La transition vers l’hormonorésistance représente l’échappement thérapeutique inéluctable à l’hormonothérapie anti-androgéniquedes cancers de la prostate métastatiques. Cet échappement fait intervenir :
Une activation du récepteur aux androgènes, paradoxale en situation de déprivation androgénique ; une résistance à l’apoptose induite par la déprivation androgénique ; la différenciation neuroendocrine des cellules prostatiques. Ces mécanismes sont intriqués et la résultante d’adaptations intra et intercellulaires dont la plupart sont induites par la déprivation androgénique : surexpression ou mutation du récepteur aux androgènes, augmentation de l’approvisionnement paracrine en facteurs de croissance, perte de gènes suppresseurs de tumeurs impliqués dans l’apoptose (PTEN), déséquilibre de la différenciation des cellules souches prostatiques en faveur du phénotype neuroendocrine.
Trois voies de résistance à la castrationprédominent :
Une surexpression du récepteur auxandrogènes. La synthèse intracrine d'androgènes, en particulier de dihydrotestostérone, par la celluletumorale de prostate,La modification du programme transcriptionnelvers un programme de proliférationcellulaire.
Les mécanismes entrant en jeu dans ces phénomènes de résistance au traitement sont complexes et seulement partiellement élucidés. En fait les récepteurs aux androgènes (RA) sont au centre de cette transformation. En l’absence de traitement hormonal, ces RA stimulent la croissance tumorale ; une fois le traitement anti-androgénique instauré, ils inhibent cette prolifération et induisent l’apoptose des cellules tumorales. Tout au long du traitement, et même quand les signes de résistance apparaissent, les RA continuent à être exprimés. Ce phénomène peut paraître surprenant mais en fait, s’explique par le maintien des concentrations intracellulaires fonctionnelles de D H T, par des mutations de ces RA au cours du traitement et par une dérégulation de certains co-activateurs (Histone désacytelase). Par ailleurs une différenciation neuro-endocrine de certains clones cellulaires peut apparaître ; le traitement anti-androgène favorise alors leur sélection et leur croissance. En fait, les cellules deviennent hypersensibles à des faibles concentrations d’androgènesplutôt que réellement indépendantes. Lorsque la cellule tumorale exprime HER-2, il a été montré que la cellule
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évolue plus vite vers la résistance au traitement androgénique par une diminution de l’activité des antagonistesAR. De plus, HER-2 pourrait promouvoir la survie et la croissance des cellules hormonorésistantes (voies PI2K/Ak et MAPkinase) ;En fait, la surexpression de HER-2 augmente la sensibilité des cellules tumorales aux inhibiteurs des protéines de shock (en particulier HSP90). Cette HSP 90 stabilise les protéines utiles à la survie des cellules cancéreusesandrogéno-dépendantes régulant l’affinité des AR à leur ligand. La perte d’expression de l’HSP 90 engendre donc une déstabilisation des AR et donc une hormono résistance. À l’opposé de ces constatations, Chen a montré qu’ilpouvait y avoir une augmentation du nombre d’AR sur les cellules devenues hormonorésistantes. Ces constatations ont été étayées par d’autres et il apparaît que ces AR engendrent des actions non pas antagonistes mais agonistes. Dès lors, la réduction de l’expression des AR peut devenir un objectif thérapeutique, en particulier on peut imaginer utiliser des inhibiteursdes Heat Shock Proteins ou d’autres molécules actuellement à l’essai en phase I . De même, l’utilisation du trastuzumab (Herceptine®), pourra potentiellement inhiber les récepteurs à HER-2 et ainsi devenir synergique avec d’autres traitements comme les inhibiteurs d’HSP 90 ou deschimiothérapies telles que le paclitaxel. La resistance à la castration n’est pas le fait d’un changement brutal du phénotype tumoral mais le résultat de changements génétiques cumulés qui permettent à la cellule de se développer sans androgène . En fait c’est le traitement anti-androgénique qui en changeant le climat hormonal induit une cascade d’évènements génétiques qui aboutit à la sélection et à la croissance de cellules androgénoindépendantes.
A-Physiologie cellulaire de la prostate normale
La prostate est un organe composé d’unités fonctionnelles secrétoires,les acini, qui sont dans quasiment tous les cas le siège de la transformation tumorale, puisque tous les cancers de la prostate sont des adénocarcinomes.L’acinus prostatique est composé, à partir de la lumière, d’un épithélium séparé du stroma par la membrane basale .
L’épithélium prostatique est lui-même constitué de différents types de cellules dont la dépendance aux androgènes est différente. Les cellules sécrétoires et basales sont androgéno-dépendantes (AD), c’està- dire qu’elles nécessitent absolument la présence d’androgènes pour leur survie, leur proliférationet leur sécrétion. Les cellules neuroendocrines (NE) elles, sont
très peu nombreuses et dispersées dans tout l’épithélium. Elles ne se divisent pas et sont rigoureusement indépendantes des androgènes. Quant aux cellules souches, capables de se différencier en n’importe lequel des types précédents, elles ne nécessitent pas d’androgènes poursurvivre et proliférer. Par contre, en présence d’androgènes, leur différenciation va s’axer majoritairement vers des cellules basales et sécrétoires androgéno
androgéno-indépendant, est composé de fibroblastes, de cellules musculaires lisses. Outre son rôle de soutien, il représente une source majeure de facteurs de croissance et de survie pour l’épithélium.
Ces différentes cellules ont à leur disposition trois sources de facteurs de croissance : – une source autocrine, peuvent
L’importance de cette sourceautocrine se majore dans les tissus tumoraux – une source paracrine, c’est-à
– enfin, une source endocrine, pour les androgènes mais également pour des facteurs peptidiques ou des cytokines
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Fig 28
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très peu nombreuses et dispersées dans tout l’épithélium. Elles ne se divisent pas et sont rigoureusement indépendantes des androgènes. Quant aux cellules souches, capables de se différencier en n’importe lequel des types précédents, elles ne nécessitent pas d’androgènes poursurvivre et proliférer. Par contre, en présence d’androgènes, leur différenciation va s’axer majoritairement vers des cellules basales et sécrétoires androgéno-dépendantes.Le stroma, indépendant, est composé de fibroblastes, de cellules musculaires lisses. Outre son rôle de soutien, il représente une source majeure de facteurs de croissance et de survie pour
leur disposition trois sources de facteurs de croissance : , peuvent synthétiserelles-mêmes leurs facteurs de croissance. L’importance de cette sourceautocrine se majore dans les tissus tumoraux
à-dire un échange entre différents types cellulaires source endocrine, pour les androgènes mais également pour des facteurs
Fig 28 : acinus de la glande prostatique
très peu nombreuses et dispersées dans tout l’épithélium. Elles ne se divisent pas et sont rigoureusement indépendantes des androgènes. Quant aux cellules souches, capables de se différencier en n’importe lequel des types précédents, elles ne nécessitent pas d’androgènes poursurvivre et proliférer. Par contre, en présence d’androgènes, leur différenciation va s’axer dépendantes.Le stroma, indépendant, est composé de fibroblastes, de cellules musculaires lisses. Outre son rôle de soutien, il représente une source majeure de facteurs de croissance et de survie pour
leur disposition trois sources de facteurs de croissance : mêmes leurs facteurs de croissance.
types cellulaires source endocrine, pour les androgènes mais également pour des facteurs
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B-Mécanisme moléculaire de la stimulation androgénique
Les androgènes sont indispensablesà la prolifération, à la différenciationet à la survie des cellules prostatiques. En l’absence de stimulation androgénique, le tissu prostatique involue par diminution de la prolifération et induction d’apoptose. Les mécanismes d’action moléculaire de ces hormones passent par l’activation d’un récepteur dit « nucléaire », du même type que les récepteurs aux autres hormones stéroïdes (œstrogènes, glucocorticoïdes).L’androgène physiologiquement majoritaire, la testostérone est synthétiséeessentiellement par les testicules mais également par les surrénales.Après libération de sa protéine de transport, la testostérone va pénétrer dans la cellule où plus de 90 % va subir une réduction en dihydrotestostérone (DHT), ligand présentant une affinité pour le RA cinq fois plus importante.L’enzyme effectuant cette réduction est la 5α-réductase, qu’il est possibled’inhiber pharmacologiquement (finastéride). En l’absence de DHT, le RA est sous forme inactive, lié à des protéines chaperonnes de la famille des protéines de choc thermique (HSP) qui le séquestrent dans le cytosol et empêchent sa liaison à l’ADN. Après fixation de la DHT sur la partie COOH terminale du RA (exon E à H) , celui-ci se libère de sa fixation aux HSP, estphosphorylé et se dimérise. Il peut alors, sous cette forme, pénétrer dans le noyau et se lier à l’ADN. Cette fixation permet le recrutement de co-régulateurs , la formation d’un complexe protéique de transcription sur l’ADN, et à partir de là, la transcription de gènes cibles dont l’expression va aboutir à un signal de prolifération, de différenciation, de survie et de sécrétionde PSA.