3.3 Synthèse totale du cépanolide et analogues
3.3.2 La synthèse du cépanolide et de ses analogues
Le β-bromobutenolide 83 était le point de départ de la synthèse et a été synthétisé cette fois-ci par la méthode de Sydnes67 qui était largement plus efficace que la méthode que
nous avons développée (Schéma 67). Il est intéressant de noter que l’iodobuténolide 84 serait difficile à obtenir par cette méthode dû aux difficultés associées à la préparation de gem-diiodocyclopropanes. La silylation de 83 avec le TIPSOTf en présence de Et3N a fourni
le composé 2-silyloxyfurane 85 avec un rendement de 89%. L’oxydation de 85 par une solution de DMDO dans l’acétone suivie d’une hydrolyse aqueuse avec Amberlyst 15 a permis l’obtention de l’hydroxybuténolide 152 dans un excellent rendement. Ce composé cristallin est stable et peut être conservé à température pièce sans subir de décomposition. Pour effectuer la substitution du bromure, une séquence en tandem d’addition Michael/élimination avec comme nucléophile différents thiolates était visée. Les additions Michael sur des γ-alkoxy-β-halobuténolides sont bien connues,68 mais on connaît très peu le
comportement des γ-hydroxybuténolides dans un tel scénario. Lorsque l’on traite 152 avec le n-PrSH en présence d’un léger excès de Et3N, le cépanolide 20 est obtenu avec un
rendement de 87%. Puisque l’acidité des thiols est relativement élevée (pKa 10-11), la
protection du groupement hydroxyle n’était pas indispensable. Une petite librairie d’analogues a donc été préparée dans ces mêmes conditions pour fournir les composés 153 à 159 (tableau 4). Cette réaction fonctionne très bien pour une gamme de substrats synthétisés tels que les alkyles, l’allyle, les benzyles et les aryles thiols.
96
3.4 Conclusion
Une méthodologie de synthèse biomimétique a été développée permettant la synthèse des antrodins A et B ainsi que la première synthèse du maléimide 19.57 Cette courte séquence
(2-4 étapes) a fourni d’excellents rendements pour toutes les transformations et a permis la synthèse à plus grande échelle de ces composés. Par cette route, le dérivé hydroxybuténolide 17 a pu être obtenu dans un ratio modeste de régiomères par la réduction de l’anhydride 14. Cependant, une voie de synthèse alternative régiosélective a également été développée nous permettant de rapporter la première synthèse de 17.43 De
plus, cette séquence divergente a permis d’unifier la synthèse des composés de cette famille. L’étendue de la méthode d’oxyfonctionnalisation régiosélective des buténolides employée pour fabriquer 17 a également été enrichie davantage par son application à la synthèse totale du cépanolide 20.69 Ce dernier, ainsi qu’une série d’analogues, ont été
obtenus d’une manière régiosélective en seulement 4 étapes.
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98
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