[89] . 223 -de radium Chloride : RADIUM 223 -A
La radiothérapie métabolique, indiquée dans le traitement des métastases osseuses, utilise des particules b, aux effets biologiques limités. L'alpharadin, émetteur de particules alpha, se distingue par une très haute énergie létale pour les cellules tumorales avec une faible pénétrance sur le tissu adjacent.
Le radium 223 est utilisé toutes les 4 semaines pendant 6 cycles estrecommandé chez les patients présentant des douleurs liées àdes métastases osseuses et qui ne présentent pas de métastasesviscérales. Le taux de PSA ne permet pas de distinguer les patients qui bénéficient du traitement, mais étant donné le mode d’action de l’agent, la phosphatase alcaline semble être un meilleur marqueur de son activité.
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B-BIPHOSPHONATES :
Les bisphosphonates inhibent la résorption osseuse liée à l’activité ostéoclastique et ont un effet clinique sur les complications squelettiques et les douleurs. La tolérance est habituellement bonne, en dehors du risque d’ostéonécrose de la mâchoire qui est rare (favorisée par les avulsions dentaires, la corticothérapie, la durée d’exposition). La préventionrepose sur un bilan et une prise en charge dentaire préalable (Recommandation de
grade A).
Le Dénosumab et acide zolédroniqueindiquésChezles hommes atteints de CPRC et de métastases osseuses,le dénosumab (120 mg par voie souscutanée[s.c.]) ou l’acide zolédronique (4 mg par voie i.v.) toutes les 4 semaines sontrecommandés pour la prévention des complications squelettiques,y compris les fractures pathologiques, la compressionde la moelle épinière, une intervention chirurgicale ou laradiothérapie ciblant les os. Il a été montré que la perte osseuse associée au traitement antiandrogéniqueaugmentait le risque de fractures. De plus, environ 90 % des patients atteints de CPRC métastatique présenteront des métastases osseuses s’accompagnant d’une perte d’intégrité osseuse. Les patients courent un risque significatif de complications squelettiques, notamment des fractures pathologiques, unedouleur osseuse incapacitante nécessitant une radiothérapie palliative et une compression de la moelle épinière, complications qui réduisent la qualité de vie.
Il est recommandé de maintenir une bonne hygiène orale, de procéder à une évaluation dentaire au départ chez les patients à risque élevé et d’éviter toute intervention chirurgicale dentaire invasive pendant le traitement afin de réduire le risque d’ostéonécrose de la mâchoire chez les patients recevant un traitement ciblant les os.
La durée optimale du traitement par l’acide zolédroniqueet le dénosumab chez les hommes atteints de CPRC avecmétastases osseuses reste à établir. Le risque d’ostéonécrose dela mâchoire semble lié à la durée du traitement ciblant les os ; par conséquent, il faut faire preuve de prudence dans l’emploi de ces agents sur une période dépassant 2 ans
.
97 1-Acide zolédronique :[2, 96]
L’acide zolédronique (injection IV lente toutes les 3 à 4 semaines) est un bisphosphonate de troisième génération contenant de l’azote, a démontré son efficacité dans le CPRC. Il existe une toxicité rénale liée au terrain, à la déshydratation, à la durée de perfusion. La dose doit être adaptée à l’âge et à la clairance de la créatinine (à surveiller).L’ostéopénie induite par la suppression androgénique pourrait conduire à la prescription de bisphosphonates (essais thérapeutiques en cours).L’acide zolédronique a démontré son efficacité dans la prévention des complications osseuses. Le biphosphonate retenu en prioritéest l’acide zolédronique à la dose de 4 mg toutes les 3 semaines.
Au stade de cancer de la prostate résistant à la castration avec métastases osseuses, l'acide zolédronique permet de réduire le risque d'évènement osseux (fracture, tassement, compres-sion médullaire), d'atténuer la douleur et d'améliorer la qualité de vie. Plus récemment, le dénosumab, anticorps monoclonal humanisé inhibant RANK ligand, responsable de l'activation des ostéoclastes, a montré un bénéfice sur l'incidence des évènements osseux, sur la densité minérale osseuse, mais également sur la survie sans métastases osseuses.
Il ne faut pas prescrire un traitement par acide zolédronique aux hommes dont la clairance de la créatinine au départ est inférieure à 30 mL/min.
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2-dénosumab :[85]
Le dénosumab est un anticorps monoclonal entièrementhumanisé ciblant le ligand RANK. Il s’est révélé efficace dans la prévention de la perte osseuse et de nouvelles fractures vertébrales liées à la thérapie antiandrogénique2. Aucun ajustement posologique n’est requis selon la fonction rénale dans le cas du dénosumab. Par contre, on note une hausse du risque d’hypocalcémie et on recommande la surveillance des taux de calcium et l’usage d’un supplément calcique (contenant de la vitamine D) avec le dénosumab et l’acide zolédronique. Le dénosumab n’a toutefois pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (TFG < 30 mL/min ).
Le dénosumab (anticorps anti- RANKL) a montré une efficacité supérieure au zolédronate en termes de prévention des événements osseux dans les CPRC avec métastases osseuses. Il est
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injecté par voie sous-cutanée, n’a pas de toxicité rénale, ne donne pas de réaction pseudo grippale. Le risque d’ostéonécrose de mâchoire est comparable à celui de l’acide zolédronique C-AUTRES MOLECULES INNOVANTES:
1-Immunothérapies :[83]
L'immunothérapie vaccinale par sipuleucel-T est pour l'instant la seule immunothérapie disponible pour le cancer de la prostate résistant à la castration, métastatique, peu ou pas symp-tomatique. Son principe d'action repose sur le prélèvement de cellules présentatrices d'antigènes (cellules dentritiques) au cours d'une leucophérèse. Ces cellules sont activées, puis réinjectées. Elles sont alors capables de stimuler les lymphocytes T pour les diriger vers les cellules tumorales .
D'autres immunothérapies sont actuellement en cours d'évaluation. C'est le cas du tasquinimod, dont l'activité anti-tumorale passerait par une inhibition de l'angiogenèse et une immunomodulation.
2-Antiangiogéniques :[61]
Ont pour l'instant donné des résultats décevants dans le cancer de la prostate résistant à la castration Le bévacizumab et le sunitinib ont montré un gain en survie sans progression mais sans bénéfice en termes de survie globale. Les protéines chaperons moléculaires (clustérine, Hsp27, Hsp90) semblent également être des cibles thérapeutiques intéressantes. Elles permettent aux cellules de survivre dans un environnement hostile et d'importantes concentrations de ces protéines sont détectées dans le cancer de la prostate, notamment après hormonothérapie ou chimiothérapie. Les thérapies de type OGX sont actuellement en cours d'évaluation.
Le cabozantinib (antiangiogénique ) est un double inhibiteur de MET et VEGFR. MET et son ligand hepatocyte growth factor(HGF) jouent un rôle important dans l’invasion cellulaireet les métastases. MET et VEGFR2 ont une action synergique pour promouvoir l’angiogenèse. Au niveau des métastases osseuses, HGF et VEGF agissent directement par des cross-talks entre cellules tumorales, ostéoblastes et ostéoclastes
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le cancer de prostate métastatique représente 20 000 nouveaux cas par an, dont 48% à 80 % seront résistants à la castration, pour ces patients le pronostic est très sombre .Pourtant la prise en charge du cancer de la prostate métastatique est entrée dans une phase de révolution majeure à partir de 2010 ; ouvrant la voie à de nouveaux espoirs[1,5]
. La dépendance aux androgènes des cellules prostatiques cancéreuses justifie la stratégie initiale de suppression androgénique pour traiter le cancer de la prostate métastatique. Après une phase de sensibilité à ce traitement, on observe une reprise évolutive de la maladie alors que le taux d’androgènes sériques est efficacement réduit : le cancer est alors dit « résistant à la castration » (CPRC). Le CPRC métastatique peut actuellement bénéficier d'approches thérapeutiques variées, hormonales, cytotoxiques, immunologiques ou de radiothérapie métabolique ayant montré des bénéfices en survie globale dans des études de phase III ainsi que des traitements diminuant les complications des métastases osseuses[2,6].Les agents qui ont prolongé la survie des patients atteints de CPRC incluent maintenant l’abiratérone, l’enzalutamide, le docetaxel, le cabazitaxel et le radium 223. Les agents qui ciblent les os et la radiothérapie palliative continuent de jouer un rôle important dans la prise en charge générale du CPRCm. Étant donné la complexité des traitements, la variété d’agents sur le marché et l’importance d’optimiser l’utilisation de ces agents, une approche multidisciplinaire est fortement recommandée.
Ainsi, dansles grands essais de phase 3, la médiane de survie en cas de cancer de prostate métastatique résistant à la castration (mCPRC) estpassée de 19 mois en 2004 grâce à l’apport du docétaxel , à plusde 26 mois – après progression sous docétaxel ! – dans les récentsessais de 2eligne, tous mécanismes d’action confondus[7,25]. Au stade métastatique, les objectifs du traitement sont, d’une part, le contrôle des symptômes et la qualité de vie, d’autre part, uneaugmentation de la survie globale.Tous les cancers de prostate métastatiques, après avoir répondu à une privation androgénique, vont devenir après un temps variable résistants à la castration.Le cancer de la prostate résistant à la castration (CPRC) est défini par la progression de la maladie malgré des taux de testostérone correspondant aux taux observés après castration et peut se manifester par une hausse continue des taux sériques d’antigène
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prostatique spécifique (APS), la progression d’une maladie préexistante ou l’apparition de nouvelles métastases.
La sixième consultation internationale organisée à Parispar Saad Khoury sur le cancer de prostate en 2006 a ainsidéfini l’hormono-indépendance : « Une tumeur devienthormono-indépendante lorsque après une période plus oumoins longue de réponse, la progression reprend malgré lapoursuite d’un traitement hormonal bien conduit. Cetteprogression peut prendre la forme d’une augmentation destaux de PSA avec ou sans la présence de symptômes, et estdue à la progression de la tumeur primitive ou de ses localisationsmétastatiques ».Les manipulations des traitements hormonaux peuvent doncêtre entreprises dans un premier temps avant de parler d’hormono résistance[26,54]. Lorsqu’il existe une réascension dutaux de PSA sous traitement par aLH-RH, plusieurs possibilitéss’offrent aux thérapeutes.[26, 39]
Tout d’abord, il faut se poser la question de l’intérêt deréagir immédiatement. Avant toute décision thérapeutique il est également nécessaire de s’assurer de la réalité de la reprise évolutivede la maladie (3 augmentations du PSA à au moins deuxsemaines d’intervalle, dont deux à plus de 50 % au-dessusdu nadir) et de la bonne observance du traitement par aLHRH en réalisant un dosage de la testostéronémie[55,89]. En effet,si celle-ci est supérieure à 0,5 ng/ml, on est en droit de seposer la question de la bonne observance du traitementdevant l’absence de réelle castration.Si à l’opposé, la testostéronémie est bieneffondrée, face à l’ascension du PSA qui témoigne de la résistance à la première ligne d’hormonothérapie, latumeur est néanmoins susceptible de répondre à unedeuxième ligne d’hormonothérapie qui a pour but soit debloquer les récepteurs androgéniques, soit de diminuer laproduction des androgènes surrénaux, soit enfin d’augmenterles œstrogènes circulants.Comme pour les aLH-RH, le bénéfice attendu de cette deuxième ligne d’hormonothérapie est à la fois biologique(diminution du PSA d’au moins 50 %) mais également clinique(diminution des symptômes et prévention des complications).
Cette2e ligne d’hormonothérapie est souvent choisie chez lespatients asymptomatiques et plutôt âgés alors que se discuted’emblée la chimiothérapie chez les patients symptomatiquesou plus jeunes, sans qu’il y ait encore une fois deconsensus.L'avènement de
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nouvelles options thérapeutiques dans le cancer de la prostate résistant à la castration a permis d'augmenter la survie globale.[90-91]
Le traitement hormonal du CaP, en cas de maladie localement avancée ou métastatique, a pour objectif de diminuer la testostérone circulante en deçà d’un seuil empiriquement fixé à 50 ng/dl, bien que la testostérone médiane obtenue après orchidectomie soit de 15 ng/dl . Un seuil optimal a été fixé, sur avis d’experts, à 20 ng/ml.