Les participants ayant passé l’examen d’IRM fonctionnelle ont complété une version modifiée de la tâche de récompense « MID-task » (Modified Incentive Delay task) (Figure 18), dans laquelle la principale différence avec la version originale est l’omission des essais avec perte de points (Knutson et al, 2000; Nees et al, 2012).
Durant cette tâche, les participants doivent répondre le plus rapidement possible avec l’index gauche ou droit pour atteindre une cible (carré blanc) qui apparaît pendant une courte période soit sur la gauche soit sur la droite de l’écran. Lorsque les sujets atteignent la cible dans le temps approprié et du bon côté, ils marquent des points. Un indice précédent l’apparition de la cible fournit des informations sur les points à gagner. Un triangle indique qu’aucun point n’est à gagner,
Figure 18 : La version modifiée de la Monetary Incentive Delay (MID) task. La tâche consiste en 66 essais répétés, débutant par l'apparition d'un indice indiquant quel type de récompense est attendu selon l’essai (0, 2 ou 10 points). Après un délai (période d'anticipation), la cible apparaît et le sujet doit appuyer le plus rapidement possible sur le bouton réponse gauche ou droit, selon le côté de l'écran où apparait la cible. Le score est ensuite affiché et l’essai suivant peut commencer. La durée totale de la tâche est de 11 minutes.
un cercle barré d’une ligne indique deux points à gagner et un cercle barré de trois lignes indique que dix points sont à gagner. Pour chaque condition (pas de gain, petit gain et grand gain), vingt- deux essais ont été présentés en proportion égale pour chaque côté, aboutissant à une durée totale de onze minutes. Une courte période d’entrainement à l’extérieur du scanner a été effectuée avant l’examen pour assurer une compréhension complète de la tâche.
1.4.! Méthodes d’imagerie
1.4.1.!Imagerie TEP
Ce travail de thèse repose en grande partie sur la méthode de Tomographie par Emission de Positons (TEP), une technique d’imagerie moléculaire permettant de suivre dans l’organisme le devenir d’une molécule marquée par un isotope radioactif (Annexe 2 : Principe de la TEP).
•! Matériel
Le N-(3-iodopMrop-2E-enyl)-2-carbomethoxy-3-(4-methylphenyl)nortropane (PE2I) marqué au carbone 11 (11C), un radiotraceur de haute affinité pour le DAT (Halldin et al, 2003), préparé à l’aide d’un synthétiseur TRACERlab FX-C Pro25 et du
cyclotron IBA Cyclone 18/9 ST au SHFJ (Orsay), a été utilisé lors des examens de TEP (Figure 19).!
Les images ont été acquises au sein du Service Hospitalier Frédéric Joliot, CEA, sur un tomographe Siemens ECAT HRRT (High Resolution Research Tomograph) 3D (CPS innovations Services, Knoxville, TN, USA), présentant une très haute résolution spatiale (2.5mm3). Le HRRT est le seul scanner cérébral humain commercialisé avec une résolution spatiale isotrope inférieure à 3 mm dans les 3 directions pour un champ de vision central de 20 cm de diamètre (Sossi, 2005)(Figure 20).
•! Acquisition
Un scan de transmission cérébrale de 6 minutes a été effectué en utilisant une source ponctuelle de 137 Cs pour corriger le scan d’émission de l’atténuation des tissus. Le scan d’émission a commencé avec l’injection intraveineuse d’un bolus d’environ 300 MBq de [11C]PE2I et a duré 60 minutes. Vingt images séquentielles de 1 à 5 min ont été acquises en « list mode » (Format d’enregistrement chronologique des données).
Les images ont été reconstruites par l’algorithme statistique OP-OSEM (Ordinary Poisson– Ordered Subset Expectation Maximization, 10 itérations en utilisant 16 sous-ensembles) incluant la modélisation de la fonction de propagation de point (PSF) de sorte qu’aucune autre correction ultérieure n’était nécessaire pour corriger l’effet de volume partiel.
Figure 20 : Comparaison de la résolution du scanner HRRT et du scanner HR+
Les images TEP du transporteur de la dopamine marqué par le [11C]PE2I, acquises sur le scanner HR+ et sur le scanner HRRT sont présentées selon trois coupes : axiale, coronale et sagittale.
D’après Claire Leroy, Maria-Joăo Santiago Ribeiro et Claude Comtat, Validation of a High Spatial Resolution PET camera for the brain imaging of the Neuronal Dopamine Transporter, présenté au 53rd Society of Nuclear Medicine (SNM) annual meeting à San Diego, Juin 2006.
•! Pré-traitements
Des corrections des mouvements de la tête ont été effectuées post-reconstruction, par un co- recalage « coupe par coupe » des images TEP dynamiques sur une coupe de référence présentant une absorption élevée de [11C]PE2I, avec une méthode d’information mutuelle à l’aide du logiciel BrainVISA/Anatomist (http://brainvisa.info).
Les images TEP dynamiques ont été recalées sur les images anatomiques obtenues en IRM, de façon à obtenir pour chaque sujet la cinétique et la distribution du [11C]PE2I dans le tissu cérébral. Le taux de fixation spécifique du [11C]PE2I sur le DAT, appelé potentiel de liaison non déplaçable (non displaceable Binding Potential ou BPND), permettant d’obtenir une mesure semi-quantitative de la disponibilité du DAT, a pu être calculé à l’aide du logiciel PMOD (PMOD Technologies Ltd, Zurich, Suisse). Les BPND des régions cérébrales d’intérêts préalablement segmentées sur l’IRM anatomique de chaque sujet ont été déterminés selon le modèle Simplifié avec Tissu de Référence (SRTM) de Lammertsma et Hume (Lammertsma and Hume, 1996) en utilisant la région de matière grise cérébelleuse crus1 comme région de référence. Cette méthode de calcul utilise l’activité radioactive mesurée au cours du temps dans la région de référence pour estimer la fraction libre et non spécifique du radioligand, selon la formule suivante :
Avec : CModel(t): TAC (Time-Activity Curve) de la région d’intérêt
CT’(t): TAC du tissu de référence
k2: Constante de flux de sortie du tissu (vers le compartiment plasmatique)
R1: Rapport entre l’entrée du traceur dans la région d’intérêt et dans la région de référence
BPND :
!
potentiel de liaison non déplaçable (non displaceable Binding Potential) du traceurLe modèle SRTM repose sur les hypothèses suivantes : (1) le volume de distribution est le même pour le tissu d'intérêt et le tissu de référence ; (2) la cinétique dans le tissu riche en récepteurs
d’intérêt est telle qu’il est difficile de distinguer entre le compartiment spécifique et le compartiment non déplaçable. Son utilisation pour la quantification du [11C]PE2I a été validée par plusieurs études (Hirvonen et al, 2008; Leroy et al, 2007; Leroy et al, 2012; Sasaki et al, 2012). Par la suite, les cartes paramétriques de BPND du [11C]PE2I, sur lesquelles à chaque voxel correspond une valeur de BPND, ont été générées dans PMOD à l’aide de la méthode de fonction de base de Gunn (Gunn et al, 1997), qui est étroitement liée au modèle SRTM de Lammertsma et Hume (Lammertsma et al, 1996). Les courbes de radioactivité au cours du temps (Time-Activity Curves) obtenues au niveau du striatum (moyenne des noyaux caudé et putamen, en tant que région à liaison spécifique élevée) et de la sous-région cérébelleuse crus1 (en tant que tissu de référence) ont été utilisées pour le calcul du modèle permettant de générer les images paramétriques. Ces cartes paramétriques de BPND permettent de mener des analyses « voxel à voxel ».
•! Traitements d’images
Le logiciel SPM8 a été utilisé pour le traitement d’image et l'analyse statistique des images TEP. Les cartes de BPND ont été normalisées spatialement à l’aide d'un modèle (template) ligand- spécifique « fait maison » pour le [11C]PE2I et généré selon une procédure assistée par IRM, comme décrit par d’autres auteurs (Meyer et al, 1999). Les cartes de BPND normalisées ont ensuite été lissées à l’aide d'un filtre Gaussien FWHM (full width at half maximum), de 10 mm. Après traitement, la taille des voxels est de 2x2x2 mm. Un masque d'analyse a été défini pour l’analyse statistique de l’imagerie TEP afin d'inclure uniquement les principales régions dopaminergiques. Le masque d’analyse [11C]PE2I a été défini comme tous les voxels présentant une valeur de signal TEP au moins 50% supérieure à la valeur maximale de la région de référence dans le cervelet (CRUS1) étant quasiment dépourvue de DAT. Ainsi, il comprend les régions cérébrales qui présentent une liaison spécifique non négligeable du [11C]PE2I au DAT, telles que les ganglions de la base, l’insula, l’amygdale, le thalamus, le mésencéphale, et des parties du gyrus cingulaire
antérieur, du CPF inférieur et du cortex temporal (hippocampe, gyrus para-hippocampique, gyrus temporal supérieur).