Chapitre 1. Obésité sévère
1.3 Conséquences de l’obésité sévère
1.3.2 Comorbidités en obésité sévère et maladies cardiovasculaires
Une personne atteinte d’obésité avec un IMC ≥ 35 kg/m2 en présence de
comorbidités dont le diabète de type 2, l’apnée du sommeil, une dyslipidémie ou l’hypertension artérielle (HTA) sera considérée plus à risque de développer des maladies cardiovasculaires et deviendra admissible pour un traitement chirurgical, au même titre qu’une personne classifiée d’obèse sévère (IMC ≥ 40 kg/m2 )2.
1.3.2.1 Dyslipidémie
Le problème de dyslipidémie affecte entre 29 et 36 % des personnes obèses sévères77-80. La dyslipidémie la plus communément rencontrée en obésité
consiste en une élévation plasmatique des triglycérides et une faible concentration de lipoprotéine de haute densité (HDL). Les particules de HDL seront également plus petites et ce phénomène sera souvent associé avec la hausse des triglycérides15. On pourra observer également une élévation plasmatique des lipoprotéines de faible densité (LDL). Si les LDL sont parfois de concentration normale chez l’obèse, les particules de LDL seront généralement plus petites/denses que chez l’individu non-obèse81, particulièrement en
présence d’obésité abdominale15. Cette dyslipidémie « athérogène » module le
développement et la progression de plaques gênant la circulation sanguine dans l’arbre artériel, ce qui est précurseur de maladies cardiovasculaires82.
12
1.3.2.2 Diabète type 2
Avec l’augmentation de la prévalence de l’obésité mondialement, on observe une progression simultanée des cas de diabète de type 2. Le diabète de type 2 affecte entre 16 % et 26 % des personnes obèses sévères80,83,84. Le diabète de type 2 consiste en une élévation de la glycémie à jeun ≥ 7,0 mmol/L ou 2 heures post- prandiale ≥ 11,1 mmol/L ou encore un taux d’hémoglobine glyquée ≥ 6,5 %85.
1.3.2.2.1 Physiopathologie du diabète de type 2 chez l’obèse
Avant l’apparition du diabète de type 2, une intolérance au glucose ou une glycémie anormale à jeun apparaît graduellement. C’est la phase de pré-diabète. Durant cette étape, l’hyperinsulinémie compense pour l’action de l’insuline qui est devenue moins efficace. Pour que la phase de pré-diabète devienne diabète de type 2, une dysfonction des cellules bêta du pancréas, cellules responsables de la sécrétion de l’insuline dysfonctionnelle, doit survenir86. Afin de mieux
comprendre les étapes du développement du diabète chez l’obèse, les thèmes suivant seront détaillés dans les prochains paragraphes : le dérèglement hormonal qui permet la gestion du poids, le dysfonctionnement des cellules bêta, l’inflammation associée à l’adiposité et la surproduction endogène du glucose par voie hépatique associée à l’intolérance à l’insuline.
Dérèglement du réseau hormonal gestionnaire du poids
Les dérèglements des mécanismes hormonaux qui surviennent dans la régulation de la balance énergétique/gestion du poids conduisant à l’obésité sont d’extrême importance puisqu’ils sont associés au développement du diabète de type 287. Ces dysfonctionnements surviennent au niveau du complexe neurohormonal du contrôle du poids d’où plusieurs signaux sont envoyés : 1) les signaux centraux impliquant le cortex cérébral et les centres corticaux supérieurs, tels les centres visuels et cognitifs et, 2) les signaux périphériques désignés à l’emmagasinage de l’énergie impliquant le tissu adipeux (avec l’hormone leptine), ou ceux reliés à la faim provenant de l’intestin (avec l’hormone ghréline) ou ceux reliés à la satiété provenant du pancréas et de l’intestin avec les signaux neuronaux afférents du nerf vague (avec les hormones cholécystokinine, le glucagon-like peptide [GLP-1] et l’insuline)88,89. Tous ces signaux sont transmis
13
réseau complexe dépend le contrôle de l’appétit, de l’activité physique et par conséquent, la gestion du poids. L’obésité serait notamment associée à une résistance à l’action de la leptine et de l’insuline au niveau du système nerveux central89. Ces dérèglements expliqueraient notamment l’intérêt marqué pour les aliments riches en gras chez certains individus et aussi le regain de poids suivant une restriction alimentaire. En effet, la leptine et l’insuline permettent de limiter l’apport alimentaire dans les conditions normales. Lors de la restriction alimentaire induite ou lorsque le régime alimentaire comporte une composante importante en lipide, le système nerveux central pourrait devenir moins sensible à l’action anorexigène de ces hormones et ainsi créer un effet de « manque »90,91.
Ainsi, la vue ou l’idée de consommer certains aliments « désirables » stimuleraient la transmission de signaux signalant le plaisir associé à leur consommation, d’où l’effet de manque et le besoin d’en consommer davantage lorsque la barrière de restriction est levée92.
Dysfonction des cellules bêta du pancréas
Les cellules bêta du pancréas ont comme rôle principal de synthétiser l’insuline puis de la sécréter par exocytose suivant la réception de signaux provenant de l’apport d’énergie, notamment du glucose sanguin issu de l’alimentation93. Si les
signaux sont en excès, notamment par l’apport alimentaire excessif, il peut se créer des dysfonctions puisque des dommages cellulaires pourront être engendrés par cet excès. On pourra donc noter des dépôts de polypeptides amyloïdes au niveau des îlots de cellules bêta pancréatiques, ce qui pourrait notamment jouer un rôle important dans la progression du diabète de type 293. D’autres recherches ont rapporté une perte de masse cellulaire des cellules bêla du pancréas allant jusqu’à 40 % chez des personnes atteintes de diabète de type 2, comparativement à des individus non-diabétiques94. Néanmoins, on rapporte une augmentation de la masse et du volume des cellules bêta avec l’augmentation de poids des individus94,95. Dans une étude réalisée avec 124
cadavres américains, on a fait ressortir que les individus diabétiques avec un IMC ~ 38 kg/m2 avaient des cellules pancréatiques de volume excédant de 50 % celui des individus diabétiques minces (IMC ~ 22 kg/m2). Les dysfonctions des cellules
14
du déficit fonctionnel que de la perte de masse/volume cellulaire ou d’une combinaison des mécanismes.
Surproduction endogène de glucose par voie hépatique et intolérance à l’insuline
L’implication hépatique dans le diabète de type 2 concerne la production de glucose (gluconéogenèse) par le foie même en présence d’hyperglycémie, puisque le foie continue d’être stimulé notamment par le glucagon. Le glucagon est une hormone pancréatique stimulée par le jeûne, normalement supprimée suivant l’alimentation, mais qui reste active chez le diabétique de type 2. Le glucagon engendre normalement à son tour un effet d’activation de l’effet incrétine. L’effet incrétine, on le définit comme étant une augmentation de l’insuline suivant l’administration orale de glucose ou d’aliments. Cet effet implique le GLP-1 et le polypeptide inhibiteur gastrique [GIP]), qui comptent pour ~ 50-70 % de la réponse postprandiale chez le sujet non diabétique mais seulement pour < 20 % chez le diabétique96-98. D’autres mécanismes sont
impliqués dans le dérèglement du fonctionnement hépatique, dont l’apport supplémentaire de substrats provenant des tissus périphériques comme les acides gras non-estérifiés qui activent la gluconéogenèse hépatique. Chez l’obèse sévère, la stéatose hépatique est aussi souvent présente2 et consiste en
une infiltration du foie par des triglycérides, avec ou sans inflammation/fibrose. Les dysfonctions hépatiques de l’individu obèse sévère diabétique seront donc souvent accompagnées de la dyslipidémie puisque la sécrétion de VLDL et de triglycérides sera exacerbée, libérant ainsi davantage d’acide gras libres qui iront s’accumuler au niveau des organes vitaux et des muscles squelettiques, créant une altération d`utilisation de l’insuline, pouvant expliquer l’effet incrétine inefficace des hormones GLP-1 et GIP.
1.3.2.3 Apnée du sommeil
L’apnée du sommeil affecte davantage les patients obèses et son incidence augmente avec l’lMC99-103. Globalement, la prévalence de l’apnée du sommeil
dans la population obèse sévère varie entre 20 % et 90 %80,99,104. De plus, il a
été documenté que le fait d’être un homme est un risque en soit et lui confère de 2 à 3 fois plus de risque de souffrir d’apnée du sommeil dans la population en
15
général105. On associe ce risque aux différences existantes dans la déposition du
tissu adipeux chez l’homme, lequel présente une tendance prédominante de déposition du gras au niveau cervical, tronculaire et viscéral comparativement aux femmes106. Néanmoins, l’accumulation du gras au niveau abdominal avec l’âge peut aussi être un facteur prédisposant à l’apnée du sommeil chez les hommes plus âgés mais également chez les femmes post-ménopausées.
On définit l’apnée du sommeil par un arrêt respiratoire nocturne d’une durée ≥ 10 secondes survenant 5 fois et plus par heure et qui s’accompagne habituellement d’une désaturation de 4 % de la saturation en oxygène107. D’autres
problématiques impliquant des dysfonctions nocturnes des voies respiratoires supérieures peuvent également être présentent chez l’obèse sévère comme l’hypopnée obstructive.
1.3.2.3.1 Physiopathologie de l’apnée du sommeil chez l’obèse
Les mécanismes physiopathologiques décrivant l’apnée du sommeil chez l’obèse sévère découle essentiellement de facteurs anatomiques, mécaniques et neuromusculaires, auxquels on peut également combiner des facteurs hormonaux, impliquant la modulation des fonctions des voies respiratoires supérieures soumises aux fluctuations de certaines molécules pro- inflammatoires issues du tissu adipeux, les cytokines (appelées aussi adipokines)106.
Facteurs anatomiques mécaniques
L’obésité est souvent accompagnée d’altérations anatomiques qui prédisposent l’individu à présenter des obstructions des voies respiratoires supérieures lors du sommeil causées notamment par une diminution du diamètre des voies respiratoires supérieures, lesquelles collapsent lorsque la personne dort, en raison d’altérations structurelles du pharynx avec ou sans déficit neuromusculaire régional104,107. Concernant les structures anatomiques impliquées, elles
concernent premièrement l’augmentation de la circonférence cervicale ainsi que l’augmentation de la déposition du gras au pourtour des voies respiratoires supérieures, ce qui en rétrécie la lumière108-110. Deuxièmement, une plus grande
16
l’obèse comparativement au non-obèse110. Enfin, la dilatation du pharynx lors de
l’avancée du mandibule antérieure chez l’obèse ne permet pas une ouverture adéquate des voies respiratoires supérieures, ce qui a été démontré chez des sujets obèses durant leur anesthésie111. Troisièmement, l’obésité et particulièrement l’obésité au niveau abdominal, a été associée à une réduction des volumes pulmonaires112. Cette réduction des volumes conduit à une perte de traction caudale des voies respiratoires supérieures, aggrave leur prédisposition à collaber et accentue le niveau de pression positive suffisante pour en maintenir leur ouverture, ce qui contribue ainsi à une plus grande sévérité de l’apnée de sommeil106. Le fait d’être obèse impose une surcharge de travail considérable au
système respiratoire qui pourrait aussi moduler le contrôle neuromusculaire.
Facteurs anatomiques neuromusculaires
Pour comprendre l’effet de l’obésité sur les altérations neuromusculaires des voies respiratoires, les études sur le sujet ont porté sur les améliorations des pressions positives exercées sur celles-ci suivant la perte de poids. L’adiposité abdominale provoque une perturbation du contrôle neuromusculaire des voies respiratoires, ce qui qui expliquerait pourquoi davantage d’hommes que de femmes en souffrent113,114. Toutefois, les mécanismes précis sont encore peu
compris. La combinaison des facteurs anatomiques avec d’autres facteurs, comme les facteurs inflammatoires, pourraient expliquer davantage les liens entre l’obésité et l’apnée du sommeil.
Facteurs inflammatoires, hormonaux et métaboliques
En concomitance avec l’obésité et l’apnée du sommeil surviennent les perturbations du métabolisme des lipides et du glucose. Les cellules adipeuses sécrètent des facteurs qui servent de signaux régulateurs pour le métabolisme du tissu adipeux, dont certains sont pro-inflammatoires. Ces facteurs sont appelés les adipokines et peuvent exercer une influence sur les voies respiratoires lors du sommeil115. Des observations ont été réalisées sur l’impact
de la leptine et de l’adiponectine sur l’apnée du sommeil. Ces adipokines permettent la régulation de la répartition du gras entre les couches viscérales et sous-cutanées. Il existe une association positive entre la leptine et le niveau d’obésité ; hormone qui est sécrété préférentiellement dans le tissu sous-cutané
17
plutôt que viscéral116. La leptine se retrouve en concentration plus importante
chez les femmes que les hommes, ce qui pourrait expliquer la différence de prévalence d’apnée du sommeil entre les sexes, considérant que davantage d’hommes que de femmes en sont atteints. Quant à l’adiponectine, on a observé une association négative avec le niveau d’obésité puisque sa concentration augmente lors de la perte pondérale117. Ce qui font de la leptine et de l’adiponectine des adipokines « protectrices » qui pourraient diminuer les risques de développer de l’apnée du sommeil en permettant une accumulation moindre de poids au niveau viscéral, diminuant ainsi la charge exercée sur les structures pharyngées106. Néanmoins, un problème de résistance à certains effets
protecteurs de la leptine, dont les effets vasculaires et les effets permettant la régulation de la dépense énergétique, est présent en obésité15. La notion de résistance aux effets de la leptine sera documentée dans le chapitre 3 portant sur l’hypertension artérielle : facteur de risque cardiovasculaire en obésité sévère.
Le tissu adipeux est une source abondante de facteurs pro-inflammatoires dont le TNF-ɑ, l’interleukine-6 (IL-6), et la protéine C réactive (CRP)116,118 dont certains
peuvent interagir avec les facteurs normalement protecteurs, avec comme conséquence l’aggravation de l’apnée du sommeil106. Par exemple, la leptine est
reconnue pour ses effets bénéfiques sur les voies respiratoires car elle agit en stimulant la ventilation en réponse à l’augmentation de dioxyde de carbone (CO2)119. Toutefois, cette action est bloquée par certains facteurs associés au
tissu adipeux : les récepteurs solubles de la leptine et la CRP, qui vont se lier à la leptine circulante et ainsi diminuer son action120. Les taux de récepteur solubles de la leptine et la CRP sont élevés chez les sujets atteints d’apnée du sommeil121
mais diminués lorsque ceux-ci perdent du poids, particulièrement le poids localisé au niveau viscéral116. Les facteurs inflammatoires sont aussi reconnus pour leur activité « somnogénique » et sont souvent en concentration élevée chez les patients avec apnée du sommeil122-124. L’activité somnogénique peut conduire à
une dépression du système nerveux central et nuire ainsi au contrôle neuromusculaire des voies respiratoires supérieures106. Finalement, l’apnée et
l’hypopnée durant le sommeil causeront des perturbations transitoires au niveau de système respiratoire avec un impact direct sur la pression artérielle, induisant
18
une élévation de la pression pouvant conduire au développement d’hypertension artérielle.
1.3.2.3.2 Physiopathologie de l’apnée du sommeil associée à l’hypertension artérielle chez l’obèse
Lors des épisodes d’apnée pendant le sommeil, l’hypoxémie épisodique ainsi que l’activation réflexe du système nerveux sympathique lors des arrêts respiratoires mènent à des perturbations cardiovasculaires, intra-thoraciques, nerveuses et hémodynamiques importantes125,126. Les effets de l’hypoxie sont : 1) de grandes fluctuations de la pression intra-thoracique allant à des seuils aussi bas que -90 cmH2O, 2) une diminution graduelle de la saturation en oxygène et
une hausse du taux de CO2 via une stimulation des chémorécepteurs
périphériques, 3) de l’hypertonie vagale reliée à l’hypoxémie et la stimulation des barorécepteurs conduisant à la bradycardie, 4) une diminution du volume d’éjection systolique, 5) une diminution conséquente de la post-charge reliée à une pression transmurale excessive provenant de la pression intra-thoracique négative parfois très importante et, 6) une activation accrue de l’activité du système nerveux sympathique des muscles vasculaires lisses, menant à la vasoconstriction de certains lits vasculaires125.
Avec le retour de la respiration normale, les effets de l’hypoxie cessent rapidement : la bradycardie est résolue et on constate la normalisation de la pré- charge du ventricule droit et de la post-charge ventriculaire gauche. Cette normalisation contribue fort probablement à l’accentuation marquée et subie du volume d’éjection systolique. Puisqu’un grand volume sanguin se retrouve dans le lit vasculaire en vasoconstriction, la résultante est d’augmenter la pression artérielle suivant l’épisode d’apnée, lors de la soudaine vasodilatation125. Ces
hausses transitoires peuvent engendrer des hausses de pression artérielle prolongée durant le jour, favorisant alors le développement de l’hypertension artérielle. Les causes possibles du développement de l’élévation tensionnelle chronique sont : 1) les effets directs des épisodes d’hypoxémie et d’hypercapnie sur les chimiorécepteurs et l’activité sympathique, 2) les modifications du système cardiovasculaire (impliquant la balance liquidienne) en réponse aux fluctuations de la pression intra-thoracique marquée lors des épisodes d’apnée
19
et, 3) le stress global/généralisé suscité dans l’organisme durant l’apnée. Les facteurs de l’âge et de l’hérédité pourraient également contribuer.
1.3.2.4 Hypertension artérielle
Selon l’enquête américaine NHANES, la prévalence de l’hypertension artérielle serait 1,66 et 4,66 fois plus élevée chez les adultes de 25 ans et plus classés obèses sévères (IMC ≥ 40 kg/m2) âgées de ≥ 55 ans et < 55 ans, respectivement127. Au Canada, une enquête a révélé que la prévalence de l’hypertension artérielle dans l’obésité sévère augmente de façon linéaire avec la hausse de l’IMC avec un taux de 51 % chez les adultes avec un IMC ≥ 25 kg/m2,
de 59 % chez ceux avec un IMC ≥ 30 kg/m2 et de 68 % chez ceux avec un IMC
≥ 35 kg/m2128. L’hypertension artérielle se retrouve donc fréquemment dans la
population en surpoids, obèse et obèse sévère. Les risques de présenter un accident vasculaire cérébral et de développer une maladie coronarienne augmentent considérablement avec la hausse de la pression artérielle129.
L’épidémiologie et la physiopathologie de l’hypertension artérielle seront abordées plus en détail au chapitre 3.
En obésité sévère, la mesure adéquate de la pression artérielle demeure problématique ; on ne documente pas la façon dont on a évalué les paramètres tensionnels pour diagnostiquer l’hypertension artérielle ou justifié l’augmentation de la pression graduelle; on suppose que le clinicien établira le diagnostic d’hypertension artérielle sur la base de modification de la pression de façon arbitraire. Mesurer la pression artérielle en obésité sévère avec la mesure usuelle (brassard adapté au haut du bras) est parfois impossible130,131. La problématique de la mesure de la pression artérielle sera traitée au chapitre 5.