fonctionnelle du système dopaminergique (McHugh et al, 2015).
En effet, le DAT est une protéine membranaire exprimée exclusivement par les neurones synthétisant la dopamine et apparaît ainsi comme un marqueur spécifique des neurones dopaminergiques (Ciliax et al, 1995; Freed et al, 1995). De plus, son action d’élimination de la dopamine synaptique par recapture au sein du neurone présynaptique lui confère un rôle important dans la régulation de l'amplitude et de la durée du signal dopaminergique (pour revues, voir (Bannon et al, 2001; Mortensen and Amara, 2003). Au sein des neurones dopaminergiques, la protéine du DAT est fortement exprimée dans les dendrites et le soma, ainsi qu’à la membrane plasmatique périsynaptique (Hersch et al, 1997; Nirenberg et al, 1997; Nirenberg et al, 1996). Les taux d'ARNm et de protéines du DAT sont fortement dépendants des conditions
cellules peuvent utiliser pour modifier la capacité de transport vers leur environnement en constante évolution. L'exposition aiguë aux substrats du DAT (comme les amphétamines) réduit son expression membranaire, tandis qu'un bref traitement avec un antagoniste du transporteur (tel que la cocaïne) augmente son expression à la surface de la cellule. De plus, la régulation du transport du DAT s'est révélée étroitement corrélée à la régulation fonctionnelle de la capacité de transport de la dopamine (Gordon et al, 1996). Par conséquent, la régulation de l’expression du DAT semble représenter un mécanisme essentiel par lequel les cellules contrôlent le niveau de dopamine extracellulaire. L’association que nous avons mise en évidence entre la disponibilité du DAT dans le mésencéphale et l’activité du NAcc pendant l’anticipation de la récompense confirme le rôle du DAT en tant que marqueur fonctionnel du système dopaminergique. Sachant que le NAcc constitue l'une des cibles principales des neurones dopaminergiques situés dans le mésencéphale, les corrélations que nous observons entre la disponibilité du DAT dans le mésencéphale et l'activité fonctionnelle du NAcc corroborent l’hypothèse du rôle modulateur de la dopamine dans le processus de récompense (Ikemoto, 2007).
Le DAT étant exclusivement exprimé à la surface de tous les neurones qui synthétisent de la dopamine, la mesure de sa disponibilité à la membrane cellulaire devrait rendre compte de l’intégrité structurale des neurones au sein du mésencéphale et des principales cibles des neurones dopaminergiques. Cependant, malgré son rôle de marqueur anatomique du système dopaminergique, nous n’avons pu observer aucune corrélation entre la disponibilité du DAT et des mesures de la macrostructure (volume et densité de matière) et/ou de la microstructure (mobilité de l’eau et anisotropie) des régions dopaminergiques, que ce soit chez les sujets sains ou les patients. Alors que nous avons démontré un lien entre le DAT et la fonction de la région clé du circuit de la récompense, les mesures anatomiques de ce système ne semblent pas être associées à la disponibilité du DAT.
Ainsi, nous pouvons proposer deux interprétations différentes de ces résultats. La première serait que les variations du DAT observées dans les populations étudiées constituent plus un marqueur
à réguler la fonction dopaminergique et à être régulé en fonction du niveau de l’activité dopaminergique lui confère un rôle indéniable de marqueur fonctionnel du système dopaminergique. Comme nous l’avons vu, le résultat de notre étude multimodale TEP-IRMf renforce cette hypothèse, en montrant le lien entre le DAT et la fonction de la voie méso-limbique. Cependant, il a été démontré que la modification de l'expression du DAT peut être révélatrice de processus neurodégénératifs. En effet, des études menées en post-mortem ou en neuro-imagerie ont rapporté une diminution du DAT liée à l'âge au sein du striatum, caractéristique de la neuro- dégénérescence des cellules dopaminergiques (De Keyser et al, 1990; van Dyck et al, 2002), et les mêmes observations ont été faites dans la maladie de Parkinson où la mesure de la densité du DAT est utilisée comme un indicateur de l'évolution du processus physiopathologique de la maladie, c’est-à-dire une dégénérescence des neurones de la substance noire (Asenbaum et al, 1997; Miller et al, 1999). De plus, une étude utilisant une séquence d’IRM sensible à la neuro- mélanine et l’imagerie SPECT du DAT rapporte une association entre la diminution du volume de la substance noire mesurée chez les patients et leur densité de DAT dans le striatum (Isaias et al, 2016). Notons que la composante fonctionnelle du DAT ne peut être distinguée de sa composante structurelle dans ces études, puisqu’une dégénérescence des neurones dopaminergiques implique inévitablement une diminution in fine de leur fonction, et que les altérations structurelles observées doivent surpasser les capacités d’adaptation fonctionnelle des neurones. Enfin, il est important de prendre en considération les anomalies structurelles et fonctionnelles qui peuvent être observées chez les patients. En effet, des altérations structurelles opposées aux anomalies de fonctionnement du système dopaminergique pourraient expliquer en partie l’absence de relation entre la disponibilité du DAT et les mesures structurelles au travers des catégories diagnostiques. Cependant, cette idée n’explique pas l’absence de corrélation dans le groupe des sujets sains testé séparément.
dégénératives pour lesquelles les variations de niveaux de DAT liées à l’intégrité structurale des régions dopaminergiques ne sont pas assez importantes pour être associées statistiquement aux mesures d’imagerie anatomiques. En reprenant le contexte de la maladie de Parkinson, une étude alliant IRM pondérée en T1 et imagerie SPECT du DAT montre qu’il n’existe pas de corrélation entre les mesures structurelles de la substance noire et les niveaux de DAT chez les sujets sains et chez les patients parkinsoniens, soutenant ainsi cette seconde interprétation de nos résultats (Makinen et al, 2016). Ainsi, l’absence de confirmation du rôle de marqueur structurel du DAT chez les sujets sains et de potentiels résultats montrant des associations entre des anomalies structurelles et moléculaires chez les patients psychiatriques pourrait s’expliquer par des limitations méthodologiques.