Découvert il y a plus de 40 ans, le traitement hormonal conserve un rôle central dans le traitement du cancer de la prostate avancé et continue à évoluer. La suppression de la testostérone sérique reste l’élément principal du traitement systémique du cancer de la prostate dans sa forme disséminée. Les antagonistes de la LH-RH permettent d’éviter le retard à la castration des agonistes et semblent montrer un bénéfice clinique en termes de contrôle du PSA. La thérapeutique de première ligne du cancer de la prostate métastatique est la suppression androgénique.
Depuis plus d'un demi-siècle, la suppression androgénique est le traitement médicalde référence du cancer de la prostate (CP). Ce dernier peut reposer sur une castration chirurgicale (Le traitement hormonal s'oppose à l'action androgénique stimulant les cancers prostatiques, que ce soit par castration chirurgicale ou par prise d'agoniste de la LH-RH
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La suppression androgénique est l'une des modalités thérapeutiques de première ligne du cancer de la prostate localement avancé ou métastatique ; pulpectomie ou médicale avec les agonistes de LHRH.
Les options thérapeutiques pour le traitement de première ligne sont soit :
- La castration chirurgicale : c’est le standard de la déprivation androgénique, efficace et économique. Mais elle est irréversible, et pose éventuellement un problème psychologique. - Les agonistes de la LH-RH sur le plan de la maladie, ils ne présentent pas d’avantage par rapport à la castration. Mais, leurs effets sont potentiellement réversibles et n’ont pas de toxicité cardiovasculaire.
- Les anti-androgènes seuls : ils sont fortement déconseillés en monothérapie dans les maladies métastatiques avancées. C’est une option thérapeutique en cas de patient jeune avec un volume tumoral limité (PSA< 100 ng/ml) ou en cas de progression après traitement à visée curative. Ce traitement doit faire la preuve de son efficacité dans les 6 mois pour justifier de son utilisation.
-Les œstrogènes : Moins utilisé, le Distilbène® en comprimé de 1 mg, 3 fois par jour, a été responsable d’une toxicité cardio-vasculaire significative.
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Le traitement hormonal peut par ailleurs être administré de façon continue ou intermittente. Le traitement intermittent peut être proposé aux patients volontaires, bons répondeurs (jugé sur l’évolution du PSA) et ayant :
- Plus de 70 ans, une maladie métastatique asymptomatique à faible volume tumoral, - Moins de 70 ans, une maladie métastatique asymptomatique et un score de Gleason inférieur ou égal à 6 .
Les patients ayant une maladie métastatique symptomatique doivent recevoir un traitement hormonal continu.
Le blocage androgénique peut être réalisé par une castration isolée (chirurgicale ou par analogue de la LH-RH) ou être complété par l’association d’un anti-androgène, réalisant alors un blocage androgénique complet (BAC).
Le traitement hormonal de première intention consiste en un blocage androgénique complet ou une castration suivie en cas d’échec par l’ajout d’un anti androgène périphérique (AAP).
A-Castrationchirurgicale:[59]
La castration chirurgicale peut être réalisée par l’exérèsedes deux testicules (orchidectomie) ou par l’exérèsede la pulpe testiculaire, laissant en place l’albuginée(pulpectomie). Cette intervention simple supprime defaçon immédiate et définitive la source testiculaire desandrogènes, soit 95 % de ceux-ci. Après castration chirurgicale,le taux minimal de testostérone est atteint entrois à 12 heures. La valeur moyenne de la testostéronémieest de 15 ng/dl. En dehors des effets liés à la suppressionandrogénique (troubles sexuels, bouffées de chaleur,troubles de l’humeur, anomalies du système pileux), la castrationchirurgicale a des effets indésirables rares et mineurs(hématome, infection, orchite).
Aujourd’hui la castration chirurgicale, méthode la plus efficace et la plus économique pour effondrer la testostéronémie, est progressivement abandonnée au profit de l’utilisation des agonistes ou des antagonistes de la LHRH.
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B-Castration médicale ou chimique : suppression androgénique a-CASTRATION SEULE :[64]
En cas de castration chimique par les analogues de LH-RH, le traitement est ininterrompu. Ses effets secondaires habituels sont la baisse de la libido et l’insuffisance érectile, les bouffées de chaleur et parfois une gynécomastie. Au long cours, la castration peut être responsable d’ostéoporose avec risque de fractures, mais aussi d’amyotrophie, d’anémie ou de dépression.
b-Blocage androgeniquecomplet :[64]
Le blocage androgénique complet (BAC) associe à l’analogue de la LH-RH unantiandrogène au longcours (flutamide, nilutamide, bicalutamide, acétate de cyprotérone). Le bénéfice théorique de l’ajout d’un antiandrogène au long cours à la castration n’a pas été confirmé par les études réalisées. Le concept initial qui devait potentiellement améliorer les résultats était le suivant : la castration supprime la source testiculaire d’androgènes, les anti androgènes associés étant chargés de bloquer l’action des androgènes résiduels d’origine surrénalienne non supprimés par la castration.
Lesantagonistes, par rapport aux agonistes, ont montré une suppression plus rapide de la sécrétion de testostérone, et surtout n’entraînent pas d’augmentation initiale de la testostéronémie (effet flare-up qui nécessite d’être prévenu par l’administration initiale d’un anti-androgène périphérique). Les effets secondaires les plus fréquents de la suppression androgénique sont une baisse de la libido et une impuissance (non systématiques dans le cas des agonistes), des bouffées de chaleur, des difficultés cognitives (souvent négligées), une diminutionde la densité osseuse (justifiant un suivi attentif par densitomètrie chez les patients métastatiques osseux : supplémentationvitamino-calcique ± utilisation de biphosphonates ou d’anticorps anti-RANK-ligand), mais également un syndrome métabolique et un sur-risque cardiovasculaire [8]. Enfin, un allongement del’intervalle QT a été observé en cas de traitement par anti-LHRH doit faire surveiller particulièrement les Co-médications. Ce mode d’action en revanche n’a pas d’efficacité sur la synthèse intra-prostatique tumorale d’androgènes (par stimulation autocrine), expliquant pour partie la persistance d’une
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stimulation du RA, et donc la nécessité théorique d’un traitement complémentaire ciblant le RA. , le BAC est indiqué si la survie espérée > 5 ans. Il faut utiliser un AA non stéroïdien. c-Differentes hormones :
1-LES ANALOGUES DE LHRH :[58, 60]
Ceux sont tous des hormones de synthèse, injectables avec une libération prolongée (par voie sous-cutanée et/ou intramusculaire), Quelle que soit la molécule, son mode d’action est identique. Les analogues de la LHRH de forme mensuelle sont d’une efficacité comparable à la castration chirurgicale. Ces molécules de synthèse sont 50 à 100 fois plus puissantes que la LHRH naturelle. Leur effet thérapeutique est basé sur l’arrêt de la pulsatilité physiologique de la sécrétion de LHRH, qui agit au niveau des récepteurs hypophysaires de la LHRH. Une injection unique entraîne un arrêt de cette pulsatilité avec une sécrétion intense et soutenue provisoire de LH et de FSH entraînant un pic de testostéronémie (effet flare-up), suivie d’un effondrement de la sécrétion des gonadotrophineshypophysaires . Il s’agit d’une véritableCastration chimique ou suppression androgénique. Ce effet flare-up, constant et purement biologique, doit être distingué de son pendant clinique, qui est observé chez moins de 10 % des patients, s’ils sont porteurs d’une forte masse tumorale métastatique déjà symptomatique. L’administration d’un anti-androgène (AA) pur pendant les 15 premiers jours se justifie en cas de menace de flare-up clinique (patients métastatiques osseux en particulier). Lorsqu’il existe une réascension du taux de PSA sous traitement par aLH-RH, plusieurs possibilités s’offrent aux thérapeutes.
Effets secondaires :
-Une réaction de stimulation tumorale (effet flare-up clinique) Une aggravation passagère des symptômes liés à la maladiepeut être observée en début de traitement (troublesmictionnels, douleurs osseuses).
-Troubles vaso-moteurs La survenue de bouffées de chaleur est fréquente.
-Ostéoporose :La suppression androgénique entraîne une perte minérale osseuse et donc une ostéoporose avec une augmentation du risque fracturaire.
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-Anémie : L’anémie est due au défaut à la fois de la stimulation des précurseurs érythrocytaires et de la production d’érythropoïétine par la chute de la testostérone et la dihydrotestostérone.
-modifications métaboliques : augmentation du cholestérol total et des triglycérides ; augmentation de la résistance à l’insuline ; augmentation du risque cardiovasculaire des patients.
-Modifications corporelles : La suppression androgénique est responsable, à la fois,d’une diminution de la masse maigre et d’une augmentationde la masse grasse ainsi qu’une rétention sodée et doncd’une prise de poids.
-Modification de la sexualité : les troubles de la libido et les troubles de l’érection.
-Troubles psychiques et cognitifs : La suppression androgénique est responsable de troubles quiportent sur l’attention, la mémoire et les processus mentaux complexes. Des troubles du sommeil, du comportement, un syndrome dépressif.
2-LES ANTAGONISTES DE LA LHRH :dégarélix (firmagon)( )[62]
Il se fixe de façon compétitive et réversible sur les récepteurs de la LHRH de l’hypophyse, entraînant ainsi rapidement une réduction de la libération des gonadotrophinesl’hormone lutéinisante (LH) et l’hormonefolliculostimulante (FSH), et donc une diminution de la testostéronémie.
Indications : Le dégarélix est indiqué dans le traitement du CaP au stade avancé, hormono-dépendant. Administré en monothérapie, il représente une alternative aux aLHRH associés à un AA lors du premier mois de traitement. Il constitue un moyen thérapeutique supplémentaire pour obtenir une suppression androgénique rapide. Il n’apporte pas d’avantage clinique par rapport à un aLHRH administré en association avec un AA. Enfin, le dégarélix semble intéressant en première intention chez des patients qui ont des signes cliniques graves (compression médullaire) en rapport avec une maladie métastatique.
Les effets secondaires sont identiques à ceux observés avec une suppression androgénique par analogues de la LHRH.
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3–LES OESTROGENES :[60]
-Le diéthylstilbestrol(DES) (Distilbéne) :
Ont une action frénatrice (feedback négatif) sur la libération des gonadotrophines. Ils entraînent un ralentissement des pulses physiologiques hypothalamiques (LHRH) et donc la libération de LH et FSH hypophysaires et donc la synthèse de testostérone par les cellules de Leydig.Le DES présente une efficacité comparable à celle de la castration chirurgicale mais avec une morbi-mortalitécardiovasculaire très élevée, d’où son abandon en première ligne thérapeutique. Le DES constitue une hormonothérapie de seconde ligne chez des patients atteints d’un CaP métastatique résistant à la castration.
L’indication principale est réservée aux patients qui ne peuvent pas recevoir de chimiothérapie. Le DES entraîne une réponse biologique très variable (20—80 %) suivant les études qui sont pour la grande majorité rétrospectives avec de très faible effectif [28]. En aucun cas, une hormonothérapie par DES ne doit retarder une chimiothérapie.
La morbi-mortalité cardiovasculaire est proche de 30 %. L’usage de faibles doses (1 mg) réduit le risque thromboembolique qui reste cependant élevé (10—20 %). L’association d’un antiagrégant plaquettaire à faible dose semble diminuer le risque. Les effets secondaires liés aux estrogènes sont identiques à ceux décrits avec les aLHRH.
-l’estramustine : se caractérise par une double action qui associe un effet cytotoxique (poison du fuseau) et un effet antigonadotrope.La synergie observée entre l’estramustine et les poisons du fuseau (vinca-alcaloïdes, taxanes) qui ciblent les microtubules a généré des résultats prometteurs dans plusieurs essais [29]. Une méta-analyse publiée en 2007 a démontré que l’addition d’estramustine à un inhibiteur desmicrotubules améliorait le temps jusqu’à progression etla survie globale au prix d’une augmentation du risque thrombo-embolique (4 et 10 %) justifiant une prévention par antivitamine K ou HBPM [30]. L’estramustine, si elle est utilisée, a une place en association avec les taxanes dans le cancer prostatique résistant à la castration[31]. Cependant, cette association n’est pas retenue comme une recommandation.
Les principaux effets secondaires de l’estramustine sont représentés par des troubles digestifs, associant nausées et vomissements dans 40 % des cas.
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4-LES ANTI- ANDROGENES :[63]
-Les anti-androgènes (AA) de première génération :
Le flutamide (Eulexine®), nilutamide (Anandron®), l’acétate decyprotérone (Cyprostat®; Androcur®), et bicalutamide (Casodex®)agissent principalement en se liant au RA pour l’inhiber, avec cependant une affinité pour celui-ci généralement inférieure à celle dela DHT. Ils n’ont pas réussi à démontrer un bénéfice significatif chez les patients atteints de CPRC. En outre, ces médicaments peuvent induire un effet agoniste sur le RA et donc stimuler la croissance tumorale. L’arrêt de la stimulation du RA parl’AA peut alors permettre une nouvelle efficacité anti-tumorale. Cet effet bien connu est un argument pour le BAC intermittentmais aussi à l’origine des fréquentes manipulations hormonalescherchant à obtenir une réponse (généralement de courte durée) soit par l’introduction d’une nouvelle hormone, soit par le simpleretrait de l’AA (20 % de réponse biologique : syndrome de retrait desanti-androgènes)
a-les anti-androgènes non stéroïdiens :flutamide , nilutamide , bicalutamide
Ont une action périphérique uniquement sur le récepteur aux androgènes (RA) qui est intracytoplasmique Les AA rentrent en compétition avec la DHT sur le domaine de fixation du RA. Ils inhibent ainsi la translocation du RA vers le noyau de la cellule et donc sa fixation à l’ADN avec comme conséquence immédiate l’absence d’activationd’un certain nombre de gènes androgéno-dependants.
b-les anti-androgènes stéroïdiens :cyprotérone
L’acétate de cyprotérone (ACP) est un progestatif de synthèse avec une double action : -une action centrale : c’est une action antigonadotrope
-une action périphérique : cette action est identique à celle des AA non stéroïdiens -indications : dans le CPRCm
1- Hormonothérapie de premièreligne :
S’agissant du flutamide, Il n’y a donc pas de réelle indication pour le flutamide en monothérapie dans cette indication.
S’agissant du bicalutamide ,le bicalutamide 150 mg quotidien peut être éventuellement envisagé comme option thérapeutique pour des patients avec une maladie métastatique peu étendue.
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S’agissant de l’ACP, il n’y pas de place en monothérapie dans cette indication. Concernant le BAC d’emblée dans le CaP métastatique, tous les AA en dehors de l’acétate de cyprotérone peuvent être proposés en association à une castration par aLHRH, oupar castration chirurgicale.
2- hormonothérapie de deuxième ligne :
Après échappement hormonal sous castration simple, l’introduction d’un AA est la règle afin d’obtenir un BAC avec une réponse biologique dans 20 et 50 % des cas. Après un échappement hormonal sous BAC et après le retrait de l’AA, il est possible de proposer un changement de l’AA par flutamide , nilutamide ou bicalutamide à forte dose (150 mg/j) . Le taux de réponse sur une baisse du PSA > 50 % varie suivant les études entre 20 et 50 %. Il semble que le bicalutamide 150 mg quotidien soit le plus efficace. Kucuck dans une étude de phase II rapporte une amélioration des symptômes douloureux chez 40 % des patients après 3 mois de traitement.
c- Corticoïdes, ketoconazole : inhibition l’axecorticotrope»inhibition de conversion du cholestérol en pregnelonenone au niveau surrénalien»blocageproductionstéroïdessurrénaliens. .
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