PAR-1 PAR-2 Facteurs de coagulation
7. RÉPONSES FONCTIONNELLES À L’ACTIVATION DES RÉCEPTEURS PAR
7.1. I
NTRODUCTIONActuellement, il est encore peu aisé de déterminer le rôle physiologique des différents récepteurs PAR. Ceci est dû à l’absence ou la quasi inexistence d’agonistes et d’antagonistes sélectifs pour les récepteurs. Les agonistes les plus efficaces pour les récepteurs PAR sont les protéases qui peuvent activer plusieurs récepteurs à la fois tout en gardant leur fonction protéasique sur d’autres protéines. Les peptides agonistes servent aussi de ligands sélectifs
mais ils ont un potentiel d’action bien plus faible que les protéases[105]. C’est donc en se
basant sur ces hypothèses qu’une liste non exhaustive des rôles physiologiques supposés des récepteurs PAR-1 et PAR-2 va être présentée. Elle sera nécessaire pour la discussion concernant les effets mesurés au cours des travaux de recherche.
7.2. P
ROTEASE-
ACTIVATED RECEPTOR-1
7.2.1. L’AGRÉGATION PLAQUETTAIRE
Historiquement, l’aggrégation plaquettaire fut l’une des premières réponses cellulaires
induites par l’activation de PAR-1 qui fut découverte. Par la suite, de nombreuses études ont confirmé que la thrombine est le principal stimulateur plaquettaire déclenchant un ensemble d’événements menant à l’agrégation des plaquettes. Cette activation passe principalement par l’activation du récepteur PAR-1. De plus, l’activation du récepteur PAR-1 induit un
changement morphologique des plaquettes et leur dégranulation[109, 112].
7.2.2. LA BARRIÈRE ENDOTHÉLIALE ET L’INFLAMMATION
Dans le cas présent, les cellules endothéliales nous intéressent au plus haut point car elles sont l’une des deux lignées cellulaires étudiées dans le cadre de cette thèse.
Au niveau des cellules endothéliales, l’activation de récepteurs à la thrombine stimule la sécrétion du facteur de von Villebrand, la redistribution des P-sélectines et augmente l’expression du facteur tissulaire et des molécules d’adhésion ICAM-1, VCAM-1 et E-sélectine. Ces modifications facilitent ainsi l’adhésion des neutrophiles, des monocytes et des
La thrombine stimule également la contraction des cellules endothéliales, augmente la
perméabilité de la barrière endothéliale et facilite la migration des cellules inflammatoires[193].
La thrombine est connue pour avoir des effets pro-angiogéniques qui font intervenir le facteur de croissance vasculaire endothéliale (VEGF = "vascular endothelial growth
factor")[109]. De manière plus générale, les activateurs de PAR-1 régulent l’expression des
récepteurs au VEGF dans les cellules endothéliales[194]. Le VEGF lui-même initie l’activation
de la thrombine[109]. Ces résultats suggèrent donc l’existence d’un mécanisme d’amplification
de la réponse angiogénique faisant intervenir les récepteurs au VEGF et PAR-1.
7.2.3. LA CROISSANCE CELLULAIRE ET LA DIVISION
Dans les fibroblastes, les muscles lisses vasculaires et les cellules endothéliales, la
thrombine augmente la synthèse d’ADN et la prolifération cellulaire[112,195]. En plus de ces
effets directs, la thrombine agit sur la production et la sécrétion de facteurs pro-mitogènes,
tels que le PDGF et l’endothéline-1, en induisant la synthèse de leur ARNm[195, 196].
7.2.4. LE SYSTÈME NERVEUX
La stimulation par quelques picomoles de thrombine de cellules neuronales en culture (neuroblastomes, neurones de l’hippocampe, neurones dopaminergiques,…) produit une rétraction rapide des neurites, visible quelques minutes après la stimulation. De même, les astrocytes perdent leur aspect stellaire lorsqu’ils sont stimulés par la thrombine en faible
concentration[197]. L’action de la thrombine sur les astrocytes ne s’arrête pas là car il a été
montré qu’elle induit la synthèse et la sécrétion du facteur de croissance neuronal (NGF =
"neural growth factor")[198] et qu’elle peut jouer le rôle de facteur de croissance
astrocytaire[199].
Les effets de la thrombine sur la survie des neurones et des astrocytes dépendent de la concentration et de la durée d’exposition. Ainsi, une faible concentration d’activateurs de PAR-1 est protectrice : la thrombine (<10nM, 48h) et les agonistes de PAR-1 protègent les astrocytes et les neurones de l’hypothalamus en culture en réponse à un stress oxidatif ou hypoglycémique. Par contre, une exposition prolongée des neurones et astrocytes à des
concentrations plus élevées en thrombine (500-750nM) provoque l’apoptose[200].
Il est également à noter que l’ARNm de la prothrombine est exprimé dans de
7.2.5. LE SYSTÈME CARDIOVASCULAIRE
Il a été montré que l’activation du récepteur PAR-1 induisait une relaxation des vaisseaux aortiques et coronariens, probablement induit par la sécrétion, notamment, de la
prostaglandin I2 et de l’oxyde nitrique[112]. A l’inverse, une injection intraveineuse d’agoniste
de PAR-1 provoque une hypotension soutenue qui n’est pas induite par l’oxyde nitrique[109].
7.3. P
ROTEASE-
ACTIVATED RECEPTOR-2
7.3.1. LA BARRIÈRE ENDOTHÉLIALE ET L’INFLAMMATION
L’activation du récepteur PAR-2 exprimé par les cellules endothéliales provoque l’infiltration des granulocytes à travers la barrière endothéliale. Cette activation stimule
également le "rolling" et l’adhésion des leucocytes[109].
De plus, l’activation de PAR-2 stimule la prolifération des cellules endothéliales[202].
7.3.2. LE SYSTÈME NERVEUX
Une sous-population de neurones sensoriels primaires, lors de leur stimulation, sécrète les neuropeptides SP et CGRP dans les tissus périphériques, initiant "l’inflammation
neurogénique" et participant à la nociception[109]. Une stimulation de ces neurones avec de la
trypsine ou des activateurs de PAR-2 induit une sécrétion des neuropeptides SP et CGRP, indiquant un rôle pour PAR-2 dans cette réponse inflammatoire et dans la perception de la
douleur[109].
7.3.3. LE SYSTÈME CARDIOVASCULAIRE
Tout comme le récepteur PAR-1, des activateurs de PAR-2 induisent une relaxation des tissus vasculaires. Ainsi, la trypsine et des agonistes de PAR-2 provoquent la relaxation
des artères pulmonaires de rats[203] et des artères coronariennes d’humain et de porc[204]. La
relaxation induite par PAR-2 dépend de la présence d’un endothélium et fait intervenir à la
fois des mécanismes dépendant et indépendant du NO[109, 112].
7.3.4. LE TRACTUS INTESTINAL
L’activation de PAR-2 provoque la sécrétion d’ions Cl- de la muqueuse intestinale,
Au niveau gastrique, l’activation de PAR-2 provoque un effet biphasique, caractérisé à la fois par une relaxation et une contraction du système dont le résultat net est de promouvoir
le transit[205].
Enfin, PAR-2 régule les sécrétions gastriques et pancréatiques. De plus, il est également exprimé dans les acini des glandes salivaires et provoque la sécrétion d’amylase et
de mucus lors de son activation[109, 206, 207].
7.3.5. LE TRACTUS RESPIRATOIRE
PAR-2 joue un rôle proinflammatoire dans le tractus respiratoire. Son activation provoque la sécrétion des cytokines, telles que l’interleukine-6, l’interleukine-8 et la
prostaglandine E2 qui régulent l’inflammation[109].
Figure 23. Résumé des rôles physiologiques et pathophysiologiques potentiels des protéases et des récepteurs PAR dans différents types cellulaires[109].