie, et l’incision permettant l’accès au rétropéritoine est réalisée sur la ligne axillaire postérieure, 2 à 3cm en dessous de la dernière côte. La création du pneumopéritoine s’en suit, souvent difficile faisant appel à une dissection au doigt ou au ballon de dissection. 5 trocarts sont le plus souvent utilisés : 2 sur la ligne axillaire postérieure, l’un sous la dernière côte et l’autre au-dessus de la crête iliaque ; 2 sur la ligne axillaire antérieure, l’un sous l’auvent costal et l’autre en regard de la crête iliaque ; et enfin le dernier, sur la ligne axillaire moyenne, au-dessus de la crête iliaque.

Cette voie a pour avantage essentiel d’offrir un abord direct de la surrénale, ainsi que d’éviter entièrement la cavité péritonéale, et donc les complications de ce type chirurgie, en premier lieu les brides cicatricielles. Ses inconvénients sont néanmoins nombreux : la brèche péritonéale est fréquente, réduisant ainsi à néant le principale avantage de cette technique, ainsi qu’un espace de manœuvre étroit, avec des conflits entre instruments fréquents, de plus l’hémostase et les sutures sont difficiles à réaliser.

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Figure 43 : Laparoscopie par voie rétropéritonéale : installation et position des trocarts.

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• c.4) Geste surrénalien :

L’approche laparoscopique d’une tumeur surrénalienne est la même quel que soit le type de tumeur, ce qui peut paraitre contre-intuitif en comparaison avec l’approche habituelle de la chirurgie classique. Ici, le contrôle vasculaire est le principal objectif, et les vaisseaux délimitant la glande les principaux repères : la veine cave inférieure en dedans, et la veine rénale en bas. Le contrôle de veine surrénalienne principale constitue la clé d’une exérèse à faible risque.

Il existe bien évidemment une différence d’abord entre les deux côtés. A droite, la surrénale doit être séparée du ligament triangulaire droit, dont la dissection doit être poursuivit le plus loin possible. Il s’en suit la séparation de la surrénale de la veine cave inférieure, exposant ainsi la veine surrénalienne principale. La dissection se poursuit ensuite tout au long du bord interne jusqu’à l’extrémité inférieure, puis le bord externe jusqu’au bord supérieur de la surrénale. A gauche, par effet de gravité, la queue du pancréas est entrainée vers le bas et l’avant, permettant un accès en livre ouvert à la veine rénale gauche lors de l’abord antérieure, permettant un contrôle aisé de la veine surrénalienne principale. S’en suit la dissection de la glande de la paroi abdominale postérieure et du rein.

d) Indications opératoires :

Comme il a déjà été établi, seule la résection chirurgicale radicale R0 peut prétendre au titre de traitement curatif, et l’abord chirurgical le plus recommandé, surtout chez l’enfant, reste la laparotomie antérieure. Le type de geste indiqué et de résection possible sont préalablement déterminés en se basant sur la stadification du corticosurrénalome. Ainsi, le stade I et II font l’objet d’une exérèse tumorale complète, le stade III fait appel en plus à un curage ganglionnaire, tandis que la chirurgie dans le stade IV est difficile et fait l’objet

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d’une discussion pluridisciplinaire [172, 195]. Il est à noter que la thrombose de la veine cave inférieure n’est pas une contre-indication à la chirurgie, malgré le risque embolique important, qui reste acceptable comparativement à l’impact pronostic important d’une chirurgie R0 : une opération sous circulation extra-corporelle doit donc être envisagée dans cette situation [50, 196].

La stadification du corticosurrénalome permet donc une certaine constance et sécurité dans les indications chirurgicales, mais la prise en charge n’en reste pas moins complexe de par les zones d’ombres encore persistantes à ce jour où aucun consensus n’a encore pu être établi, notamment en termes de curage ganglionnaire ou d’extension de la résection aux organes de voisinages [181, 184, 185, 197].

Enfin, la présence de métastases, même après une première résection jugée initialement curative, ne doit pas faire orienter le malade directement vers une prise en charge médicale. En effet, plusieurs études ont démontré que la résection des métastases, parfois multiples, associée ou non à une chimiothérapie néoadjuvante, était corrélée à une meilleure survie et ce façon non négligeable [50, 185, 198].

2. Mitotane :

Le mitotane, également appelé Op’DDD, est dérivé d’un insecticide : le dichlorodiphényltrichloroéthane. Cette molécule possède un effet adrénolytique, diminue la sécrétion de cortisol, en plus d’entrainer une destruction des parties les plus internes de la corticosurrénale : la zone réticulée et la zone fasciculée, sans doute par nécrose, suivi plus tardivement par la zone glomérulée. Les mécanismes d’actions responsables de ces effets restent un mystère [53, 122, 199].

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Initialement testé sur les chiens en 1948 [200], le dichlorodiphényltrichloroéthane s’est prouvé inefficace et dangereux pour l’homme [201, 202]. Ce n’est qu’après plusieurs modifications que l’op’DDD que l’on connait aujourd’hui a vu le jour, en 1960. Il a connu depuis plusieurs autres modifications dans le but de diminuer les effets secondaires et d’améliorer ses propriétés pharmacocinétiques, avec peu de succès [203, 204].

Le mitotane ayant une demi-vie longue, une fenêtre thérapeutique étroite, ainsi qu’une toxicité importante, essentiellement neurologique et digestive, constitue donc une molécule difficile à utiliser [122]. Le monitorage de la mitotanémie est ainsi fondamentale, en visant un taux entre 14-20 mg/ml [205, 206]. Un taux plus bas a été proposé par certaines séries de cas, visant à établir un protocole à faible dose de mitotane, néanmoins des études plus poussées et surtout randomisées sont nécessaire avant d’établir sa réelle efficacité [53, 207]. Il est à noter qu’à cause de la demi-vie longue du produit, l’obtention d’un taux sérique stable dans la fenêtre thérapeutique est laborieuse et prend souvent plusieurs mois, cette difficulté est en plus accablée d’une mauvaise observance thérapeutique en raison des forts effets secondaires entrainés [50].

La place du mitotane dans la prise en charge du corticosurrénalome malin est en constante évolution en parallèle aux nombreuses études le concernant. Malgré le manque d’études randomisées, les nombreuses études rétrospectives ont permis d’avoir un assez bon recul [53]. Il a été ainsi démontré que l’usage systématique de mitotane comme traitement adjuvant chez les patients ayant bénéficiés d’une résection complète améliorerait significativement la survie [122, 208], quoique ce bénéfice a été jugé inconstant par d’autres études, et peut être plus palpable dans les formes productrices de cortisol [208, 209]. Le réel bénéfice

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d’un traitement adjuvant au mitotane chez les patients à faible risque de récidive ayant bénéficiés d’une résection R0 reste également à prouver [122]. Enfin, l’efficacité du mitotane dans les formes avancées, métastatiques ou non complètement réséquées, a quant à elle bien été établie, avec de rare occasions de rémissions complètes [53, 210]. La durée optimale du traitement ne possède pas non plus de consensus, néanmoins la plupart des auteurs s’accordent sur une durée de 2 ans si les effets secondaires le permettent. La plupart des études réalisées concernent l’adulte, cela dit les rares données concernant l’enfant semblent indiquer que la réponse thérapeutique serait similaire [87].

3. Chimiothérapie :

La chimiothérapie est l’un des traitements de base des formes évoluées ainsi que des formes métastatiques. Si la chimiothérapie dans le corticosurrénalome repose aujourd’hui essentiellement sur l’étoposide, la doxorubicine et la cisplatine (EDP) avec un taux de réponse de pouvant atteindre les 50%, ses débuts dans les années 70 étaient bien moins glorieux avec des taux de réponses entre 10-20%, et faisaient appel à des molécules assez insolites : la suramine et le gossypol, totalement abandonnées aujourd’hui [53, 211-214].

Peu d’études ont été réalisées concernant l’impact de la chimiothérapie sur la survie et la progression du corticosurrénalome malin, surtout chez l’enfant, et la plupart des études réalisées incluaient le mitotane dans le protocole thérapeutique : il n’existe donc que peu de preuves attestant de l’efficacité réelle de la chimiothérapie seule [53, 122]. Ceci étant dit, une étude phase III récente réalisée par la FIRM-ACT (First International Randomized Trial in Locally Advanced and Metastatic Adrenocortical Carcinoma Treatment) démontre l’impact positif du protocole EDP-M, qui associe les molécules EDP au mitotane,

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sur la survie et le temps sans progression, et le place en première position comme protocole Gold standard de première intention comparativement au protocole M-Sz (Mitotane- Streptozotocine) [53, 122, 215]. En cas d’échec, peu d’options à base de chimiothérapie sont offerts : Sperone et al proposent l’association gemcitabine et capécitabine, avec une stabilisation de la progression d’au moins 6mois chez 29% des patients [216].

Chez l’enfant, le peu d’études réalisées vont également dans le sens du protocole EDP-M comme Gold standard, notamment les études de Zancanella et de Redlich [217, 218]. Ce protocole concerne habituellement les patients stade III et IV, et comporte une phase d’induction composée de 2 à 4 cycle de chimiothérapie, chaque cycle durant 21 jours, poursuivie par une phase d’entretien composée d’un nombre variable de cycles, au cas par cas, suivi d’un traitement au mitotane seul.

Ci-dessous la composition d’un cycle :

Médicament Voie Dose Jours

Mitotane Orale Variable, adaptée à la mitotanémie

Quotidiennement

Cisplatine IV sur plus de 6h 50 mg/m² J1 et J2 Etoposide IV sur 1h 100 mg/m² J1 à J3 Doxorubicine IV sur 1h 25 mg/m² J4 et J5

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4. Radiothérapie :

Bien que la radiothérapie ait toujours été considérée comme inefficace contre le corticosurrénalome malin [53, 219-221], plusieurs études récentes ont démontré une amélioration significative du contrôle tumoral local grâce à elle,