L abiraterone inhibe de façon irréversible le cytochrome P450 c17 (CYP17), et ses activités 17a-hydroxylase et C17-20 lyase. Ces inhibitions empêchent la synthèse de 17OH-prégnénolone et de déhydroépiandrostérone (DHEA) à partir de la 17OH-prégnénolone. L'action de l'AcAb se fait dans les tissus porteurs de CYP17 : testicules, surrénales et cellules tumorales prostatiques en phase de RAC. S'agissant d'un inhibiteur sélectif de CYP17, les synthèses d'aldostérone et de corticostérone ne sont pas diminuées, et aucune insuffisance surrénalienne n'est constatée. Il existe, en revanche, un hyperaldostéronisme induit par l'augmentation d'ACTH en rapport avec l'inhibition des voies de synthèse des androgènes, et entraînant HTA, surcharge hydrique et hypokaliémie. Une corticothérapie par prednisone durant le traitement par AcAb permet de réduire cette toxicité en freinant le rétrocontrôle.
Dans les cancers de prostate résistants à la castration métastatique (CPRCm), l’acétate d’abiratérone (1 000 mg/ jour PO) combinée à la prednisone (10 mg/jour) est devenu un traitement standard à la suite des résultats de l’étude COU-AA-301 montrant après docétaxel un bénéfice d’environ 4 mois de la SG. (HR = 0,65 (0,54-0,77), p < 0,0001) . Il a montré
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également un avantage en SG en pré-docétaxel dans l’étude COU-AA-302. Le traitement par AA double la survie sans progression radiologique évaluée par revue indépendante (16,5 mois avec AA vs 8,3 mois dans le bras contrôle, HR = 0,53, IC 95 % : 0,45-0,62, p < 0,001). Il améliore le contrôle des douleurs, de la qualité de vie et retarde l’utilisation d’une chimiothérapie. Les effets secondaires principaux sont sur le plan clinique une hypertension artérielle (HTA) et la survenue d’œdème des membres inférieurs (OMI). Sur le plan biologique, la survenue d’une cytolyse et d’une hypokaliémie. La prescription d’une corticothérapie peut être émaillée de complications spécifiques.L’acétate d'abiratérone, a montré une augmentation de la survie globale des patients métastatiques en phase réfractaire à la castration après docétaxel. Avant chimiothérapie, cette molécule conduit, dans des résultats précoces, à une augmentation de la survie sans progression radiologique.
Chez des patients en phase métastatique de RAC prétraités par docétaxel, l'essai de phase III a démontré une amélioration de la survie globale, sa médiane passant de 10,9 mois dans le groupe placebo associé à la prednisone à 14,8 mois dans le groupe AcAb. La réduction du risque de décès était de 35 % . Les durées de traitement étaient respectivement de quatre et huit mois. Enfin, la tolérance était bonne avec des toxicités de grade 3–4 restant rares, chez moins de 5 % des patients.Les résultats d'une phase III menée chez des patients présentant un CP métastatique en RAC naïfs de docétaxel ont été rapportés. Lors d'une analyse intermédiaire, les survies sans progression radiologique et globales, les deux co-objectifs principaux, étaient augmentées dans le bras AcAb mais pour l'instant de façon non significative pour la survie globale ; le comité indépendant a cependant préconisé d'interrompre l'étude de façon anticipée . Les médianes de survies sans progression radiologique et globale n'étaient pas atteintes dans le bras AcAb, et celles du bras placebo étaient respectivement de 8,3 mois [HR : 0,43(0,35–0,52)] et 27,2 mois. De même, les temps jusqu'à la progression biologique, l'initiation de la chimiothérapie et la prescription de morphiniques étaient prolongés par l'AcAb. La tolérance était là encore satisfaisante. Sur le plan pratique, l'AcAb est administré en une prise quotidienne à distance des repas, à la posologie de 1000 mg (quatre gélules à 250 mg) en association à 5 mg de prednisone ou de prednisolone matin et soir. Une surveillance tensionnelle et des rétentions hydriques (oedèmes, épanchements) est nécessaire. Parallèlement ,des contrôles biologiques de la
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kaliémie et des transaminases sont également indispensables. Enfin certaines coprescriptions sont à faire avec prudence, en particulier des médicaments métabolisés par le CYP2D6 (tramadol, metoprolol. . .) qui est inhibé par l'AcAb, ou par le CYP3A4 qui métabolise l'AcAb.
. L’AA a été évaluée contre placébo dans le CRPC métastatique en progression après docétaxel dans une étude de phase III randomisée en double insu [12]. Dans l’étude COU-AA-301, 1195 hommes ont été randomisés selon un schéma 2:1 entre AA 1000 mg/j associé à la prédnisone 10 mg/jour, et un placebo associé à la prédnisone 10 mg/jour. Le critère de jugement principal était la SG. L’AA associée à la prédnisone a montré un avantage significatif en SG contre la prédnisone seule : 14,8 mois versus 10,9 mois ( p< 0,001). Les critères de jugement secondaires étaient également significativement améliorés dans le bras AA : augmentation de la SSP (5,6 mois vs 3,6 mois, p < 0,001), meilleur taux de réponse PSA (29 % vs 6 %, p < 0,001) et augmentation du temps jusqu’à un premier évènement osseux. La tolérance était excellente avec pour effets indésirables les plus fréquents, une rétention hydrosodée avec oedèmes (31 % tous grades, < 3 % de grade _ 3) et une hypokaliémie (17 % tous grades, < 4 % de grade _ 3). La co-prescription de faibles doses de prédnisone (5 mg _ 2 fois par jour) permet de limiter ces complications liées à un hyperaldostéronisme. Suite à ces résultats, l’AA a obtenu une AMM chez les patients en progression après docétaxel. l’AA a également obtenue une AMM chez les patients ayant un CPRC naïf de chimiothérapie, asymptomatiques ou pauci-symptomatiques, suite aux résultats d’une étude de phase III randomisée en double insu . Dans cette étude COU-AA-302, 1098 patients ont été randomisés entre l’AA associée à la prédnisone contre prédnisone seule. L’AA associée à la prédnisone a montré un avantage significatif enSSPcontre la prédnisone seule : 16,46 mois versus 8,25 mois ( p< 0,0001). L’étude a été arrêtée précocement après la seconde analyse intermédiaire étant donné ce bénéfice en SSP, et les patients dans le bras prédnisone seule ont pu recevoir l’AA. Il n’y avait pas de bénéfice significatif en SG, co-critère de jugement principal, probablement en raison de ce cross-over (AA plus prédnisone vs prédnisone : 35,3 mois vs 30,1 mois ; p = 0,0151).
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Les taux de transaminases sériques doivent êtres dosés avant le début du traitement puis toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois de traitement, puis tous les mois. La tension artérielle et la kaliémie doivent être surveillées mensuellement. Les patients ayant un risque significatif d’insuffisance cardiaque congestive doivent être surveillés toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois du traitement puis tous les mois.
L’acétate d’abiratérone doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents de maladie cardiovasculaire.