Vers la synthèse totale des amomaxins A et B

Afin de compléter les synthèses des amomaxins A et B, le composé protégé 209a sera utilisé comme intermédiaire commun. Suite à l’installation des groupements pyrone et hydroxybuténolide correspondants, une séquence de déprotection et d’oxydation de l’alcool protégé sera effectuée d’une manière similaire à celle pour fabriquer le dicétone 11. D’abord, la synthèse du γ-pyrone pourrait être effectuée par une cyclisation 6-endo-dig d’un énol tel que 223 (Schéma 98). Tel que mentionné précédemment, une telle réaction a été employée pour synthétiser le γ-pyrone de l’ottensinin rapportée par notre groupe par le passé.11 _{Ainsi, une déprotonation de 209a à l’aide d’une base telle que LDA ou LiTMP suivie}

de l’addition d’un ester de type 222 permettrait la fonctionnalisation du carbone C10 par un groupement ynone protégé. Une cyclisation 6-endo-dig selon les conditions que nous avons rapportées devrait en principe fournir le cycle pyrone en vue de synthétiser l’amomaxin A

12. Après la réaction de cyclisation et la déprotection, une simple oxydation serait effectuée

pour accomplir la première synthèse de ce composé naturel.

Dans un deuxième temps, le groupe de Tanabe a rapporté une méthode pour fabriquer directement des buténolides substitués avec un méthyle en position α à partir de cétones.67

Leurs travaux démontrent que le buténolide 226 peut être obtenu dans un excellent rendement à partir du cyclooctanone, et ce dans un meilleur rendement que ses analogues

224 et 225 (Schéma 99, A). De plus, une excellente régiosélectivité et diastéréosélectivité

a été observée pour la synthèse du buténolide 227 (Schéma 99, B). Le substituant méthyle sur le cyclohexanone de départ est responsable de cette sélectivité.

Nous croyons que le substrat 209a fournira 228 d’une manière régiosélective par l’emploi de cette méthode dû à la présence du carbone quaternaire à proximité (Schéma 100). La diastéréosélectivité à ce point importerait peu puisqu’elle ne serait pas conservée dans l’étape subséquente. L’amomaxin B 13 serait par la suite obtenu par le biais d’une oxyfonctionnalisation du buténolide de 228 à l’aide de notre méthode.14

Schéma 98 : Séquence envisagée pour compléter la synthèse de l’amomaxin A

138

L’étude d’un modèle est présentement en cours afin d’évaluer ces méthodologies sur des cycles carbonés à 9 membres. Le cyclononanone est un composé vendu à un prix très dispendieux, mais qui peut être obtenu par la méthode de Fürsnter et coll. en deux étapes à partir du cyclooctanone.68 _{Bien qu’avec ce modèle, la régiosélectivité des réactions}

envisagées ne pourra pas être étudiée, des conditions optimales pourront être développées. Par la suite, ces méthodes seront directement appliquées à la synthèse des produits naturels amomaxin A et B à partir du substrat 209a que nous avons synthétisé. Après une légère optimisation, nous croyons être en mesure de conclure les synthèses de ces composés naturels efficacement.

4.4 Conclusion

Pour conclure, le sesquiterpène lactone antrocin 10 a été synthétisé énantiomériquement pur par une fonctionnalisation à distance du méthyle C15 du sclaréolide. La séquence développée est efficace et permettrait le développement d’une synthèse à plus grande échelle de ce composé. Également à partir du sclaréolide, nous avons achevé la première synthèse totale de l’ottensidione 11 et avons ainsi confirmé sa structure sans ambiguïté. Une réaction de métathèse de fermeture de cycle a permis la synthèse du carbocycle à 9 membres désiré. Ces travaux visaient la construction de l’intermédiaire clé 209a en vue de synthétiser les amomaxins A et B dont aucune synthèse n’a été rapportée à ce jour. Ce projet d’envergure est présentement poursuivi au sein du groupe.

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5 Chapitre 5 :