DIFFERENTS TRAITEMENTS SYMPTOMATIQUES DU CANCER DE LA PROSTATE RESISTANT A LA CASTRATION :[43, 44 ]

A-traitement de la douleur :

Les douleurs des métastases osseuses sont omniprésentes à ce stade. Leur traitement repose sur laCombinaison des traitements antalgiques, des médicaments adjuvants (anti-inflammatoires, anxiolytiques, antidépresseurs, glucocorticoïdes), et de la radiothérapie. -Traitements antalgiques :

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Ils sont prescrits selon des règles bien établies(Organisation mondiale de la santé [OMS]), en respectantles paliers progressifs à trois niveaux :non-opioïdes dans les douleurs de faible intensité(acide acétylsalicylique, paracétamol, néfopam),opioïdes faibles en cas d’intensité modérée (codéïne,dextropropoxyphène, opium, tramadol), opioïdes forts dans les douleurs d’intensité modérée à forte (morphiniques et dérivés, à libération immédiate ou prolongée). Des médicaments adjuvants peuvent être utilisés seuls ou associés aux antalgiques à tous les paliers de l’OMS. Ils comprennent les anti-inflammatoires stéroïdiens ou non, les anxiolytiques, les antidépresseurs, les antispasmodiques,les myorelaxants.

La corticothérapie par prednisone ou dexaméthasone à faiblesdoses peut également apporter des améliorations dans les tauxd’APS et/ou les résultats des soins palliatifs chez jusqu’à 30 % des patients présentant ou non des symptômes. Les stéroïdes peuvent aussi produire un effet anticancéreux chez les patients atteints de cancer de la prostate

.

-Bisphosphonates :

Les bisphosphonates ont été proposés dans le traitement des douleurs osseuses du cancer de la prostate compte tenu des résultats dans la prévention des complications osseuses d’autres cancerscomme celui du sein. Pour le cancer de la prostate, l’amélioration des douleurs observée dans les premières études était plus importante que dans les études randomisées contre placebo réalisées ensuite, avec des différences plus modestes. Par ailleurs la possibilité de réduire le risque de survenue de complications osseuses (douleurs, compression médullaire, fractures pathologiques) chez les patients en échappement hormonal a été démontrée. Dans une étude comparant le zoledronate 4 mg intraveineux (Zometa®) contre placebo, le nombre d’événements osseux est globalement réduit de 25 % par rapport au placebo.Ces résultats soulignent l’intérêt actuel des bisphosphonates à ce stade, administrés à intervalles réguliers.

-Radiothérapie :

La radiothérapie externe est utilisée en cas de métastases osseuses douloureuses en nombre limité. L’irradiation est fractionnée en 5 à 15 séances de 2 à 4 Gy chacune selon les protocoles, pour une dose totale délivrée de 20 à 30 Gy. Globalement, une diminution de la douleur est obtenue dans 80 % des cas, et 40 % des patients n’ont plus aucune

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douleur.Certains proposent l’utilisation de la radiothérapie métabolique en adjuvant après irradiation externe car cela retarde l’apparition denouveaux sites métastatiques et diffère le recours àune nouvelle irradiation externe. En cas de métastases osseuses douloureuses multiples,la radiothérapie métabolique est plus volontiersprescrite que l’irradiation hémicorporelle, car elle est administrée en dose unique intraveineuse,en hospitalisation de jour, avec moins d’effets secondaires. La radiothérapie palliative ; Les métastases osseuses qui accompagnent un cancer de la prostate sont souvent radiosensibles, et la plupart des hommes connaîtront un soulagement partiel ou complet de la douleur avec une radiothérapie externe dirigée vers une lésion précise.L’irradiation monofractionnée doit être privilégiée. La radiothérapie :

●Externe :

○elle est à visée antalgique avec une réserve sur les os du bassin ayant déjà reçu une possible irradiation curative précédemment ;

○ à visée préventive dans les atteintes vertébrales, en l’absence de signe de compression ; ● Métabolique: à visée antalgique notamment en cas d’atteinte diffuse osseuse, en utilisant des radionucléides à tropisme osseux(radium223)

B-Complications urinaires :

-Obstruction urétrale-hématurie

Des troubles mictionnels et/ou une hématurie sont en rapport avec l’extension locale de la tumeur auniveau du bas appareil urinaire. L’obstruction est traitée par résection endoscopique chez le patient opérable ou par sonde à demeure dans le cas contraire. Une radiothérapie locale peut améliorer des hématuries récidivantes, parfois précédée d’une électrocoagulation endoscopique.

-Obstruction urétérale symptomatique (douleurs lombaires, insuffisance rénale, pyélonéphriteaiguë) : dérivations urinaires

Une obstruction urétérale uni- ou bilatérale est parfois associée à une obstruction urétrale, plus souvent par envahissement de la terminaison des uretères que par compression rétropéritonéale liéeà des adénopathies métastatiques. Les modifications du traitement hormonal sont généralement inefficaces à ce stade et des traitements spécifiques sont

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nécessaires. La néphrostomie percutanée est facilement réalisée en urgence sous anesthésie locale avec une morbidité inférieure à 8 %.L’urétérostomie cutanée directe avec sondepeut être proposée si elle est unilatérale compte tenu de l’inconfort d’une dérivation bilatérale. La mise en place de sondes urétérales internes autostatiques (double J) est le procédé le plus souvent adopté pour les dérivations prolongées car elle préserve l’autonomie du patient. L’indication d’une dérivation est posée le plus souvent en urgence devant une insuffisancerénale, des douleurs lombaires ou une pyélonéphriteaiguë obstructive. La néphrostomie percutanée (NPC) écho guidée est le geste le mieux adapté.

C-Complications digestives :

L’existence d’un envahissement du rectum secondaire à une tumeur évoluée est exceptionnellementresponsable de ténesme, faux besoins, douleurs, fistule urétrorectale ou syndrome occlusif bas. Unecolostomie est rarement nécessaire.

D-Compression médullaire :

Une compression médullaire par atteinte métastatique vertébrale nécessite uneprise en charge pluridisciplinaire et urgente. Un traitement par corticoïdes en intraveineux à fortes doses doit être entrepris en urgence. Les indications de la radiothérapie et/ou de la chirurgie doivent être discutées de façon pluridisciplinaire. De façon générale, l’irradiation est toujours indiquée, isolément ou complétée par la chirurgie. La chirurgie de décompression (laminectomie) ou de stabilisation du rachis est indiquée en cas d’échec de la radiothérapie ou d’instabilité vertébrale, chez des patients dont l’état général est conservé.

La compression maligne de la moelle épinière est une urgence oncologique qui nécessite un diagnostic immédiat par IRM dès qu’on en soupçonne la présence. Les options de traitement sont une intervention chirurgicale de réduction tumorale avec radiothérapie, une vertébrectomie avec stabilisation et radiothérapie, ou une radiothérapie associée à la prise de stéroïdes.

Radiologie interventionnelle ; Cimentoplastie et notamment vertébroplastie permettant un arrêt rapide des douleurs mais contre-indiquée en cas d’épidurite en regard de la vertèbre touchée.

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E-Œdème des membres inférieurs

:

Unlymphœdème ou une compression veineuse par une adénopathie pelvienne peuventjustifier une irradiation localisée. Une thrombose profonde nécessite une anticoagulation prolongée.

F-Complications métaboliques et hématologiques :

Hypercalcémie ; sonincidence est inférieure à 2 %. Son traitement repose sur la correction de

la volémie, l’utilisation des bisphosphonates, de la calcitonine, de la mithramycine et des glucocorticoïdes.

Hypocalcémie ;Elle est rencontrée dans 30 à 45 % des cancers de la prostate avec métastases

ostéocondensantes multiples. Son traitement associe l’administration de calcium et la vitamine D. Une hypophosphorémie peut être associée, corrigée par l’apport de phosphore et de vitamineD.

Complications hématologiques. L’anémie ou les anomalies de l’hémostase ne sont corrigées

que lorsqu’elles deviennent symptomatiques. Elles résultent soit d’une insuffisance médullaire corrigée par des transfusions plaquettaires, soit d’une fibrinopénie par fibrinolyse ou consommation par coagulation intravasculaire disséminée qui peut nécessiter une héparinothérapie et des transfusions de plasma et de plaquettes.La radiothérapie métabolique par le strontium 89 pourrait favoriser la survenue d’une CIVD alors que, paradoxalement, le bénéfice de l’utilisation du samarium 163 a été rapporté en cas de CIVD.La chimiothérapie par mitoxantrone pourrait aussi avoir une efficacité

G-Prise en charge psychologique :

Il convient de souligner l’importance de la prise en charge psychologique des patients par les équipesmédicales et paramédicales pluridisciplinaires impliquées à ce stade de l’affection. 4-Chimiothérapie :

Le cancer de la prostate reste une maladie peu chimiosensible.Il n’existe pas d’argument dans la littérature pour justifier l’utilisation du docétaxel en 1ére ligne dans le cancer de la prostate métastatique. Le traitement standard de 1^ère ligne reste l’hormonothérapie. La chimiothérapie doit être débutée dès l’apparition des symptômes ou chez les patients à risque de développer

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des symptômes rapidement(PSADT < 3 mois). L’objectif principal à ce stade de la maladie est la qualité de vie et l’évaluation du traitement doit être principalement clinique. L’évaluation gériatrique peut permettre d’adapter le schéma posologique du docétaxel en fonction de la fragilité du patient (3 ou 1 semaine). Le rôle de l’estramustine reste à préciser. Néanmoins on retiendra comme indication de la chimiothérapie dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration , l’apparition de manifestations cliniques, la présence de métastases viscérales et un temps de doublement du PSA court (< 3 mois) . Chez les patients ne répondant pas à ces critères une hormonothérapie de seconde ligne est possible, avec de nouvelles molécules (abiraterone et MDV3100) dont l’efficacité a été prouvée par des études de phase II. Le gain en termes de survie étant limité à ce stade de la maladie [1], l’objectif principal du suivi de la chimiothérapie dans le CPRCm est de maintenir une qualité de

vieoptimale. Ceci nécessite d’évaluer le rapport du bénéficedu traitement par rapport aux risques d’effets secondaires.

Le suivi du traitement sera donc surtout clinique, avec comme objectif d’améliorer les symptômes sans procurer d’effets secondaires trop importants au patient. Le PSA aura surtout un rôle d’indicateur de réponse au traitement afin de favoriser la poursuite de la chimiothérapie pour les patients répondeurs.

La chimiothérapie a une place reconnue dans les cancers de la prostate résistants à la castration (CPRC) : la mitoxantrone et le docétaxel ont fait la preuve de leur efficacité [76-79] . Le docétaxel à la dose de 75 mg/m2 toutes les 3 semaines associé à 10 mg/j de prednisone entraîne une amélioration de la survie comparable avec moins de complications thromboemboliques que la combinaison avec le phosphate d’estramustine, et est devenu le standard de traitement des formes résistantes à la castration. L’addition d’estramustine à un inhibiteur de micro- tubules améliore l’intervalle de temps jusqu’à progression et la survie au prix d’une augmentation du risque thromboembolique (jusqu’à 7 %) justifiant une prévention par coumadine.

En cas d’échec de l’hormonothérapie, si l’état général du patient le permet, on pourra proposer une chimiothérapie.

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A-Chimiothérapie de première ligne : docétaxel[87]

.Le docétaxel (Taxotère®) est un poison du fuseau, qui interagit avec la tubuline libre en la polymérisant sous forme de microtubules stables, désorganisant ainsi le réseau intracellulaire des microtubules essentiels à la mitose et aux fonctions cellulaires pendant l’interphase. Il a surtout été développé dans le cancer du sein, le cancer pulmonaire non à petites cellules et le cancer de la prostate_{.Avant de proposer une chimiothérapie dans un CPRC métastatique, il est} recommandé de disposer d’au moins 2 augmentations successives du PSA au- dessus de la référence antérieure et que la valeur du PSA dépasse 5 ng/ml. Le moment idéal pour initier une chimiothérapie reste controversé. Si son indication n’est pas discutable dans les formes métastatiques symptomatiques, il n’existe pas de preuve pour justifer de la débuter précocement chez les patients asymptomatiques. Un schéma tous les 15 jours peut être envisagé chez des patients incapables de recevoir un schéma optimal du faitde leur âge avancé, de leur état général ou de pathologies associées [81]. Une évaluation gériatrique est recommandée chez les patients âgés, présentant des comorbidités, en fonction du score Gleason.

Le schéma thérapeutique validé est le docétaxel toutes les 3 semaines, Chez les patients vulnérables le même traitement peut être proposé après réadaptation gériatrique, par contre chez les patients fragiles le schéma docétaxel hebdomadaire semble mieux adapté.

Le schéma docetaxel à 75 mg/m2 i.v. toutes les 3 semaines et 5 mg de prednisone 2 f.p.j. par voie orale est recommandé chez les patients atteints de CPRC métastatique.

Le traitement le plus efficace est la reprise du docétaxel pour les patients qui n’ont pas progressé en cours de chimiothérapie.Chez les patients asymptomatiques, le début du traitementdoit être discuté individuellement.

B-Chimiothérapie de deuxième ligne :cabazitaxel, mitoxantrone [84 , 92]

Le cabazitaxel est un taxane semi synthétique, agent stabilisant des microtubules, actif sur des lignées cellulaires résistantes et sensibles aux taxanes, in vitro et sur des modèles animaux. Il présente un meilleur passage de la barrière hématoencéphalique que le paclitaxel ou le docétaxel.

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La mitoxantrone (Novantrone®) est un composé de synthèse appartenant à la famille des anthracènediones, moins cardiotoxique que la doxorubicine. Les deux indications retenues en oncologie sont le traitement de la leucémie aiguë myéloïde et le CHPR. C’est un agent intercalant, ciblant l’acide désoxyribonucléique (ADN) en inhibant sa réplication, la synthèse de l’acide ribonucléique(ARN) et interfère avec la réparation de l’ADN eninhibant la topo-isomérase I.

La mitoxantrone peut être considérée comme une option thérapeutique chez les patients atteints de CPRCm symptomatique en deuxième intention.

Le cabazitaxel est recommandé chez les patients atteints de CPRC métastatique dont la maladie progresse pendant ou après un traitement par docetaxel.Le cabazitaxel, nouveau taxane semi- synthétique, est le standard de chimiothérapie de deuxième ligne. Il a montré versus mitoxantrone une amélioration de la survieglobale [82]. Une reprise du docétaxel représente une option thérapeutique chez les patients ayant présenté une bonne réponse initiale et présentant un intervalle libre de plusieurs mois. Elle permet d’obtenir une réponse biologique chez plus de la moitié des patients pour une durée médiane de réponse d’environ 6 mois.Chez les patients qui présentent une réponse positive à un traitement de première intention par le docetaxel, un second traitement par cet agent peut être envisagé.