Chapitre 2. Prise en charge de l’obésité sévère
2.3 Traitements pharmacologiques
2.3.2 Sibutramine
La sibutramine est une médication à action centrale; son mécanisme d’action étant de réduire l’apport alimentaire en favorisant la satiété179 sans causer de
somnolence ou de modification comportementale marquée175. La satiété est
favorisée par le blocage de la recapture de la noradrénaline, de la sérotonine et de la dopamine au niveau du système nerveux central179. De plus, on a constaté que la médication agit sur la balance énergétique en atténuant la diminution du métabolisme qui survient avec la perte de poids179. Les effets secondaires sont l’augmentation de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle183, ce qui
rend son usage moins sécuritaire chez les patients susceptibles de développer un accident vasculaire cérébral (AVC) ou un infarctus178,183. Toutefois, l’étude
« Sibutramine Cardiovascular OUTcomes » (SCOUT) confirmera que l’usage du sibutramine doit être évité chez les patients à haut risque d’événements cardiovasculaires184. Cette étude clinique contrôlée randomisée d’une durée de
5 ans a impliqué 10 742 patients (IMC moyen : 33,8 kg/m2) âgés de ≥ 55 ans
32
de risque cardiovasculaire supplémentaire (exemple : hypertension artérielle). Une amélioration du poids ressort au terme de l’étude pour le groupe ayant reçu la sibutramine (- 4,2 kg) comparativement au groupe témoin184. Toutefois, le taux
d’événements indésirables dans l’ensemble (infarctus et AVC non fatal, arrêt cardiaque ou décès par maladies cardiovasculaires) a été plus important dans le groupe de participants traités avec la sibutramine que le groupe témoin (11,4 % vs. 10,0 %; p=0,02)184. De plus, le taux d’infarctus et d’AVC non fatal a été de 4,1 % et 2,6 % dans le groupe traité, respectivement comparé à 3,2 % et 1,9 % dans le groupe témoin (p=0,02)184. Compte tenu des risques encourus avec la sibutramine chez ces populations plus à risque, on a retiré la sibutramine des marchés canadiens185, européens et américains en 2010178
2.3.3 Rimonabant
Les récepteurs cannabinoïdes ont été abondamment étudiés dans des modèles animaux et humains186. Le système endocannabinoïde présent au niveau du
cerveau est impliqué dans la balance énergétique. Deux sous-types de récepteurs aux cannabinoïdes couplés à une protéine G ont été identifiés et clonés : les récepteurs cannabinoides-1 (CB1), présents dans le système nerveux central et les récepteurs cannabinoides-2 (CB2), présents dans les macrophages178. Les récepteurs CB1 induisent l’apport alimentaire et stimulent également la prise d’aliments malgré la satiété186. Activés, les récepteurs CB1
stimulent, entres autres, la libération de médiateurs hypothalamiques orexigènes et, en contre-partie, inhibent les facteurs hypothalamiques anorexigènes, dont la leptine187. Le rimonabant a été le premier antagoniste sélectif des récepteurs CB1. En tant qu’antagoniste, il agit directement sur la diminution de l’appétit et de la prise alimentaire excessive188. Une étude clinique randomisée réalisée pendant 1 an auprès 1036 participants dyslipidémiques non traités avec un IMC entre 27 et 40 kg/m2 a présenté des résultats encourageants189. Le groupe ayant reçu le rimonabant 20 mg a perdu plus de poids (- 8,6 kg vs.- 2,0 kg), a diminué davantage son tour de taille (-9,1 cm vs -3,4 cm), sa concentration de triglycérides (- 15,8 % vs. - 3,6 %) et obtenu une plus grande augmentation des HDL (23,4 % vs.12,2 %), tous p<0,001, comparé au groupe témoin189. Toutefois,
c’est avec la fin prématurée de l’étude clinique contrôlée randomisée « Comprehensive Rimonabant Evaluation Study of Cadiovascular Endpoints and
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Outcomes » (CRESCENDO) impliquant 18 695 patients que le rimonabant sera
retiré du marché177. Les effets sur la santé mentale ont compromis la sécurité du
rimonabant. Ceux ayant reçu la médication ont rapporté davantage d’effets psychiatriques sérieux que ceux du groupe témoin (2,5 % vs 1,3 %) et on y a observé plus de suicide, soit un taux de 0,04 % vs 0,01 %, tous p<0,001177.
Santé Canada a approuvé deux médicaments dans le traitement de l’obésité au moment de la rédaction de cette thèse : l’orlistat (nom commercial : Xénical)190
et l’analogue du glucagon-like peptide-1 (GLP-1), le liraglutide (nom commercial : Saxenda)191,192. Concernant les États-Unis, on y retrouve, en plus des deux
médicaments approuvés au Canada, le phentermine/topiramate, le naltrexone/bupropion et la lorcaserine comme traitements médicamenteux utilisés dans la gestion du poids. Dans le cadre de cette thèse, seuls les médicaments approuvés au Canada en 2017 seront documentés. Le tableau 4 résume l’année d’introduction, les noms génériques/commerciaux, le mécanisme d’action, les effets secondaires, les interactions médicamenteuses et les mises en garde de la médication anti-obésité.
Tableau 4. Médication disponible dans le traitement de l’obésité au Canada Année
d’introduction Noms générique/ commercial
Mécanismes
d’action Effets secondaires possibles Interactions médicamenteuses Mises en garde 1999 Orlistat/ Xénical Inhibiteur sélectif des lipases gastro- intestinales
Effets secondaires : diarrhée
ou selles plus fréquentes, selles/taches huileuses, flatulences avec écoulement fécal, besoin urgent d’aller à la selle, incontinence fécale
Interactions
médicamenteuses :
cyclosporine, lévothyroxine, amiodarone
Mises en garde : attention
particulière chez les patients avec trouble de malabsorption
34 Année d’introduction Noms générique/ commercial Mécanismes d’action
Effets secondaires possibles Interactions
médicamenteuses Mises en garde
intestinale, cholestase, troubles de la vésicule biliaire et problèmes rénaux 2015 Liraglutide/ Saxenda, Stimule la sécrétion d’insuline et réduit la sécrétion de glucagon
Effets secondaires : nausée,
vomissement, diarrhée,
constipation, dyspepsie, perte d’appétit, hypoglycémie (surtout si le diabète type 2 est traité avec sulfonylurée/insuline)
Interactions
médicamenteuses : aucune
rapportée. Or, considérant la vidange gastrique diminuée, l’absorption des médicaments oraux peut être modifiée
Mises en garde: éviter
l’administration chez les femmes enceintes, les patients avec une histoire de cancer de la glande thyroïde, risque de tumeurs des cellules C de la thyroïde (dosage de la calcitonine recommandé),
prudence chez les patients avec antécédent de pancréatite, chez ceux avec tachycardie/arythmie et les ≥ 65 ans
Traduction et adaptation de : Guercioloni, 1997193; Nuffer et al, 2015194. Sources : Monographies des produits: Xénical190, Saxenda191.
2.3.4 Orlistat
L’orlistat est un inhibiteur sélectif des lipases gastro-intestinales nécessaires à l’hydrolyse des triglycérides provenant de l’alimentation et agit directement et localement sur le tractus gastro-intestinal178,179. L’activité de la médication est
dose-dépendante; chaque comprimé doit être pris maximum trois fois par jour, 30 minutes avant les repas190,193. Si on joint à la prise de cette médication une
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gras alimentaires permet un déficit calorique supplémentaire de 200 calories par jour193. La réduction de l’absorption d’environ 30 % des gras est possible car
celui-ci est éliminé directement dans les selles. Le mécanisme d’action localisé de l’orlistat ne produit pas de perturbation physiologique gastro-intestinale majeure en regard de l’acidité et la vidange gastrique, de la motilité de la vésicule biliaire, de la composition de la bile, et de la propension à développer des calculs biliaires193. La popularité de l’orlistat a fait de ce traitement anti-obésité l’un des plus étudié142,195-208.
2.3.4.1 Orlistat et perte de poids
Au terme du suivi (maximum de 12 mois) les patients traités avec orlistat ne perdent pas plus de 3 kg206-208. Une revue de littérature fait ressortir que la perte de poids avec l’orlistat permet également une amélioration significative de la pression artérielle systolique, de la glycémie à jeun, de l’hémoglobine glyquée, du cholestérol total et des LDL208. Aucun événement indésirable sérieux n’a été
rapporté dans la littérature consultée206-208.
2.3.4.2 Orlistat et prévention du diabète de type 2
Une étude clinique impliquant l’orlistat, l’étude « XENical in the Prevention of
Diabetes in Obese Subjects » (XENDOS), a été réalisée afin d’évaluer l’efficacité
de l’orlistat chez des patients obèses dans la prévention du diabète de type 2196.
Un total de 3 305 participants ont été inclus (IMC moyen : 37 kg/m2) et
randomisés soit dans le groupe avec orlistat ou dans le groupe témoin. Après un suivi de 4 ans, l’incidence du diabète de type 2 a été de 9,0 % dans le groupe- témoin vs. 6,2 % dans le groupe avec orlistat, ce qui correspond à une réduction du risque de 37,3 % dans ce dernier groupe. Selon l’étude XENDOS, l’orlistat serait davantage protecteur chez les patients intolérants au glucose : pour 10 patients traités avec orlistat pendant 4 ans, on pourrait prévenir 1 cas de diabète196.
2.3.4.5 Orlistat et effets secondaires
Les effets indésirables les plus fréquents, rapportés dans la majorité des études sont des selles plus liquides (ou diarrhées)209. Il n’y a pas de données disponibles
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concernant les effets indésirables sur le système cardiovasculaire178,179 (Tableau
4).
2.3.4.6 Orlistat et recommandation dans le traitement de l’obésité sévère
Une supervision médicale est requise avec l’orlistat, rarement utilisé pour traiter l’obésité sévère, compte tenu de la perte de poids négligeable que cette médication permet. Dans les lignes directrices canadiennes en obésité, on recommande une vigilance à l’égard de la prescription de l’orlistat en énonçant que cette médication ne doit pas être prescrite de façon routinière aux adultes en surplus de poids (IMC ≥ 27 kg/m2) ou obèses (IMC ≥ 30 kg/m2)133. Dans les lignes
directrices américaines, on le recommande aussi chez les adultes en surplus de poids (IMC ≥ 27 kg/m2) ou obèses (IMC ≥ 30 kg/m2)132. Les bienfaits de l’orlistat
se comparent aux modifications des habitudes de vie avec un niveau d’évidence élevé dans la prévention du diabète de type 2132. On y énonce ceci :
« Une perte de poids de 2,5 kg à 5,5 kg chez les adultes en surpoids ou obèses
à risque de développer le diabète de type 2 à l’aide des modifications des habitudes de vie (avec ou sans orlistat) réduit le risque de développer le diabète de type 2 de 30 % à 60 % »132 (traduction libre). La plupart des patients
demeureront obèses puisque l’orlistat permet un perte de poids maximale estimée entre 5 % - 10 % de poids210. Également, un fort risque d’abandon est à prévoir vu les effets secondaires193. Une fois le médicament arrêté, le regain de
poids est probable car l’orlistat ne guérit pas l’obésité10,193.
2.3.5 Liraglutide
Le glucagon-like peptide-1 (GLP-1) est une hormone peptidique sécrétée naturellement par la muqueuse intestinale avec un effet incrétine, i.e. qu’elle optimise la sécrétion d’insuline au niveau des cellules pancréatiques en réponse à l’élévation du glucose sanguin179. Le GLP-1 a également comme mécanisme
d’action d’inhiber la sécrétion de glucagon et de prolonger la vidange gastrique211. Le développement récent d’un peptide analogue au GLP-1 en
pharmacologie, appelé liraglutide, est une avancée majeure dans la recherche sur l’obésité, en concomitance avec l’amélioration des traitements du diabète de type 2 puisque les effets du GLP-1 sont diminués en présence de diabète de type 2211. Les patients avec surplus de poids avec un IMC ≥ 27 kg/m2 accompagné
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d’une comorbidité ou encore, les patients obèses avec un IMC ≥ 30 kg/m2, sont
éligibles à la médication191,192,212. Le liraglutide s’administre par voie sous-
cutanée une fois par jour peu importe l’heure des repas191,192. L’activité de la
médication est dose-dépendante. Pour une meilleure adaptation aux effets secondaires gastro-intestinaux, dont les nausées sont les plus fréquents, on prescrit une dose plus faible au début et on augmente graduellement la dose chaque semaine jusqu’à la dose d’appoint191. Lee effets de la liraglutide a été
bien documenté dans les 10 dernières années. Plusieurs études213-220 mettant l’emphase sur les effets de la médication sur la perte de poids ont été publiées.
2.3.5.1 Liraglutide et perte de poids
Trois études cliniques issues du même programme, le « Safety and Clinical
Adiposity – Liraglutide Evidence in Non-diabetic and Diabetic individuals »
(SCALE), ont été réalisées durant au moins 1 an afin d’évaluer les effets de la liraglutide213,214,218.
La première étude SCALE a évalué l’efficacité de la liraglutide vs. un placebo dans le maintien du poids corporel d’adultes obèses ou en surplus de poids ayant perdu ≥ 5 % de leur poids avec une diète faible en calories durant la phase de préparation préalable (ou « run-in »)214. Lors du « run-in », les individus ont perdu en moyenne 6 % de leur poids corporel. Ceux sous la liraglutide ont perdu 6,2 % additionnel de leur poids au terme du suivi vs. une perte de 0,2 % dans le groupe placebo214. La deuxième étude SCALE a impliqué des adultes obèses ou en surplus de poids non diabétiques afin d’évaluer l’impact de la liraglutide 3 mg vs. un placebo sur la perte de poids213. Au terme du suivi, le groupe ayant reçu la liraglutide a perdu en moyenne de 8,4 kg de poids comparé à une perte de 2,8 kg dans le groupe placebo213. La troisième étude SCALE a inclus des adultes diabétiques en surplus de poids afin d’évaluer la sécurité et les effets de la liraglutide vs. un placebo lors de la perte de poids218. Les sujets ont été
randomisés dans l’un des 3 groupes soit G1 : liraglutide 3,0 mg, G2 : liraglutide 1,8 mg ou G3 : placebo. Tous ont eu comme consignes de respecter une restriction calorique de 500 kcal/jour et de faire de l’activité physique ≥ 150 minutes par semaine. Au terme du suivi, on observe une perte de poids supérieure dans le groupe ayant reçu la liraglutide 3 mg (6,0 %; 6,4 kg) vs. celui
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ayant reçu la liragludide 1,8 mg (4,7 %; 5,0 kg) et vs. le placebo (2,0 %; 2,2 kg)213.
La médication se révèle sécuritaire au terme des études et les effets secondaires les plus fréquents rapportés sont les symptômes gastro-intestinaux213,214,218.
2.3.5.2 Liraglutide et diminution du risque cardiovasculaire
Des chercheurs ont déterminé le risque d’évènements cardiovasculaires associé à la prise de GLP-1 vs. placebo dans une population d’obèses diabétiques type 2221. L’étude a impliqué 4668 patients dans le groupe liraglutide et 4672 dans le groupe témoin, tous suivis pendant 4 ans. Au terme de l’étude, moins de patients ayant reçu la liraglutide (13,0 %) vs le placebo (14,9 %) sont décédés de causes cardiovasculaires, ont eu un infarctus du myocarde ou un AVC non fatal (p<0,001). Moins de patients ayant reçu la liraglutide (8,2%) sont décédés, toutes causes confondues, vs. le placebo (9,6 %) (p=0,02). L’abandon des patients dans le groupe liraglutide est associé aux troubles gastro-intestinaux. On a aussi observé moins de cas de pancréatite dans ce groupe vs. le placebo (p=n.s.)221.
2.3.5.3 Liraglutide et effets secondaires
Les effets secondaires les plus souvent rapportés ont été principalement les nausées. De plus, le risque d’hypoglycémie s’accroît si le patient est diabétique type 2 et prends un autre hypoglycémiant oral de type sulfonylurée ou de l’insuline191,222 (Tableau 4).
2.3.5.4 Liraglutide et recommandations dans le traitement de l’obésité sévère
Il n’y a pas de recommandation émise dans les lignes directrices canadiennes133
et américaines132 concernant l’usage de cette molécule dans le traitement de l’obésité sévère au moment de la rédaction de cette thèse.
2.4 Approche chirurgicale
Malgré la bonne volonté des personnes atteintes d’obésité sévère qui tenteront pour maigrir, l’approche non pharmacologique et pour certains, pharmacologique223, l’option chirurgicale sera envisagée la plupart du temps224. À ce jour, la chirurgie bariatrique s'avère le seul traitement reconnu efficace pour
39
contrer l’obésité sévère132,133; elle permet une perte de poids significative
maintenue à long terme2,73,225,226.
2.4.1 Éligibilité
Critères d’inclusion
Les patients obèses sévères doivent répondre à certains critères pour la chirurgie, qui s’adresse essentiellement aux adultes mais qui peut être réalisée dans certaines situations chez des adolescents obèses sévères227 ayant atteints leur puberté228. Plusieurs lignes directrices2,227,229,230, la plupart américaines,
suggèrent les critères d’éligibilité de la chirurgie bariatrique. Toutes ces lignes directrices se ressemblent, dans l’ensemble. Le critère morphologique essentiel d’un candidat à la chirurgie bariatrique implique l’IMC qui doit être ≥ 40 kg/m2
(classe III) ou IMC ≥ 35 kg/m2 (classe II) avec au moins une comorbidité associée
telle l’hypertension artérielle, le diabète type 2, la dyslipidémie ou l’apnée du sommeil2,10. Un questionnaire d’évaluation clinique doit être complété pour
dresser l’histoire médicale du patient, incluant ces questions : depuis quand est- il obèse? A-t-il une prédisposition familiale/génétique? Quels sont les habitudes nutritionnelles? Quelles sont ses habitudes en activité physique?231 Le patient
doit avoir tenté de suivre un traitement non pharmacologique pour perdre du poids. Selon le cas, il devra cesser de consommer des drogues, de l’alcool ou du tabac de six mois à 1 an avant l’opération10. Son degré de motivation et sa
compréhension de l’impact de la chirurgie bariatrique sur les modifications corporelles subséquentes seront évalués, considérant que son implication et sa collaboration sont requises pour le suivi à long terme après l’opération231.
Critères d’exclusion
En théorie, le patient ne pourra être opéré s’il a une maladie psychiatrique active, un trouble du comportement alimentaire, un trouble cognitif, un trouble mental grave ou l’incapacité prévisible d’un suivi adéquat10,73,232. Il n’existe pas de
consensus clair concernant la limite d’âge maximale et les contraintes pulmonaires, endocriniennes et cardiaques n’ont pas non plus été clairement définies73.
40
2.4.1.1 Evaluation préopératoire
En ce qui regarde l’évaluation préopératoire, une évaluation de l’ensemble des systèmes du patient sera effectuée : pulmonaire231, endocrinien231, gastro-
intestinal231 et, cardiovasculaire231,233. De plus, différents scores de risque existent afin de prédire le risque de mortalité post-opératoire. Voici les outils disponibles : le score « Obesity Surgery Mortality Risk Score » (OS-MRS)234, le « Longitudinal Assessment of Bariatric Surgery » (LABS)235, le « Metabolic Acuity
Score » (MAS)236 et, plus récemment, le « National Surgical Quality Improvement
Program » (NSQIP)237. Le choix de l’un ou l’autre des outils restent à la discrétion
du chirurgien. L’attention sera accordée principalement sur l’évaluation pré- opératoire du système cardiovasculaire de la personne obèse sévère dans le cadre de cette thèse.
Évaluation cardiovasculaire
Plusieurs problématiques sont importantes à documenter dans l’évaluation du système cardiaque de l’obèse sévère : la maladie cardiovasculaire athérosclérotique (MCAS), l’insuffisance cardiaque, l’hypertension artérielle, l’hypertension pulmonaire, l’arythmie cardiaque, la thrombose veineuse profonde, un antécédent d’embolie pulmonaire et une faible capacité à l’effort233.
Le patient devra aussi décrire ses antécédents personnels et familiaux, et un électrocardiogramme 12 dérivations devra être effectué231,233. Enfin, une
évaluation de la capacité à l’effort est importante à réaliser, celle-ci étant considérée comme la pierre angulaire de l’évaluation cardiaque non-invasive233.
Ces tests reproduisent les signes et symptômes d’ischémie cardiaque, font ressortir les symptômes de maladies hémodynamiques sous-jacentes graves et aident à prédire les complications post-opératoires233. Les recommandations de routine chez le patient obèse sévère avec hypertension artérielle impliquent un contrôle adéquat de la pression artérielle231. Il est difficile de s’assurer que la pression artérielle soit bien maîtrisée compte tenu des difficultés techniques concernant la mesure adéquate de la pression artérielle chez cette population231.
Toutefois, une méthode de mesure de pression artérielle alternative existe en obésité sévère: la mesure de pression artérielle à l’avant-bras78,238. Ce détail
technique ne figure pas dans les lignes directrices guidant le clinicien dans l’évaluation du patient obèse sévère en vue d’une chirurgie
41
bariatrique2,227,229,230,233,239. Ces lacunes peuvent compromettre l’évaluation du
patient et son suivi. La mesure de la pression artérielle chez l’obèse sévère sera traitée au chapitre 5.