Pour notre étude sur les sondes iminosydnones pro-fluorescentes par effet ICT, nous nous sommes basés sur les résultats obtenus précédemment avec les sydnones. Nous avons donc utilisé uniquement la position N3 et étudié l’influence de quatre différents substituants F1–5 (Figure 139). Une méthode de choix pour obtenir un décalage vers le rouge des longueurs d’onde d’excitation et d’émission d’un fluorophore est d’accroître la taille de son système conjugué. Nous avons donc envisagé à la fois l’utilisation d’un bras diéthylénique et l’introduction du noyau quinolinium F5, décrit pour son efficacité à obtenir des effets bathochromes.213, 214 Pour cela nous avons utilisé deux précurseurs iminosydnones dont l’azote N6 est protégé par un groupement Boc dont nous avons décrit la synthèse précédemment (cf Partie I).
Figure 139 : Stratégies utilisées pour obtenir des iminosydnones pro-fluorescentes substituées sur l’azote N3.
Nous avons souhaité introduire des groupements styryls possédant des substituants avec différentes propriétés électroniques. Pour cela, nous avons envisagé deux voies synthétiques : un couplage de Heck avec les styrènes correspondants F1–3 selon la voie a ou une réaction de Knoevenagel à partir de sydnone possédant une fonction aldéhyde en position para du cycle aromatique selon la voie b.
213 A. S. Brown, L.-M. Bernal, T. L. Micotto, E. L. Smith, J. N. Wilson, Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 2142–2148. 214 G. B. Cserép, K. N. Enyedi, A. Demeter, G. Mező, P. Kele, Chem. Asian J. 2013, 8, 494–502.
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Nous avons dans un premier temps travaillé sur la voie a en menant une optimisation concernant l’addition de l’iminosydnone dans le milieu réactionnel (Tableau 7).
Entrée R Temps d'addition (h) Rendement isolé (%)
1 H 2 77 2 H 4 32 3 H 12 39 4 OMe 2 30 5 CO2Me 2 33 6 CO2Me 12 41
Tableau 7 : Optimisation des conditions de la réaction de Heck avec 3 styrènes.
Nous avons utilisé un système catalytique classique avec du palladium (II) acétate comme précurseur de palladium (0), et de la 1,2-bis(diphénylphosphino)éthane (dppe) comme ligand bidentate. Afin de prévenir l’activation de la position C4 et la formation d’oligomères d’iminosydnones, nous utilisons des conditions d’ajout lent de l’iminosydnone ainsi qu’un excès de styrène (5 équivalents).
La durée optimale d’ajout de l’iminosydnone a été déterminée dans un premier temps pour la réaction avec le styrène (Entrées 1–3). Nous n’avons pas détecté de produits d’oligomérisation pour cette réaction. En revanche, les réactions avec un plus long temps d’addition ont mené à de nombreux sous-produits, généralement fluorescents, rendant l’isolation du produit 31a délicate et donnant des rendements inférieurs aux 77% obtenus pour une durée d’addition de 2h.
Nous avons dans un second temps appliqué ces conditions avec les deux autres styrènes sélectionnés (Entrées 4–5). Nous pouvons ainsi obtenir les iminosydnones possédant un groupement électrodonneur 31b et un groupement électroattracteur 31c avec des rendements de 30 et 33%. Pour la réaction avec le méthyl 4-formylbenzoate (Entrée 5), nous pouvons détecter des oligomères, une addition pendant un temps plus long (Entrée 6) a permis d’obtenir un meilleur rendement de 41% mais celui-ci reste modeste. En effet, la réaction n’atteint pas la conversion totale et un plus fort chauffage ou un temps de réaction plus long ne mènent qu’à une érosion du rendement.
Nous avons pu ainsi obtenir des iminosydnones portant un groupement styryl 31a–c. La réaction de Heck s’est montrée compatible avec le squelette iminosydnone, mais de nombreux sous-produits réactionnels rendent la purification ardue. Ce couplage n’est pas la méthode à privilégier pour introduire de nouveaux substituants sur cette position.
Ces iminosydnones possèdent en position N6 un groupement Boc, qu’il est possible de cliver pour introduire une nouvelle substitution. Pour en attester, nous avons introduit différents groupements sur cette position (Figure 140). Ceux-ci peuvent moduler la réactivité de l’iminosydnone avec les cycloalcynes, leur impact sur l’effet ICT que nous recherchons reste cependant à démontrer.
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Figure 140 : Fonctionnalisation en N6 des styryl-iminosydnones. Rendements sur deux étapes.
Après déprotection de l’azote N6 soit par du TFA, soit par de l’acide chlorhydrique, nous avons fait réagir les sels résultants avec plusieurs électrophiles comme décrit dans le Chapitre 1. Nous avons pu obtenir les urées 32a et 32b avec des rendements de 52 et 34%. L’amide 33 et le sulfonamide 34 ont été obtenus avec des rendements cohérents à ceux obtenus précédemment sur des iminosydnones plus simples.
Concernant l’utilisation des substituants pyridinium et quinolinium F4–5, l’accès à ces dérivés a été imaginé par une condensation de type Knoevenagel entre l’iminosydnone aldéhyde et le picolinum/methyl-quinolinium (Figure 141).
Figure 141 : Approche envisagée pour la formation d’iminosydnones pyridinium et quinolinium.
Pour l’utilisation du substituant pyridinium F4, nous avons opté pour la synthèse de l’iminosydnone portant deux double liaisons conjuguant l’aryl et le pyridinium puisqu’il a été montré antérieurement que les propriétés optiques du pyrazole en découlant étaient meilleures en intensité ainsi qu’en longueur d’onde d’émission (Figure 138).
L’intermédiaire clé pour obtenir cette iminosydnone pyridinium comportant un lien diéthylénique est un aldéhyde insaturé sur lequel il est possible d’effectuer une condensation de type Knoevenagel avec un picolinium. L’obtention du picolinium 35 par alkylation de la 4-picoline avec l’iodure de méthyle est une procédure éprouvée, fiable et déjà reportée.215
215 M. Busi, B. Cantadori, F. Boccini, R. D. Zorzi, S. Geremia, E. Dalcanale, Eur. J. Org. Chem. 2011, 2011, 2629–
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En ce qui concerne l’aldéhyde 26b, nous avons d’abord expérimenté une homologation de l’aldéhyde 26l (Figure 142) dont la synthèse a été décrite précédemment dans le Chapitre 1.
Figure 142 : Tentative de synthèse d’une iminosydnone aldéhyde insaturée.
La première étape est une réaction de Wittig entre l’iminosydnone aldéhyde et l’ylure de phosphore généré à partir du phosphonium 36. La réaction est effectuée en milieu biphasique en utilisant la tris(méthoxyéthoxyéthyl)amine (TDA-1) comme agent de transfert de phase et chélatant du potassium selon un protocole utilisé dans la littérature pour l’emploi de ce phosphonium.216 Elle donne accès à l’acétal désiré dans un mélange Z/E de ratio 1:0,7. Nous utilisons ensuite des conditions douces de déprotection de l’acétal et d’isomérisation simultanée dont l’efficacité a été montrés dans le laboratoire sur les sydnones. Dans notre cas, elles aboutissent également au clivage du groupement Boc et à l’ouverture du noyau iminosydnone conduisant à la nitrosamine 38 avec un rendement de 28% après purification. Les essais de reformation de l’iminosydnone à partir de cet intermédiaire ont échoué, probablement à cause du caractère électroattracteur de l’aldéhyde.
A la suite de cette expérience, nous avons décidé d’utiliser une stratégie de couplage pallado-catalysé avec les dérivés d’acroléine décrite dans le Chapitre 1 (I–C–Fonctionnalisation de l’aryl en position N3). Le couplage de Suzuki avec l’acétal dérivé du pinacol borane correspondant suivi de l’hydrolyse acide permet l’obtention du synthon-clé aldéhyde 26b avec succès.
Cet aldéhyde été engagé avec le picolinium 35 dans la condensation catalysée à la pipéridine pour donner le produit 6 avec un rendement de 39% (Figure 143). Contrairement à l’analogue sydnone, ce sel est soluble dans différents solvants organiques et ne peut pas être obtenu propre par simple précipitation. Il est néanmoins possible de le purifier par colonne de chromatographie en phase normale en utilisant l’alumine comme phase stationnaire.
Figure 143 : Rappel concernant l’obtention de l’iminosydnone-aldéhyde 26b. Condensation entre l’iminosydnone 26b et le picolinium.
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La condensation avec le quinolinium s’est révélée bien moins favorable qu’avec le pyridinium (Figure 144). L’utilisation de l’aldéhyde benzylique qui présente un moins grand défi ne permet pas d’obtenir le produit. Nous avons également essayé de favoriser la précipitation du produit en utilisant une iminosydnone-urée 40, dont la solubilité est bien moindre en comparaison des dérivés N-Boc. Mais dans ce cas il ne nous a pas non plus été possible d’obtenir le produit désiré. La grande difficulté de purification de ces composés et la relative instabilité des aldéhydes utilisés sont les causes principales de cet échec.
Figure 144 : Tentatives d’obtention d’une iminosydnone portant un quinolinium.
En somme, nous avons pu introduire 4 groupements conjugués F1–4 sur l’aryl de la position N3 des iminosydnones. Nous avons également post-fonctionnalisé la position N6 de ces sondes et avons obtenu une librairie de 8 molécules s’appuyant sur un effet ICT dont les propriétés optiques doivent être évaluées (Figure 145).
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