3.1 Les composés de la famille des antrodins
3.1.3 Synthèses précédentes rapportées des antrodins
La synthèse d’Argade18 et coll. débute avec l’anhydride citraconique qui est converti en 114
en deux étapes (Schéma 48). Une addition chimiosélective SN2’ avec le bromure de p-
méthoxyphényle magnésium suivie d’une hydrolyse permet la formation de l’intermédiaire
115 qui est alors cyclisé en anhydride maléique 116 dans l’anhydride acétique. Ce dernier
est alors bromé et substitué par le bromure d’isopropyle magnésium pour fournir 117. Il faut noter que ce composé a été obtenu en 7 étapes linéaires par cette séquence. L’antrodin A 14 est par la suite obtenu par la déméthylation et par la prénylation subséquente de ce composé, ce qui représente une synthèse de 9 étapes consécutives et un rendement global de 13%. Les dérivés maléimides 15 et 16 sont ensuite obtenus à partir de 14 en une étape supplémentaire.
Le groupe de Stewart a plutôt envisagé une approche typique de la chimie médicinale permettant de fabriquer une série d’analogues de ces composés afin d’en évaluer les
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maléimide 119 protégé par un groupement benzyle (Schéma 49). Puis, deux couplages croisés successifs catalysés au palladium ont permis de fabriquer le maléimide 120 avec une bonne sélectivité. Le premier couplage consiste en un couplage de Negishi pour installer l’isobutyle. Le second couplage en est un de Suzuki qui nécessite la préparation l’acide boronique 121 en deux étapes à partir du 4-bromophénol. Suite à l’incorporation du groupement aryle sur le maléimide, une hydrolyse en conditions basique permet de générer l’antrodin A 14 qui est alors converti en maléimides 15 et 16 dans des conditions similaires à celles d’Argade et coll.18 Cette approche leur a permis de générer facilement une série
d’analogues en modifiant l’acide boronique employé dans le couplage de Suzuki.19b Les
anhydrides maléiques obtenus ainsi que les maléimides qui en dérivent ont été analysés afin d’en évaluer les activités anticancéreuses. Bien que cette voie de synthèse permette l’obtention des antrodin A, B et C assez rapidement, les rendements globaux sont relativement faibles (23%, 14% et 18% respectivement) pour une si courte synthèse.
Le groupe de Lee a employé une stratégie similaire qui fait appel à l’anhydride 3,4- dibromomaléique 122 comme point de départ (Schéma 50).20 Ce dernier est également
protégé en N-benzylmaléimide et un couplage catalysé au cuivre avec le bromure d’isobutyle magnésium a été développé pour installer l’isobutyle. Ensuite, un couplage croisé de Stille avec 123 suivi d’une hydrolyse a permis l’obtention de l’antrodin A 14 et par le fait même, l’accès aux antrodins B 15 et C 16. Le groupe s’est également intéressé à la synthèse des dérivés succiniques 111 et 112, en effectuant une réduction [1,4] du maléimide 16. La camphorata imide E 111 est obtenu après quelques étapes par l’utilisation de NaBH4 et d’un sel de nickel pour effectuer la réduction. Le camphorata imide
D 112 est directement obtenu dans un mélange 2 : 1 avec 111 par la réduction de 16 avec du zinc dans l’acide acétique.
En plus de ces synthèses rapportées, notre groupe s’était lui-même intéressé à la synthèse de ces composés. Il y a quelques années, lorsque notre collègue Richard P. Loach était étudiant au doctorat au sein de notre groupe, il avait également exploré la synthèse de l’antrodin A 14 dans un contexte différent. Un des projets de recherche de notre groupe concernait le développement d’une chimie «click» impliquant une séquence en tandem de cycloaddition/cycloréversion Diels-Alder pour fabriquer des substrats de type furanes
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récente de ces travaux sur la synthèse d’anhydrides maléiques naturels tels que l’anhydride chaetomellique A ainsi que ses composés apparentés a récemment été rapportée.21
L’application de cette méthode à la synthèse de l’antrodin A a brièvement été explorée,22
mais n’a pas été publiée. La synthèse débute par une réaction de Sonogashira avec le 4- iodoanisole pour fabriquer l’alcyne 125. Notre réaction de Diels-Alder/rétro-Diels-Alder développée a permis d’effectuer la transformation de 125 en furane 126 dans un excellent rendement. Le méthyle du phénol est alors retiré puis remplacé par un groupement prényle. Ensuite, le furane 127 est oxydé en anhydride. Cette séquence a permis l’obtention du produit naturel antrodin A 14 en 6 étapes, mais, plus important encore, elle a servi de plateforme dans le développement de cette nouvelle chimie «click».
3.1.4 Problématique
Bien que tous ces travaux d’envergure démontrent l’accessibilité à beaucoup de constituants de cette famille, certains composés ont été omis tels que l’hydroxybuténolide 17 et le maléimide 19 (Figure 16). De plus, les stratégies des synthèses employées visaient plutôt l’obtention des anhydrides maléiques et des maléimides de cette famille. Le composé hydroxybuténolide 17 était difficilement accessible par ces méthodes et n’avait donc jamais
été synthétisé auparavant. Nous nous sommes intéressés à la synthèse de cette famille de composés en développant une route synthétique efficace pouvant permettre l’obtention de l’hydroxybuténolide 17 ainsi que ses analogues naturels.
La construction de γ-hydroxybuténolides qui possèdent deux substituants différents sur les positions alpha et bêta peut être délicate. Des méthodes qui ont été employées pour les construire impliquent soit l’oxydation d’un furane en hydroxybuténolide ou la réduction d’un anhydride maléique par une source d’hydrure. Par contre, ces méthodes présentent des difficultés en ce qui concerne la régiosélectivité des réactions. Elles fournissent souvent un mélange inséparable de régiomères et parfois dans des ratios médiocres. La synthèse du microperfuranone 129 par le groupe de Clive démontre que l’oxydation du furane 128, soit par l’utilisation de chlorite de sodium ou par un réarrangement de Kornblum-DeLaMare23
dans les conditions de Faulkner,24 n’est pas régiosélective et ne fournit qu’un mélange 1 : 1
du composé naturel 129 et de son régiomère 130 (Schéma 52).25 La plus récente synthèse
de yangjinhualine A qu’a rapportée le groupe d’Argade démontre quant à elle que la réduction des anhydrides maléiques 131 et 132 par le DIBAL fournissait également un mélange de régioisomères (Schéma 53).26 Ces résultats peuvent être expliqués par
l’absence d’une coopération entre les effets stériques et électroniques qui régissent la réactivité des positions 2 et 5 du cycle furanoïque sur ces molécules.