Les polyènes

Les deux principaux polyènes utilisés sont la nystatine et l’amphotéricine B. Ils sont dénommés aussi les macrolides polyèniques à cause d’un grand anneau lactone macrocyclique, qui représente la partie active de ces molécules ^[51,76].

Amphotéricine B :

Structure chimique : C’est un macrolide heptaène contenant 7 doubles liaisons conjuguées en

position trans et un 3 amino-3,6-didéoxymannose, lié au cycle principal par une liaison glycosidique. Le comportement amphotérique qui a donné son nom au produit vient de la présence d’un groupe carboxyle sur le cycle principal et d’un groupe amine primaire sur la mycosamine; ces groupes confèrent une solubilité dans l’eau à la molécule aux pH extrêmes. La molécule est rigide et a une forme de bâtonnet, avec les groupements hydroxyles hydrophiles de l’anneau macrolide se trouvant en face de la portion polyèniques ^[79].

| 57

Figure 1 : structure chimique de l’amphotéricine B

Mécanisme d’action : L’amphotéricine B possède une forte affinité pour l’ergostérol,

principale stérol des membranes fongiques. Elle agit en brisant cette barrière par la formation des pores à ce niveau, et provoquant la fuite des constituants cytoplasmiques, en particuliers les ions Na⁺ et K⁺ (figure 2). Ces pores résultent de l’agrégation de plusieurs molécules d’amphotéricine B à l’intérieur de la bicouche lipidique de la membrane cytoplasmique, de manière à former une sorte de cylindre creux par lequel peuvent fuir les ions et les constituants cellulaires essentiels ^{[53, 57, 80, 81]}.

Figure 2 : Mécanisme d’action de l’amphotéricine B

Spectre d’action : Le spectre d’action de l’amphotéricine B est le plus large de tous les

antifongiques disponibles. Il s’étend à la majorité des agents fongiques responsables des infections humaines, dont la plus part sont, des Candida sp., des Aspergillus sp., et

Cryptococcus neoformans, il inclut aussi certains protozoaires comme Leishmania sp. Toutes

| 58

apiospermum et les agents des dermatomycoses, sont résistants ou peu sensibles à

l’amphotéricine B ^{[44, 66, 80, 81]}.

Pharmacocinétique :

- La résorption digestive de l’amphotéricine B est trop faible (<5%), ce qui justifie l'utilisation de la voie parentérale pour le traitement des infections systémiques. Pour cela, des formulations lipidiques d’amphotéricine B ont été développées : amphotéricine B en complexes lipidiques, l’amphotéricine B incorporée dans des liposomes, l’amphotéricine B en dispersion colloïdal et une émulsion lipidique d’amphotéricine B et d’intralipide^®.

- l’amphotéricine B est fortement liée aux protéines sériques (>95%) principalement aux lipoprotéines.

- Sa diffusion tissulaire B est excellente dans le poumon, la rate, le foie et les reins, où elle se lie aux membranes riches en cholestérol, par contre elle a une faible pénétration dans le cerveau et le liquide céphalo-rachidien.

- Le t_1/2 est de 24h à 48h, mais sa demi-vie d’élimination est proche de 15 jours, l’élimination biliaire et urin1aires est faible ^{[79, 80, 81]}.

Indications : L’amphotéricine B peut être utilisée par voie systémique dans le traitement des

mycoses profondes telles que l’aspergillose et les candidoses invasives ainsi que le traitement antifongique empirique chez les personnes fébriles neutropéniques. On la prescrit, normalement, à raison d’1 mg par kilo et par jour, dans une solution à 5 % de dextrose. Par voie locale, elle est utilisée sous forme de suspension buccale pour le traitement des candidoses buccales, et sous forme de lotion pour le traitement des candidoses cutanéo-muqueuses ^{[44, 53, 76]}.

| 59

Posologie et mode d’administration :

Amphotéricine B par voie orale : Le schéma thérapeutique à suivre lors d’un traitement par voie orale est de 2 à 3 prises en dehors des repas. La dose varie, pour l’adulte elle est comprise entre 1,5 à 2 g/j. Chez l’enfant, elle est de 50 mg/kg/j (1 cuillère à café 3 fois/j), et pour le nourrisson la dose est de 50 mg/kg/j.

Amphotéricine administrée par voie injectable : Une dose initiale de 1 mg dans 20 ml de solution glucosée à 5 % peut être administrée par voie IV pendant 20 à 30 min. Comme la tolérance varie beaucoup selon les patients, la posologie de l’amphotéricine B doit être individualisée et ajustée selon les besoins spécifiques de chaque patient (tels que site et intensité de l’infection, agent étiologique, etc.). La posologie journalière totale peut aller jusqu’à 1 mg/kg/j ou 1,5 mg/kg tous les deux jours, dans les infections sévères causées par les germes les moins sensibles. La durée de traitement pour les mycoses profondes peut être de 6 à 12 semaines, ou plus.

Contre-indications :L’amphotéricine B est contre indiquée chez les sujets qui présentent une

allergie à un composé de la famille des macrolides polyéniques, mais aussi elle est contre indiquée pendant la grossesse ^[45].

Effets indésirables : Des réactions d’intolérance immédiates sont observées telles que : la

fièvre, les frissons, des céphalées, des nausées, de vomissements et des diarrhées ; aussi des veinites, des thrombophlébites et des réactions allergiques ont été rapportés à l’administration de l’amphotéricine B ^{[53, 81]}. Les effets indésirables les plus préoccupants sont l’insuffisance rénale, troubles métaboliques tels que l’hypokaliémie l’hypomagnésémie et d’acidose métabolique et la toxicité hématologique ^[47]. Ses effets indésirables peuvent être expliqués par l’affinité que peut présenter l’amphotéricine B pour le cholestérol principal stérol des membranes cellulaires des mammifères, où elle forme des pores au niveau de la membrane cytoplasmique de la cellule, et entrainant la fuite des ions essentiellement de Na⁺ et K^+[80].

| 60

Tableau I : nature, mécanisme et conséquences de différentes toxicités de l’amphotéricine B

TOXICITE MECANISME CONSEQUENCES

Glomérulaire Tubulaire Immédiate Hématologique Vasoconstriction artérielle Toxicité directe

Libération des cytokines Baisse de l’érythropoïétine

↓ filtration glomérulaire Acidose tubulaire distale Fièvre, frissons

Baisse de l’hématocrite

Les interactions médicamenteuses : L’amphotéricine B ne présente pas d’interaction

significative avec les autres médicaments, les risques d’interaction possibles sont liés aux effets néphrotoxiques, hypokaliémiques et hémato-toxiques de la molécule (tableau II). Sa prescription est alors déconseillée avec d’autres médicaments néphrotoxiques, avec les digitaliques et avec les diurétiques hypokaliémants ^[83].

Tableau II : Interactions médicamenteuses de l’amphotéricine B ASSOCIATION CONSEQUENCE MESURE Aciclovir Acide clodronique Acide zolédronique Adéfovir Adriamycine Adriblastine AINS Aminosides Cidofovir Ciclosporine Foscarnet Ganciclovir Ifosfamide Risque accru de néphrotoxicité A prendre en compte

| 61 Lithium Méthotrexate Opacifiants iodés Organoplatines Pentamidine Tacrolimus Targocid Ténofovir Vancomycine +Diurétiques hypokaliémants, laxatifs, glucocorticoïdes, tétracosactide Risque majoré d’hypokaliémie (addictif)

Précaution d’emploi : surveillance kaliémie + si besoin de correction

+ Digitaliques

↑Toxicité des digitaliques par l’hypokaliémie.

Précaution d’emploi : surveillance Kaliémie+ ECG

+ Zidovudine

↑Toxicité hématologique Précaution d’emploi : NFS fréquentes

+ Sultopride

Risque majoré troubles de rythme ventriculaire avec torsades de pointes

| 62 Anti-arythmique classe Ia Anti-arythmique classe III Certains neuroleptiques Bépridil Cisapride Diphémanil Erythromycine IV Halofantrine Mizolastine Moxifloxacine Pentamidine Spiramycine IV Vincamine IV

Risque majoré troubles de rythme ventriculaire avec torsades de pointes

Nystatine :

Structure chimique : C’est un tétraène, sa structure est semblable à celle de l’amphotéricine

B ^[53].

| 63

Mécanisme d’action : Son mode d’action est identique à celui de l’amphotéricine B ^[76], elle se lie de manière irréversible aux stérols de la membrane cellulaire fongique, entraînant des altérations au niveau de la perméabilité et la mort de la cellule ^[53].

Spectre d’action : La nystatine est un anticandidosique, mais aussi elle est active sur d’autres

champignons de type levure. Comme l’amphotéricine B, elle est inactive sur les dermatophytoses ^{[44, 53]}.

Pharmacocinétique : Son absorption digestive de la nystatine est nulle.

Indication : La nystatine est un antifongique topique, cela due à sa toxicité en cas d’injection

intramusculaire ou intraveineuse et l’absence d’absorption digestive. Son indication est limitée donc aux candidoses cutanées digestives et vaginales ^{[51, 59, 76]}.

Posologie et mode d’emploi : La fréquence de prise de ce médicament est de 3 à 4 prises

orales en dehors des repas, le traitement doit durer au moins 3 semaines ^{[45, 57]}.

- Pour l’adulte la posologie varie entre 4 à 6 millions UI/j. Chez l’enfant elle est de 1 à 4 millions UI/j,

- pour le nourrisson on peut lui administrer entre 0,5 à 3 millions UI/j.