L'alpharadin (chlorure de radium-223) est une nouvelle radiothérapie métabolique des métastases osseuses du CPRC. Le radium-223 est un calcium mimétique. L'utilisationd'isotopes émetteurs de particules a, plus lourdes et ayant un dépôt d'énergie plus important sur une distance plus courte, permet d'augmenter l'index thérapeutique tout en limitant la toxicité médullaire par rapport aux émetteurs b (strontium ou samarium).Les particules alpha ont un transfert linéique d’énergie élevé et vont induire des lésions
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importantes au niveau de l’ADN tumoral. L'essai ALSYMPCA a permis son enregistrement dans les CPRC avec métastases osseuses symptomatiques, isolées.
Ainsi, après injection IV, le radium-223 va se fixer dans l’os et émettre un rayonnement qui va détruire les cellules tumorales osseuses tout en ayant une toxicité ostéo-médullaire limitée, à l’inverse des émetteurs bêta (strontium- 89, samarium-153). Dans une étude randomisée de phase III (ALSYMPCA), le radium-223 était évalué contre placébo chez 921 patients ayant un CPRC avec des métastases osseuses exclusives . Les patients avaient déjà reçu un traitement par docétaxel, ou n’étaient pas éligibles pour cette chimiothérapie. Le critère de jugement principal était la SG et les patients étaient stratifiés suivant le traitement antérieur par docétaxel, l’utilisation ou non de bisphosphonates et le taux sanguin de phosphatases alcalines (PAL). Le radium-223 améliorait significativement la SG des patients par rapport au placébo, avec 14,9 mois versus 11,2 mois (p = 0,001), respectivement. Le radium-223 augmentait le temps médian avant survenue du premier événement osseux de 5,8 mois par rapport au placébo (p< 0,001). La tolérance était excellente, avec plus d’événements indésirables dans le groupe placébo que dans le groupe radium-223 (grade 3-4 : 62 % vs 56 %, respectivement). La tolérance hématologique, en particulier, était tout à fait acceptable : anémie (31 %), thrombopénie (12 %), neutropénie (5 %).
Dans l’étude Alsympca, les analyses de sous-groupes ont tout de même montré que l’effet du radium-223 sur la SG était significatif chez les patients ayant un taux de phosphatases alcalines > 220 UI/L, soit des patients avec un turn-over osseux important . Il s’agit donc d’une piste intéressante qui pourrait suggérer que le taux de phosphatases alcalines sert à sélectionner les patients qui pourraient bénéficier du radium-223.
L'étude était pré-stratifiée en fonction d'une chimiothéra-pie antérieure par docétaxel, du taux élevé de phosphatases alcalines, d'un traitement par biphosphonate. Le traitement utilise 6 injections mensuelles à la dose de 50 kBq/kg.L'essai ALSYMPCA a permis son enregistrement dans les CPRC avec métastases osseuses symptomatiques, isolées.
Une étude randomisée réalisée dans les CPRC (Alsympca) a comparé le 223RaCl contre les meilleurs soins de support : un bénéfice en SG a été observé (médianes de survie : 14 vs 11,2 mois). Les effets secondaires sont très limités (parfois des diarrhées), en particulier hématologiques (thrombopénie : 4 %).
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8-IMMUNOTHERAPIE
Le but de l’immunothérapie à base de vaccin est de stimuler une réponse immunitaire antitumorale contre des antigènesspécifiques tumoraux tout en minimisant les dommages collateraux aux tissus normaux . Pour atteindre cet objectif, les immunothérapies vaccinales utilisent souvent des antigènesspécifiques de la prostate ou spécifiques des tumeurs (par exemple, l’antigène prostatique spécifique (PSA), la phosphatase acide prostatique (PAP), ou certains antigènes des cellules souches de la prostate), afin d’entrainer des effets thérapeutiques.Les immunothérapies vaccinales étudiées dans le cancer de la prostate métastatiquerésistant à la castration (CPmRC) peuvent êtreclassées en quatre groupes comme suit : immunothérapie autologue, vaccination cellulaire, vaccination utilisant desvecteurs viraux, et les vaccins ADN.
a-Vaccination (sipuleucel T) :[81]
Le sipuleucel-T est une immunothérapie cellulaire autologue constituée de cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC), obtenues par cytaphérèse et cultivées avec une protéine recombinante humaine constituée par de la phosphatase acide prostatique (PAP) liée au GM-CSF. L'approbation de la FDA a été basée après une première étude contrôlée montrant un bénéfice en survie globale (mais pas en survie sans progression) sur la confirmation d'un gain en survie globale par une deuxième étude randomisée en double insu multicentrique contrôlée par placebo. PROSTVAC représente une approche vaccinale utilisant des combinaisons successives de poxvirus différents (virus de la vaccine et de la variole aviaire) recombinants porteurs de PSA, en association à du GM-CSF ! Une étude de phase III est en cours. Le blocage de CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen-4) fait partie des nouvelles approches immunologiques en cours de développement dans le CPRCm. L'essai de phase IIII CA184-043, randomisé multicentrique, en double insu comparant la survie globale des patients présentant un CPRCm symptomatique en post-docétaxel traités par ipilimumab 10 mg/kg les semaines 1,4,7,10 (toutes 3 semaines 4 fois), puis toutes les 12 semainesjusqu'à progression) ou placebo après une radiothérapie de métastases osseuses, n'a pas montré de bénéfice en survie pour l'ensemble de la population. Le tasquinimod à un mécanisme d'action original en se liant à la protéine S100A9 impliquée dans la différenciation
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et la progression cellulaire et présente dans les cellules tumorales ainsi que dans différentes cellules immunitaires. Deux études de phase III sont en cours.
Le sipuleucel-T est une thérapie immunitaire active, consistant en la perfusion de cellules mononuclées périphériques, activées in vitro par une protéine de fusion (PA2024). Les patients ont trois prélèvements de cellules sanguines circulantes (semaines 0, 2 et 4), qui permettent de récupérer les cellules immunitaires, en particulier les cellules présentatrices de l’antigène (APC). Ces cellules sont cultivées in vitro et activées par la protéine PA2024 (antigène issu de la phosphatase acide prostatique), puis réinjectées 3 jours après le dernier prélèvement. Dans une étude randomisée contre placebo ayant inclus 512 patients présentant un CPRCm, il a permis une augmentation significative de la durée de survie (de 4,1 mois), chez des malades prétraités ou non par chimiothérapie . Il s’agissait majoritairement de patients avec un score de Gleason ≤ 7 et une maladie osseuse prédominante, donc des formes plutôt de bon pronostic.
En 2010, le sipuleucel-T est devenu le premier vaccin thérapeutique contre le cancer àêtre approuvé par la FDA. Son approbation étaitbasée sur une amélioration de la survie globale, démontrée dans une étude de phase III multicentrique (IMPACT) en double aveugle, placebo vs sipuleucel-T, réalisée chez deshommes asymptomatiques ou peu symptomatiques CPmRC. Lesipuleucel-T améliore de 4,1 mois par rapport au placebo la survieglobale des patients (25,8 mois avec sipuleucel-T vs 21,7 mois avec le placebo [HR : 0,78 ; p = 0,03]). Aucune différence statistiquement significative n’a étéobservée entre les deux groupes pour la réponse biologique (PSA) ou la survie sans progression (PFS). La tolérance du sipuleucel-T a étégénéralement bonne avec uniquement des évènementsindésirables (EI) comme la fièvre et des frissons de bas grade en relation avec l’injection du vaccin.Le sipuleucel-T est d’autant plus efficace que le volume tumoral est faible. Ils reflètent un thèmeémergent de l’immunothérapie : c’est-à-dire, l’utilisation de l’immunothérapie à un stade précoce de la maladie métastatique.