Dans un premier temps, nous avons synthétisé efficacement le néotorreyol 25 et l’avons utilisé comme intermédiaire commun en vue de fabriquer les furanoterpénoïdes 6 à 9 (Schéma 101). L’accent doit être apporté sur les méthodologies employées pour fabriquer les composés 6 et 8. D’abord, nous avons démontré que le couplage de type sp3-sp3 de
Schlosser est un outil important dans la synthèse de terpénoïdes linéaires. L’emploi de cette stratégie pour la synthèse du furospongolide et du déoxyvariabilin a permis une économie d’étape par rapport à la méthodologie de Grieco et a permis d’éviter les problèmes de régiosélectivités rencontrés par l’utilisation d’autres méthodes.
Ensuite, nous avons développé une stratégie efficace pour la synthèse du fragment β- penténylbuténolide présent sur le furospongolide qui n’avait jamais été fabriqué auparavant. Cette stratégie pourrait être appliquée à d’autres substrats possédant ce fragment. C’est ainsi que la synthèse totale du furospongolide a alors été accomplie avec succès (Schéma 102).
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De plus, cette voie de synthèse permettrait le développement d’analogues du furospongolide d’une manière efficace. Nous avons démontré que la réduction partielle de l’alcyne 44 permettrait de fabriquer l’alcène cis 45 (Figure 24) avec une bonne sélectivité et ce composé serait intéressant dans l’évaluation du profile SAR du furospongolide. Nous avons également synthétisé l’analogue γ-hydroxybuténolide 48 (Figure 24) qui semble également intéressant pour poursuivre ces études.
Figure 24 : Analogues intéressants synthétisés du furospongolide Schéma 102 : Synthèse totale du furospongolide
Le développement de nouveaux analogues du furospongolide par l’emploi de notre stratégie synthétique serait donc un projet intéressant à poursuivre dans le futur. Il est possible d’envisager que la synthèse d’analogues tels que 229 à 232 (Figure 25) serait possible par notre séquence de Sonogashira/hydrogénation en employant le composé β-iodo-α- méthylbuténolide que nous avons soigneusement synthétisé. Il faut noter que les composés intermédiaires β-alcyne et β-(Z)-alcènebuténolides seraient également intéressants et pourraient faire partie d’une petite librairie de composés analogues au furospongolide.
Par ailleurs, le dérivé γ-hydroxybuténolide 48 synthétisé offre également l’accès à des dérivés de type anhydride maléique ainsi que maléimides. Nous avons vu lors de nos synthèses des métabolites de la famille des antrodins que de telles transformations sont simples et efficaces. Ainsi, il serait intéressant d’évaluer l’activité des tels analogues dans des essais biologiques. On pourrait étendre davantage cette idée à la conception d’une librairie d’analogues hybride entre le furospongolide et les métabolites anticancéreux de la famille des antrodins isolés d’Antrodia camphorata (Figure 26). Nos travaux sur la synthèse du furospongolide permettent alors l’initiation d’un projet de recherche sur le développement de nouveaux composés biologiquement actifs contre le cancer inspirés de produits naturels.
Figure 25 : Quelques analogues du furospongolide accessibles par notre route synthétique
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Nous avons également effectué la première synthèse du (R)-22-déoxyvariabilin 8 et avons déterminé la stéréochimie absolue du composé d’origine naturelle (Schéma 103). Nous avons démontré lors de cette synthèse que l’emploi de notre méthode pour fabriquer régiosélectivement les Z-alkylidene-buténolides est une solution efficace pour obtenir les composés qui ne possèdent pas de substituants en position β du buténolide. Toutefois, nous n’étions pas en mesure d’obtenir stéréosélectivement le composé apparenté variabilin 7 à partir de cette stratégie. Nous avons donc souligné que le développement d’une nouvelle méthode qui permet de transformer des β-halobuténolides en acides tétroniques correspondants serait nécessaire pour effectuer une synthèse plus efficace du variabilin.
D’autres stratégies ont été explorées afin de surmonter ce problème et une sélectivité modeste a été atteinte par l’utilisation du silyloxyfurane 96 (Figure 27). De plus, ces recherches ont conduit à la synthèse de deux autres nouveaux réactifs de type 2- silyloxyfurane; 100 et 101 n’avaient jamais été rapportés. Ces composés pourraient avoir des applications intéressantes pour la synthèse totale de composés naturels. Ils pourraient être employés dans des réactions de cycloaddition de type Diels-Alder par exemple.
Figure 27 : Nouveaux réactifs de type 2-silyloxyfurane synthétisés Schéma 103 : Synthèse totale du (R)-22-déoxyvariabilin
Nos travaux portant sur la synthèse du déhydrofurodentin 9 par voie de métathèse de fermeture de cycle semblent indiquer que le fragment δ-lactone conjugué est capricieux à synthétiser. Différentes approches avaient été envisagées telle que la métathèse d'énynes, mais sans succès. Une approche alternative devrait être explorée pour fabriquer ce composé d’importance. Nous pourrions considérer l’emploi de la métathèse de fermeture de cycle à relais (RRCM). Cette stratégie consiste en l’activation d’alcènes peu réactifs à l’aide d’un fragment qui sera impliqué dans la réaction de métathèse. Par exemple, la cyclisation de
233 par réaction de RCM est très lente dans des conditions typiques (Schéma 104). Le
groupe de Hoye a démontré que le composé 234 réagissait beaucoup plus rapidement pour générer le même produit final.1 Le concept est qu’une première réaction de RCM du
fragment relais permet l’activation de l’alcène originalement moins réactif afin d’accélérer l’étape limitante de cette réaction. Cette stratégie a été employée en synthèse totale de composés naturels avec succès par le passé.2, 3
Ainsi, nous pourrions envisager la synthèse d’un précurseur tel que 235 en vue d’une réaction de RRCM pour générer le déhydrofurodentin 9 (Schéma 105). Par contre, l’installation d’un tel relais requiert le développement d’une nouvelle route de synthèse. Dans le but d’économiser des étapes, une alternative moins laborieuse serait préférable. Puisque les réactions de RCM pour fabriquer les δ-lactones insaturées en positions α-β sont plus communes, nous croyons qu’il serait possible de parvenir à synthétiser 9 à partir d'un composé tels que 236 ou 237. Cela impliquerait une étape d’isomérisation de l’insaturation α-β vers la position β-γ. Une telle isomérisation serait théoriquement possible par une séquence de déprotonation suivie d’une protonation dans des conditions cinétiques, ce qui
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déhydrofurodentin pourrait être accomplie en appliquant cette stratégie. Les composés 236 ou 237 pourraient alors être ciblés pour effectuer la synthèse du déhydrofurodentin. Un système modèle pourrait être conçu et étudié préalablement afin de trouver des conditions optimales pour rendre cette stratégie possible.
La synthèse totale de plusieurs composantes du champignon Antrodia camphorata a été effectuée dont un drimane d’importance ainsi que des dérivés de l’anhydride maléique. D’abord, une stratégie de synthèse divergente a été développée pour la synthèse de plusieurs composés membres de la famille des antrodins. Nos travaux offrent deux nouvelles routes synthétiques vers les anhydrides maléiques et les maléimides isolés de ce champignon (Schéma 106). La première route permet également l’accès au composé γ- hydroxybuténolide antrocinnamomin D 17 qui n’avait jamais été synthétisé auparavant. Nous avons employé notre méthode d’oxyfonctionnalisation des buténolides pour le synthétiser d’une manière régiosélective. À partir de ce composé, les composés apparentés ont été obtenus efficacement. La seconde route consiste en une synthèse biomimétique de cette famille de composés. En effet, nous avons démontré qu’une excellente efficacité pouvait être obtenue pour la réaction de condensation de type Perkin pour fabriquer des substrats substitués par des groupements alkyles et aryles. Cette méthode a été appliquée à la synthèse du maléimide 19 (voir chapitre 3) également jamais synthétisé par le passé.
Cette route illustre une fois de plus que la synthèse de composés naturels par une approche de synthèse biomimétique est exceptionnellement rapide.
De plus, nous avons également démontré un second exemple où l’application de notre méthode d’oxyfonctionnalisation a permis la synthèse régiosélective d’un γ- hydroxybuténolide naturel. Nous avons synthétisé le cépanolide 20 (Schéma 107) ainsi que quelques analogues intéressants. Nos travaux synthétiques sur toutes ces molécules bioactives sont un excellent point de départ pour la découverte de nouvelles molécules d’intérêt pharmaceutique. Il serait envisageable d’appliquer nos méthodes pour concevoir des librairies de molécules comportant ces types d’hétérocycles densément fonctionnalisés.
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Nous avons également effectué la première synthèse énantiosélective de l’antrocin 10 (Schéma 108). Ce drimane également originaire du champignon Antrodia camphorata est un composé très intéressant pour ses activités biologiques. Notre courte synthèse de ce produit implique une fonctionnalisation C-H à distance par l’emploi de la méthodologie de Barton. Cela a été possible après l’obtention du composé naturel albicanol 161 obtenu efficacement à partir du sclaréolide. Nous avons trouvé des conditions qui permettaient d’obtenir l’alcène exocyclique avec une bonne régiosélectivité. Durant nos travaux synthétiques, nous avons également observé une forte réactivité de l’alcène exocyclique de l’albicanol pour la réaction de nitration aérobique. Une telle réactivité serait potentiellement intéressante pour la synthèse d’alcaloïdes naturels.
L’antrocin est un excellent candidat tête de série pour la découverte de nouveaux composés anticancéreux. Sa structure est toutefois relativement simple en termes de fonctionnalités. Par contre, quelques idées pour fonctionnaliser cette structure davantage permettraient potentiellement la fabrication d’analogues pour en évaluer les propriétés biologiques. D’abord, la lactone est un groupement qui permettrait l’addition de nucléophile de type organomagnésien par exemple (Schéma 109). Puisque cette lactone est encombrée stériquement, il serait possible d’ajouter un seul équivalent de réactif organométallique et de former des cétones telles que 238. Une seconde approche intéressante serait la fonctionnalisation de l’alcène exocyclique. Il serait possible d’obtenir sélectivement soit
l’alcool tertiaire 239 (alcool équatorial) par une séquence d’époxydation suivie d’une réaction de la réduction du lien C-O correspondant. D’un autre côté, l’obtention de l’alcool tertiaire 240 (alcool axial) serait envisageable par une séquence d’ozonolyse suivie de l’addition de MeMgBr. Ces deux composés seraient d’intéressants candidats à évaluer dans des essais biologiques.
Par la suite, nos travaux portant sur les synthèses des amomaxins A et B semblent très prometteurs pour fournir ces composés. En effet, nous avons effectué la synthèse du squelette cœur de ces composés à partir du sclaréolide. Une réaction métathèse de fermeture de cycle appliquée à la synthèse du carbocycle à 9 membres était la stratégie adoptée (Schéma 110). De plus, notre stratégie permettrait d’obtenir ces deux produits naturels en plus du produit naturel 11 à partir d’un intermédiaire commun. Un modèle est présentement étudié pour développer des conditions qui permettront de conclure la synthèse des amomaxins A et B à partir du substrat 209a.