: recommandations sur la définition du CPRCm
:
Il n'existe aucune recommandation autre que celle de la poursuite d'une hormonothérapie de première génération. Aucune nouvelle molécule n'est enregistrée dans cette indication. Trois de phase III sont en cours pour évaluer dans les CPRC M0 différents nouveaux inhibiteurs du RA : PROSPER pour l'enzalutamide, SPARTAN pour l'ARN
En présence exclusivement de métastases extra- osseuses :
ation à un traitement préventif de métastases osseuses. Le dénosumab n'a é enregistré dans cette indication. Le bénéfice significatif de retard à l'apparition de métastases osseuses de 4 mois dans l'étude de phase III versus placebo
suffisant par les autorités, ce d'autant que le taux d'ostéonécrose de mâchoire était de 5 % (la médiane de survie était de 44 mois) et que le dénosumab n'améliorait pas la survie globale. Comme pour l'acide zolédronique, une longue durée d'exposition majore fortement le risque
sur la définition du CPRCm
uite d'une hormonothérapie de première génération. Aucune nouvelle molécule n'est enregistrée dans cette indication. Trois de phase III sont en cours pour évaluer dans les CPRC M0 différents nouveaux inhibiteurs du RA : PROSPER pour l'enzalutamide, SPARTAN pour l'ARN-509, et ARAMIS
ation à un traitement préventif de métastases osseuses. Le dénosumab n'a tion. Le bénéfice significatif de retard à l'apparition de rsus placebo n'a pas été jugé suffisant par les autorités, ce d'autant que le taux d'ostéonécrose de mâchoire était de 5 % (la médiane de survie était de 44 mois) et que le dénosumab n'améliorait pas la survie globale. d'exposition majore fortement le risque
132
3-Pour des patients présentant des métastases peu ou pas symptomatiques avec un bon état général :
En présence de métastases osseuses ou extra-osseuses avant docétaxel peu ou pas symptomatiques, peuvent se discuter plusieurs choix thérapeutiques :
- une immunothérapie par sipuleucel-T aux États-Unis. L'analyse en sous-groupe a montré que le bénéfice en survie était d'autant plus important que le traitement était débuté tôt (tableau II). En France, dans cette situation, les patients peuvent être inclus dans l'essai de phase III PROSTVAC ;
-une hormonothérapie par acétate d'abiratérone sur les données de l'étude COU-AA-302 dont les résultats définitifs ont confirmé le gain significatif en survie globale. L'Europe, aprèsles États-Unis, vient d'agréer l'enzalutamide après les résultats positifs de l'étude PREVAIL. Il sera disponible en France dans cette indication en 2015. La présence de métastases viscérales n'est pas une contre-indication aux nouvelles hormonothérapies qui ont montré une efficacité potentielle dans ces cas ;
-un traitement par alpharadin en cas de métastases osseuses exclusives -l'indication d'une chimiothérapie par docétaxel reste une option possible.
4-Dans les formes à différenciation neuro-endocrine et les formes très symptomatiques chez des patients en bon état général :
La place de la chimiothérapie dans le CPRCm est indiquée d'emblée. Elle est souvent actuellement administrée après acétate d'abiratérone. Le moment idéal pour initier une chimiothérapie reste controversé. Si son indication n'est pas discutable dans les formes métastatiques symptomatiques, il n'existe pas de preuve pour justifier de la débuter précocement chez les patients asymptomatiques. Un schéma hebdomadaire peut être envisagé chez des patients incapables de recevoir un schéma optimal du fait de leur âge avancé, de leur état général ou de pathologies associées .Une évaluation gériatrique est recommandée chez les patients âgés, présentant des comorbidités. Chez les patients asymptomatiques, le début du traitement doit être discuté individuellement. Plusieurs facteurs de mauvais pronostic ont été individualisés et regroupés dans des nomogrammes pronostiques.
133 5-Après docétaxel :
De la même façon plusieurs choix sont possibles :
-soit une hormonothérapie par abiratérone ou enzalutamide -soit une chimiothérapie de deuxième ligne par cabazitaxel -soit l'alpharadin
6-Dans tous les cas :
La poursuite de la castration s'impose en association avec l'ensemble de ces traitements et le choix des patients doit être pris en considération et respecté. Cependant, il apparaît important d'essayer de faire bénéficier les patients des différents traitements disponibles. En effet les médianes de survie des patients ayant participé au développement des nouvelles molécules sont, à partir de la mise en route du docétaxel, de l'ordre de 30 mois comparé à 18 mois dans l'étude pivot TAX327.
Pour les patients avec un CPRC métastatique, deux standards de traitement sont possibles en « 1re ligne » après castration : l’AA ou le docétaxel. Aucune donnée prospective ne permet de définir quel traitement choisir. Pour les patients avec un CPRC métastatique qui progresse après docétaxel, trois standards de traitement existent : l’AA, le cabazitaxel (chimiothérapie de la famille des taxanes) et l’enzalutamide. Là encore, aucune donnée prospective ne permet de choisir le meilleur traitement. En revanche, des données rétrospectives sont disponibles et suggèrent que certaines caractéristiques clinico-biologiques ou pathologiques sont prédictives de mauvaise réponse à ces nouvelles hormonothérapies. Ainsi, Y. Loriot a présenté des données (non publiées) suggérant qu’une durée d’hormono- sensibilité initiale courte (< 12 mois) était prédictive d’une SSP plus courte (3,2 mois vs 6,6 mois, p = 0,001) et d’un taux de réponse inférieur (16 % vs 41 %, p = 0,009) à une seconde hormonothérapie de type AA ou enzalutamide chez une cohorte de 173 patients avec un CPRC . Ces données n’ont pas été confirmées sur une cohorte de 408 patients ayant reçu l’AA dans le cadre de l’ATU. En revanche, le score de Gleason 8- 10 et le nombre de lignes de chimiothérapies > 1 avant AA étaient prédictifs de moins bonne réponse à l’AA . Deux récentes études rétrospectives ont évalué la réponse à l’enzalutamide de patients avec un CPRC métastatique, prétraités par AA .Dans l’étude de Loriot et al.trois patients sur 38 (8 %) avaient une réponse PSA > 50 %, sept
134
patients avaient une réponse PSA > 30 % et un seul patient sur les 12 (8 %) évaluables par imagerie avait une réponse objective (réponse partielle, PR) [31]. Dans l’étude de Noonan et al., un patient sur 30 (3 %) avait une réponse PSA > 50 % et aucun n’avait de réponse radiologique . Ces études suggèrent qu’il existe une résistance croisée entre AA et enzalutamide, du moins lors de l’utilisation de l’AA après enzalutamide. La séquence inverse a été évaluée dans une étude rétrospective de 35 patients qui évaluait l’efficacité de l’enzalutamide chez des patients prétraités par AA . Dix patients sur 35 (28,6 %) avaient une réponse du PSA > 50 % sous enzalutamide, dont 7 (43,8 %) avaient une réponse PSA > 50 % préalable sous AA et 3 (15,8 %) n’avaient pas eu de réponse. Sur les 17 patients évaluables par imagerie, un seul (2,9 %) avait une réponse radiologique objective. Ces données confirment l’hypothèse d’une résistance croisée entre AA et enzalutamide.
B-Evaluation de la réponse au traitement du CPRCm :[52]
1-Évaluation du traitement dans le CPRCm :Dans les essais thérapeutiques, les deux critères de jugement utilisés sont la survie sans progression radiographique et la SG qui reste le gold standard. Une quantification précise de L’effet thérapeutique sur les métastases osseuses est difficile et rarement utilisée en pratique. L’amélioration de la qualité de vie et de la survie sans progression radiographique est utilisée en pratique.
2-PSA comme marqueur de réponse :
Il n’existe aucun consensus sur l’importance et la durée de la baisse du PSA. Dans les essais d’immunothérapies évaluant le sipuleucel-T et le vaccin TRICOM PROSTVAC, il a étéretrouvé un bénéfice en SG sans modification du PSA posant le problème de l’intérêt du dosage du PSA en dehors des HTs et des cytotoxiques. Néanmoins il a été montré qu’une baisse du PSA > 30 % dans l’étude TAX 327 (docétaxel) et également dans l’étude AFFIRM (enzalutamide) était un facteur prédictif (surrogate marker) de survie.
135
Tableau5 : modalités de surveillance du CPRCm
C-traitement de première ligne :[52]
Aucune recommandation, clairement établie, ne peut être faite entre une HT de 2e génération et une chimiothérapie en l’absence de facteurs prédictifs validés d’efficacité. Parmi les critères qui vont orienter les choix, il faut considérer un certain nombre de facteurs comme le statut de performance et l’âge, la présence de métastases viscérales, le caractère symptomatique ou pas des métastases, le caractère très indifférencié neuro-endocrine de la tumeur, la durée de la réponse à l’HT initiale (l’hormono-sensibilité), l’utilisation du docétaxel à la phase hormono-naïve. Chez les patients peu ou pas symptomatiques, sans métastase viscérale, une nouvelle HT est indiquée. Au contraire, en cas de tumeur indifférenciée (en particulier en différenciation neuro-endocrine) de métastases viscérales ou osseuses très symptomatiques, d’un échappement rapide après HT initiale (inférieur à 1 an), une chimiothérapie sera privilégiée chez les patients susceptibles de la recevoir.
D- traitement de seconde ligne :[52]
Pour le traitement de deuxième ligne, il faudra tenir compte des résistances croisées entre abiratérone et enzalutamide et privilégier une chimiothérapie si la 1re ligne de traitement était une HT de 2e génération. On prendra en compte l’état général et l’âge du patient. En cas de métastases osseuses exclusives (ou prédominantes), le radium-223 pourrait être utilisé si celui-ci était disponible. Actuellement l’étude des variants d’épissage (AR-V7) dans les cellules tumorales circulantes pour prédire une résistance à une nouvelle HT reste du domaine de la recherche et n’a pas d’applications pratiques.
Tableau 6 : récapitulatifs des recommandations de 2016
136
137