Si l’on reprend de la théorie de « la graine et du sol » de paget et en l’ adaptant aux données modernes sur la genèse métastatique , on peut schématiquement dire qu’il existe plusieurs conditions pour que la métastase du CaP se développe .Tout d’abord , le tissu adénomatocarcinomateux contient des sous –populations de cellules très hétérogènes avec des propriétés angiogéniques , invasives et métastatiques très différentes .Le développement d’unemétastase nécessite que les cellules qui migrent aient un tropisme à développer une néo-angiogenèse à partir d’ une sous population de cellules qui ont pu survivre au long trajet pour arriver jusqu’ àl’organe cible .Enfin , le succès de la croissance d une métastase dépend de ses facultés à interagir en utilisant « le sol » qui lui est offert dans son nouvel environnement . Ces sous populations de cellules ont bien été mises en évidence lorsque des cellules d’une lignée cellulaire de cancer de prostate PC-3 ont été injectées dans le fémur du souris. Au bout
29
de 3 jours il est apparu des phénotypes différents au sein des cellules tumorales de l’os . En fonction de leur différenciation , certaines populations ont pu se développer en métastases , d’autres se sont apoptosées par manque d’adaptation au sol.
Ces 20 dernièresannées, le mode de révélation du cancer de prostate a largement changé . En effet, grâce à la diffusion de l’information sur le rôle du PSA et à la politique de dépistage impulsée par l’associationfrançaised’urologie( AFU) en France , les formes métastatiques d’embléerévélées par les douleurs osseuses de métastases sont devenues moins fréquentes . A l’opposé , nous savons que tout cancer de prostate s’ il n’est pas traité au stade localisé , évoluera vers la résistance au traitement , en premier lieu face au traitement hormonal puis ensuite au traitement de deuxième et troisième ligne .La politique de dépistage discutée dans beaucoup de pays d’Europe et d’Amérique du nord a conduit àse poser la question de savoir si le traitement local au début de la maladie pouvait influencer la dissémination métastatique .L’essai scandinave comparant le traitement local ( prostatectomie ) à la surveillance active sur prés de 700 patients a montré un bénéfice en faveur de la chirurgie sur la réduction du risque de métastases et une diminution du risque de mortalité. Ces constatations vont dans le sens d’un traitement précoce avant que les symptômesn’apparaissent au cours de l’évolution (étastase osseuse , dysurie , insuffisance rénale par obstacle , anémie ….) .
Le PSA : témoin privilégié[23, 24, 27, 28 ]
Le plus souvent, la diffusion métastatique de la maladie est en premier lieu annoncée par l’élévation du taux de PSA. D’une manière générale, soit après un traitement local, soit au cours de la surveillance active, les dosages réguliers de PSA permettent en fait de suivre l’évolution de la maladie. Les traitements sont en général alors adaptés en fonction de cette évolution mais la transformation vers l’androgèno-indépendance et l’apparition de métastases, une fois le stade local dépassé, est inéluctable. Lorsque le taux de PSA dépasse 50 ng/ml, dans la majorité des cas, il existe déjà des métastases même si elles ne se sont pas encore révélées cliniquement. En effet, le PSA se révèle un indicateur très sensible du stade d’extension de la maladie, à l’exception près des formes très indifférenciées ayant une sécrétion faible de cet antigène. Le PSA est également un excellent indicateur de la réponse au traitement, et à côté de l’imagerie classique il est d’une grande aide pour connaître l’état de
30
diffusion métastatique. Il définit également l’androgène–indépendance et l’hormonorésistance, ces étapes de l’évolution de la maladie prostatique sont en effet révélées par l’augmentation successive de plusieurs taux de PSA au cours du traitement hormonal d’un patient.Un temps de doublement court est associé à une augmentation du risque de survenue de métastase.
-Les micro-métastases[29, 30]
Il a été montré par Luzzi que seuls 2 % des cellules cancéreuses formaient des micrométastases et seul 1 % de ces micrométastases allait donner naissance à des lésions macroscopiques .
Après traitement local, bien avant l’élévation du taux de PSA signant la récidive biologique, il existe une phase de maladie micrométastatique où il n’est actuellement pas possible d’affirmer le diagnostic (cellules circulantes ?), et donc d’anticiper le traitementi. À ce stade, il est probable mais non certain que l’hormonothérapie serait la plus efficace car la maladie métastatique reste de faible volume.
-Biologie moléculaire et marqueurs pronostiques
La biologie moléculaire peut parfois apporter des éléments pronostiques et prédictifs de la maladie métastatique. En effet des marqueurs neuro-endocrines (Chromogranine A, NSE= Neurone Specific Enolase), des antigènes de prolifération (PCNA, MIB-1), des marqueurs d’adhésion cellulaire (ECadhérine) ou d’angiogenèse (VEGF, densité des microvaisseaux) sont souvent le témoin d’activité tumorale intense, facteurs de mauvais pronostic et de risque de dissémination métastatique. Sur le plan génomique, certains gènes peuvent être déletés et être impliqués dans la dissémination métastatique ou dans la régulation de l’hormonodépendance. De même, des pertes d’expression génique ou des amplifications géniques sont observées dans la progression des cancers de prostate et sont souvent synonymes de mauvais pronostic. Il peut s’agir de récepteurs membranaires (EGFR), de récepteurs nucléaires (récepteurs aux androgènes), des facteurs nucléaires (Myc) ou d’autres gènes de résistance à l’apoptose (Bcl-2).
-La densité des micro-vaisseaux[31, 32]
Pour le cancer de prostate, la densité des microvaisseaux intra-tumoraux témoigne de l’importance de l’angiogenèse, nettement plus importante que dans un tissu prostatique sain.
31
Il a été montré que dans les tumeurs ayant des extensions extra prostatiques cette densité était encore plus élevée. Néanmoins, il n’a pas été démontré de manière formelle que cette densité était en rapport direct avec le pouvoir métastatique même si elle est corrélée au stade de la maladie .La lymphangiogenèse semble également jouer un rôle très important dans la diffusion de la maladie. Pour beaucoup de cancers d’autres organes, il a été montré que celle-ci est sous l’influence du VEGF, en particulier VEGF-C et VEGF-D .Dans une étude histologique portant sur 37 pièces de prostatectomie, la présence de VEGFR-R3 au niveau des cellules endothéliales des vaisseaux lymphatiques était toujours associée à une atteinte ganglionnaire métastatique. Dans ces ganglions lymphatiques, les cellules tumorales étaient toutes VEGF-C et VEGF-D positives .Ces résultats suggèrent que l’activation paracrine des recepteurs-3 du VEGF des cellules endothéliales lymphatiques par VEGF-C et VEGF-D est un élément déterminant dans la diffusion lymphatique métastatique
.
-L’adhésion cellulaire:[ 33]
Comme dans beaucoup d’autres cancers, le pouvoir métastasant du cancer de prostate est lié en partie à la perte de l’adhésion cellulaire. L’E-cadhérine est la molécule d’adhésion cellulaire la plus connue et au niveau prostatique elle semble jouer un rôle important.
-Les mécanismes de défense de la cellule tumorale circulante[ 34, 35]
Lorsque les cellules ont pénétré dans des vaisseaux lymphatiques ou sanguins elles subissent les attaques du système immunitaire qui associe la réponse humorale et cellulaire Pour se défendre, elles peuvent réduire leur immunogénicité en sous exprimant par exemple les molécules HLA de classe 1. Cela entraîne alors une inefficacité des lymphocytes T cytotoxiques et ainsi la cellule cancéreuse peut échapper à l’attaque immunitaire en évitant la reconnaissance immune et sa destruction qui en découle. Cette défense peut être effective par une perte génomique de β2-globuline ou par une perte partielle d’allèles HLA. Sur deux lignées cellulaires de cancer de prostate (VCaP et PC3) provenant de cellules de métastases osseuses il a été retrouvé des récepteurs (PAR1) qui permettent de renforcer l’adhérence des plaquettes à la cellule tumorale et ainsi lui permettre de se défendre des turbulences et du stress de la circulation sanguine afin de s’arrêter ensuite dans les micros vaisseaux et développer des métastases .
32
-Le tropisme osseux[36]
La localisation métastatique du cancer de prostate est principalement osseuse mais peut également atteindre le foie, les poumons, la surrénale et les organes pelviens. Le tropisme osseux est partiellement compris depuis peu. Loin des théories de Batson, qui émettait l’hypothèse d’un système veineux pelvolombaire ressemblant au système portal entre la prostate et les vertèbres lombaires, la circulation sanguine est néanmoins probablement responsable, en partie, du tropisme osseux des métastases du cancer de prostate. En fait, il semble que l’os secréterait des facteurs chimiotactiques qui attireraient les cellules cancéreuses prostatiques. Certains ont été simplement identifiés (ostéonectine ou SPARC), d’autres ont été mieux étudiés comme les cytokines TGFβ1, sécrétées par les ostéoblastes, qui stimulent le chimiotactisme favorable à la fixation des cellules tumorales prostatiques.
-Transformation épithéliomésenchymateuse[37, 38]
Pour que les cellules tumorales se développent en métastases elles doivent s’arrêter dans les lits capillaires des organes cibles. Pour cela, seules les cellules cancéreuses « s’attachant » à l’endothélium peuvent donner naissance à une métastase . Pour se développer ensuite au niveau de l’os, la cellule tumorale doit se lier à l’endothélium de la moelle avant d’espérer un accroissement au niveau du tissu osseux. Les cellules du cancer de prostate doivent alors avoir des propriétés « ostéomimétiques ».
Pour les cellules cancéreuses, cette transition épithélio-mésenchymeuse, est illustrée par les cellules LNCaP qui comme les ostéoblastes, synthétisent des protéines de la matrice osseuse (l’ostéopontine, l’ostéocalcine, l’ostéonectine et la sialoprotéine osseuse).
33