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ANTIFONGIQUES SYSTEMIQUES ANTIFONGIQUES TOPIQUES les polyènes, fluoropyrimidines, les azolés
IV.2.6 Les antifongiques azolés :
- Ciclopiroxolamine crème 1% indiquée dans le traitement des dermatophyties, candidoses et pityriasis versicolor à raison d’une à deux applications pendant des semaines.
- Ciclopiroxolamine filmogène à 8% utile dans le traitement local des mycoses unguéales.
Effets indésirables : L’avantage de l’utilisation de cette forme topique réside dans l’absence
des effets indésirables systémique que l’on observe fréquemment avec les antifongiques par voie orale, la forme topique est bien tolérée [53].
IV.2.6 Les antifongiques azolés :
Les antifongiques azolés sont les dérivés imidazolés et les triazolés, obtenus par synthèse chimique qui ont un noyau imidazolé. Ils sont utilisés par voie locale, par voie orale, et rarement par voie intraveineuse.
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Mécanisme d’action : Les azolés agissent sur la biosynthèse de l’ergostérol, en inhibant la
lanostérol 14 α déméthylase. Cette enzyme du cytochrome P450 possède un site actif contenant de l’hème. Le nitrogène libre des azolés se lie au fer de l’hème et empêche l’activation de l’oxygène nécessaire à la diméthylation du lanostérol. La déplétion en ergostérol et l’accumulation de lanostérol, aboutissant à une altération de structure et de fonctionnement de la membrane fongique [57, 76, 78].
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Structure chimique : Les antifongiques azolés possèdent tous un noyau imidazolé (tableau
III).
Tableau III: structure chimique des dérivés azolés DERIVE AZOLE STRUCTURE CHIMIQUE Fluconazole Itraconazole Kétoconazole
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Miconazole
Econazole
Clomitrazole
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Posaconazole
Spectre d’action : Les azolés sont des fongistatiques, le spectre d’action est large comprenant
[51, 66, 80] :
- les agents des mycoses superficielles : levures, dermatophytes, Malassezia furfur, - les champignons dimorphiques : Histoplasma spp., Blastomyces dermatitidis,
Paracoccidioides brasiliensis.
Pharmacocinétiques : La biodisponibilité des azolés est élevée, majorée par la prise de
l’antifongique au cours des repas. Généralement ils ont une bonne diffusion tissulaire, et ils sont très fortement liés aux protéines (tableau IV). Les azolés sont métabolisés dans le foie, et éliminés dans les urines sous forme inchangée [51, 76, 80].
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Tableau IV: paramètres pharmacocinétiques de principaux azolés
KETOCON-AZOLE ITRACON-AZOLE FLUCONA-ZOLE VORICON-AZOLE Voie d’administration
Per os Per os Per os
Intraveineuse
Per os
intraveineuse
Biodisponibilité 75% 73% 95% 90%
Temps de demi-vie 3 à 5 heures 34 à 72 heures 30 à 35 heures 6 heures Liaison aux
protéines
99% 99,80% 12 - 23 % 65%
Diffusion tissulaire moyenne Faible Très bonne Métabolisme Important dans
le foie Important dans le foie Faible dans le foie Très important dans le foie Elimination rénale < 5 % < 5 % 70 à 90 % < 5 % Produit actifs dans
les urines 1 à 4 % < 1 % 65 % - Toxicité : - Rénale : - Hépatique : - Gastrique : 0 ++ +++ 0 + +/- 0 + +/- 0 + +/-
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Indication et posologie [45, 51, 57, 76, 80, 82] :
Tableau V: Indication et posologie des azolés MOLECULES INDICATIONS ET POSOLOGIE
Miconazole
Pour les candidoses digestives :
- Adulte 1 à 2g répartis en trois quatre prises par jour. - Enfant 20 à 25 mg/ kg répartis en trois quatre prises. Candidose buccale : gel buccal à 2%.
Candidose vaginale : ovule gynécologique 100 à 400 mg.
Econazole Indiqué dans le traitement des mycoses superficielles.
Fluconazole
Cryptococcoses neuroméningées, candidoses systémiques, candidoses œsophagiennes, candidoses vaginales et les dermatophytes.
Pour les candidoses œsophagiennes : la dose journalière est de 50mg durant 7 à 14 jours chez l’adulte.
Pour les candidoses vaginales : 150 mg/jour
Itraconazole
Indiqué dans les mycoses systémique et viscérales à raison de 400 à 600mg/jour pendant au moins 4 jours, puis 200 mg deux fois par jours Indiqué dans le traitement des candidoses œsophagiennes au cours de l’infection par le VIH.
Kétoconazole
Indiqué lors des mycoses systémiques ou viscérales à germes sensibles, mais aussi dans les infections cutanéomuqueuses très étendues.
- Adulte : 200 à 400 mg/jour en fin de repas. - Enfant : 4 à 7 mg/kg/jour.
En pratique, il n’est plus prescrit que dans les infections cutanées à
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Voriconazole
Traitement des aspergilloses et candidoses invasives.
- Adulte 200 à 400 mg toutes les 12 heures puis 100 à 200 mg 2 fois par jour.
- Enfant 200 mg deux fois par jour.
Posaconazole
Il est indiqué dans le traitement des aspergilloses, coccidioidomycoses, candidoses oropharyngées chez les immunodéprimés.
400 mg deux fois par jour.
Effets indésirables [57] :
- Toxicité digestive : nausée vomissement, diarrhée, anorexie, altération du goût.
- Troubles neurologiques : troubles visuels, confusion mentale, photo-toxicité, vertige, céphalée.
- Toxicité hépatique : élévation des transaminases hépatiques, - Troubles métaboliques : hypocalcémie, hypokaliémie.
Contre-indications :
- Hypersensibilité,
- Grossesse ou allaitement, - Insuffisance hépatique.
Interactions médicamenteuses [45] :
Tableau VI: interactions médicamenteuses des azolés MOLECULES NATURE DE L’INTERACTION
Fluconazole Cisapride, pimozide, halofantrine : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire notamment de torsades de pointes.
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Kétoconazole Cisapride, bépridil, pimozide mizolastine antihistaminiques H1 non sédatifs (astémizole, terfénadine) : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Névirapine : augmentation des concentrations plasmatiques de névirapine par diminution de son métabolisme hépatique par le kétoconazole, d’une part, et diminution des concentrations plasmatiques du kétoconazole par augmentation de son métabolisme hépatique par la névirapine, d’autre part.
Triazolam : augmentation des concentrations plasmatiques de la benzodiazépine par diminution de son métabolisme hépatique avec majoration importante de la sédation.
Simvastatine, cérivastatine, atorvastatine par extrapolation à partir de l’itraconazole : risque majoré d’effets indésirables (dose-dépendants) à type de rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme de l’hypocholestérolémiant.
Interrompre le traitement hypocholestérolémiant pendant le traitement par kétoconazole.
En cas de traitement durable par azolé, préférer une autre statine.
Tacrolimus : augmentation des concentrations plasmatiques du tacrolimus par inhibition de son métabolisme au niveau intestinal.
Voriconazole Cisapride, pimozide, terfénadine, astémizole, ou quinidine, car une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner un allongement de l’intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes.
Posaconazole Cisapride, pimozide, halofantrine terfénadine, astémizole, ou quinidine) pouvant induire une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, entraînant l’allongement de l’intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes.
Alcaloïdes de l’ergot de seigle : possibilité d’augmentation des concentrations des alcaloïdes de l’ergot de seigle (ergotamine et
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dihydroergotamine), pouvant entraîner de l’ergotisme.
Inhibiteurs de l’HMG CoA réductase (simvastatine, lovastatine).
IV.3 Traitement et conseils en officine
IV.3.1 Candidoses
Candidose buccale : Il faut expliquer au patient atteint que c’est une affection due à Candida
albicans, levure qui se trouve dans le tube digestif et les muqueuses génitales, et qui n’existe
pas à l’état normal sur la peau.
Sous l’influence de plusieurs facteurs favorisants, cette levure peut passer de l’état saprophyte non pathogène à l’état parasitaire pathogène. Le traitement médicamenteux par des antifongiques seul n’est pas efficace pour obtenir une guérison durable sans élimination des facteurs favorisants ; ce sont comme suit [2, 38, 39] :
Facteurs intrinsèques
Physiologiques : âge (prématuré, nouveau-né, nourrisson avant 1 an, vieillard) ; grossesse (par modification de l’état hormonal).
Locaux : hyposialie ou xérostomie, macération sous plaque, traumatisme, brûlure, manque d’hygiène, tic de léchage.
Terrain endocrinien : diabète (hyperglycémie et perturbation de l’activité phagocytaire des polynucléaires), hyperparathyroïdie, insuffisance surrénalienne, insuffisance thyroïdienne.
Carences nutritionnelles : déficit martial. Immunodépression : sida.
Affection intercurrente infectieuse ou maligne : cancer, hémopathies, aplasies médullaires...
Facteurs extrinsèques : Ils sont essentiellement iatrogènes :
Médicaments : antibiotiques, corticoïdes, immunosuppresseurs, hormones contraceptives, radiothérapie cervico-faciale, chimiothérapie anticancéreuse.
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Le traitement est en règle générale local avec l’utilisation des gels buccales ou des suspensions buvables, excepté dans les formes sévères ou associées à une atteinte œsophagienne, ou pour les sujets immunodéprimés.
Traitement chez l’adulte : Le traitement local est souvent suffisant :
Amphotéricine B en suspension buvable : 4à 6 cuillères à café, 2à3 fois par jour ; Nystatine 4 à 12 comprimés à sucer
Miconazole en gel buccal 2 cuillères à mesures 4 fois par jours
L’antifongique doit être pris à distance des repas et boissons, et doit être maintenu le plus longtemps possible (5 minutes) en contact avec la muqueuse avant d’être avalé pour nettoyer le reste du tube digestif. La durée de traitement est généralement entre 1 à 3 semaines. En cas d’échec du traitement local, un traitement systémique peut être proposé (surtout chez les immunodéprimés) :
Kétoconazole à raison de 200mg/ jour pendant 10 jours Itraconazole 100mg/jour pendant 14 jours
Fluconazole 50 mg/ jour pendant 14 jours. Conseils :
Conseiller au patient un traitement adjuvant associé aux antifongiques sous forme de bain de bouche antiseptique à la Chlorhexidine, ou de bicarbonate de sodium (1 cuillère à café dans un verre d’eau) pour faire augmenter le pH dans la cavité buccale. Insister toujours sur une bonne hygiène dentaire (se brosser les dents 2 à 3 fois par
jour),
Adapter une bonne hygiène alimentaire : l’arrêt des sucreries, éviter les aliments acides, le tabac.
conseiller les gens qui portent des prothèses dentaires, que ces dernières doivent être désinfectées avec soin, par la solution d’amphotéricine B par exemple suivi d’un rinçage.
Rappeler aux patients qui sont sous corticothérapie par inhalation surtout, de rincer soigneusement la bouche après chaque utilisation, pour diminuer la concentration des corticoïdes dans la bouche et diminuer donc le risque de pullulation candidosique.
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Traitement chez le nourrisson et l’enfant : Enfant :
Amphotéricine B : 50 mg/kg/j soit 1 cuillère à café 3 fois/j.
Nystatine : 1 à 4 MUI/j soit 2 à 8 comprimés par jour ou 10 à 40 ml/j Miconazole en gel buccal 1 cuillère à café 4 fois par jour.
Nourrisson :
Amphotéricine B 50 mg/kg/j soit 1ml/Kg/j. Nystatine : 0.5 à 3 MUI/j soit 5 à 30 ml/j.
Miconazole en gel buccal 1 cuillère à café 4 fois par jour. Conseils :
Conseiller la mère de bien nettoyer la bouche du nourrisson avec un tissu propre et doux, roulé autour du doigt et imprégné d’eau bicarbonatée, avant l’application de l’antifongique. Il faut rappeler que l’application doit être faite après la nourriture ou d’éviter de nourrir l’enfant après 20 min de l’application de l’antifongique.
Inciter la mère de bien nettoyer ses seins après chaque tétée en cas d’allaitement par le sein, et si ils sont atteints il faut les traiter.
Conseiller la mère de passer à la tasse et la cuillère jusqu’à guérison du bébé en cas d’allaitement au biberon.
Candidose génitale :
Candidose vulvo-vaginale : Il ne s’agit pas d’une infection sexuellement transmissible. C’est
une affection opportuniste chez la femme qui révèle le plus souvent d’un dysfonctionnement de la réponse immunitaire locale dans la phase progestative du cycle.
Il faut expliquer à la patiente que la candidose vulvo-vaginale est multifactorielle, et peut être la conséquence de son exposition à l’un de ces facteurs prédisposant suivants [31] :
Estrogène :
La candidose vulvo-vaginale est hormono-dépendante : une grossesse ou une contraception orale riche en estrogène augmente le risque d’atteinte.
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Diabète :
Un diabète non contrôlé prédispose à la candidose vulvo-vaginale, suite à une immunodépression des patientes.
Antibiothérapie :
La candidose vulvo-vaginale suit fréquemment une antibiothérapie locale ou générale, à cause de l’élimination de la flore protectrice de la muqueuse vaginale, notamment les lactobacillus, qui inhibent la colonisation et la germination des levures au niveau vaginale.
Facteurs associés aux comportements :
Une hygiène vestimentaire : le port des sous-vêtements synthétiques, sérés favorisent le frottement et la macération ce qui augmente l’acidité locale et donc augmentation du risque de développement d’une candidose vaginale.
Une hygiène intime male appropriée par l’utilisation fréquente des produits antiseptiques à pH acide ou des savons acides ou de parfums qui provoquent des irritations et perturbe le pH du vagin ce qui peut favoriser le développement de ces levures
Certaines pratiques sexuelles : rapports orogénitaux, sont des facteurs favorisant la survenue de la candidose vulvo-vaginale.
Contraception mécanique :
Les dispositifs intra-utérins, anneau vaginal, contribuent à la candidose vulvo-vaginale.
Le traitement peut être local ou systémique, en fonction de la sévérité des symptômes, le caractère primaire ou récidivant de l’épisode, le mode de contraception et l’existence ou non d’une grossesse. On peut prescrire la nystatine, l’amphotéricine B ou les azolés [33, 52, 60]. Il faut expliquer à la patiente que le traitement médicamenteux seul n’est pas suffisant sans élimination des facteurs prédisposant.
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Traitement de la candidose vulvo-vaginale aigüe :
Le traitement par voie locale suffit pendant un à sept jours. En fonction de la localisation des lésions, on peut utiliser des ovules, capsules ou comprimés vaginaux, s’il s’agit d’une vaginite ; ou bien des crèmes, émulsions pour une vulvite.
Tableau VII: Traitement topique de candidose vulvo-vaginale aigüe
MOLECULE FORME
GALENIQUE
DUREE DE TRAITEMENT
Butoconazole 100 mg Ovule vaginal 1 ovule par jour pendant 3 jours consécutifs
Clomitrazole 1% Crème vaginale 2 à 3 applications par jours pendant 7 à 14 jours
Clomitrazole 100mg Comprimé vaginal 1 comprimé pendant 7 jours
Econazole 150 mg Ovule vaginal 1 ovule pendant 3 jours consécutifs Miconazole 2% Crème vaginale 2 applications par jour pendant 7 jours Miconazole 100 mg Ovule vaginal 1 ovule pendant 7 jours
Sertaconazole 300 mg Ovule vaginal 1 jour
Streptoconazole 2% Crème vaginale 2 applications par jour pendant 7 à 14 jours.
Traitement des candidoses vulvo-vaginales récidivantes :
Le traitement repose sur la prévention des récidives par l’administration d’un ovule antifongique et la prise orale de fluconazole 150 mg en dose unique ou à raison de 100mg/jour pendant 7 jours à la date des récidives.
Conseils :
Il faut expliquer à la femme que l’application des ovules ou comprimés vaginaux doit être faite le soir au fond du vagin au coucher après une toilette par un antiseptique alcalin Il faut bien sécher par des serviettes individuelles et propres.
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Il faut expliquer à la patiente que son partenaire doit être traité s’il présente une balanite candidosique.
Il faut rappeler à la patiente de certaines recommandations et mesures de protection : Recommandations hygiéniques :
Eviter les toilettes internes (irrigations vaginales), Eviter les antiseptiques locaux en toilette régulière,
Utiliser des produits d’hygiène spécifique respectant l’hydratation de la vulve, Eviter le port régulier de protège-slip et les sous-vêtements synthétiques ou
trop moulants.
Mesures de protection contre la mycose vaginale :
Eviter les endroits chauds et humides tels que les piscines et les bains maures Préférer les douches aux bains
sécher soigneusement la région vulvaire,
Porter des sous-vêtements en coton et les laver à 70°C au moins,
Éviter les antibiotiques lorsqu’ils ne sont pas indispensables ; si le traitement antibiotique est nécessaire, mettre un ovule vaginal antimycotique,
Utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels, Dépister et traiter à temps un éventuel diabète.
Balanite : La balanite n’est pas une infection sexuellement transmissible, bien qu’elle
survienne souvent après un rapport sexuel, en particulier si la partenaire a une candidose vaginale ; elle peut aussi révéler un diabète méconnu qui doit être recherché.
Traitement :
Généralement le traitement est local, il repose sur l’application de laits ou de crèmes à base des antifongiques imidazolés ou de crème à la ciclopiroxolamine à raison de deux fois par jour sur les lésions pendant deux semaines, après une toilette avec un savon alcalin et un séchage soigneux.
Le soulagement est immédiat, mais le traitement doit être poursuivi pendant 2 semaines. Dans les cas sévères, un traitement oral par fluconazole peut être nécessaire [2, 32].
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conseils [32, 37] :
Certaines mesures de protection peuvent être recommandées: Traiter la partenaire.
Améliorer l’hygiène intime utilisation de savon alcalin, serviette individuelle, lutte contre l’humidité : bien sécher
Port de sous-vêtements en coton amples et lavables à 60°C Rechercher et équilibrer un diabète.
Pas de rapports sexuels pendant la durée du traitement antifongique.
Candidose cutanée : Les candidoses cutanées sont des infections des grands plis (inter-fessiers, sous-mammaires, inguinaux, et axillaires) et petits plis (interdigitaux des mains et inter-orteils), avec une extension possible à la peau adjacente.
Cette affection opportuniste peut se développer lorsque des facteurs locaux comme l’humidité, macération, corticothérapie locale, ou des facteurs d’ordre général comme le diabète, des traitements immunosuppresseurs, corticothérapie systémique, sont présents [18, 52]. Le traitement local est aussi efficace que le traitement systémique. Toutefois, si les facteurs favorisants ne sont pas recherchés et supprimer, les chances de guérison sont faibles et les rechutes sont fréquentes [26].
Le choix de la forme galénique crème, pommade, gel, lotion lait, et poudre doit se faire en fonction de la lésion et sa localisation [9, 15, 26, 77] :
Les pommades et les crèmes hydrophobes sont réservés aux dermatoses sèches, fissuraires ou hyperkeratosiques.
Les crèmes hydrophiles, solutions, gels, laits peuvent être appliqués sur les lésions suintantes.
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Traitement :
Pour les candidoses cutanées, les formes lotion, solution, lait et poudre sont plus préférées aux pommades et les crèmes [52].
Les lésions doivent être désinfectées avec des antiseptiques aqueux tels que les dérivés iodés la chlorhexidine, par des savons ou solutions bicarbonatés en cas des lésions fissurées ou suintantes avant l’application du traitement antifongique, et d’éviter les savons acides et les antiseptiques alcoolisées car les lésions sont inflammatoires [6, 38].
Le traitement repose sur l’application locale des antifongiques en couche mince sur tous les foyers infectés (afin d’éviter les récidives) :
Dérivés azolés, ciclopiroxolamine à raison de 2 applications (matin et soir) par jour pendant 4 semaines.
Terbinafine crème à appliquer 2 fois par jour pendant 2 semaines.
Amphotéricine B lotion dermique à raison de 2 applications pas jour pendant 4 semaines.
Dans certains cas, sur des terrains fragilisés et devant des lésions étendues ou récidivantes un traitement systémique est nécessaire : kétoconazole (200mg par jour), itraconazole (100mg par jour) ou fluconazole (50 mg par jour pendant 15 jours ou 100mg par jour pendant 7 jours) [2, 5,18, 51].
Conseil :
Pour une bonne guérison, il faut conseiller au patient de :
Proscrire les savons acides, et utiliser surtout les savons bicarbonatés qui possèdent en revanche une action apaisante.
Sécher et aérer les plis.
Eviter le port des vêtements sérés et maillots, des gants ou chaussures qui pourraient favoriser l’occlusion et la macération.
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Eviter la macération et l’irritation.
Traiter tous les réservoirs : tube digestif surtout (candidose buccale), et vagin.
Conseiller le patient de perdre du poids (pour les obèses pour diminuer les plis), et d’équilibrer le diabète (pour les diabétiques).
Erythème fessier candidosique du nourrisson : L’érythème fessier candidosique est favorisé par plusieurs facteurs [6, 10, 20, 35, 36] :
occlusion par une couche imperméable, macération,
utilisation des antiseptiques irritants,
C’est facteurs vont augmenter l’humidité au niveau du siège e, favorisant la multiplication de
Candida albicans, ou provoquer l’augmentation du pH de la peau (quand les urines sont
mélanger aux selles particulièrement en cas de diarrhée ou par l’utilisation des antiseptiques irritants), prédisposant à une altération de la barrière cutané.
Traitement et conseils [6, 36] :
Le traitement local est suffisant, par l’application de crèmes antifongiques à base des dérivés imidazolés à raison de 2 applications (matin et soir) par jour pendant 1 à 2 semaines.
La nystatine par voie orale peut être bénéfique aussi, surtout en cas de muguet associé, qui doit être recherché en cas d’érythème fessier candidosique.
L’application d’un dermocorticoïde doit être évité, sauf si il y’a une inflammation importante non maîtrisée.
Après la disparition des lésions, il est nécessaire d’appliquer des pâtes à base d’oxyde de zinc.
En général, de simples règles d'hygiène suffisent pour prévenir et régler le problème : Change fréquente des couches (5 à 6 fois).
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Nettoyage de la peau à l'eau tiède, avec désinfection locale par un savon antiseptique, et application d’une solution antiseptique non alcoolisée type éosine aqueuse à 2% jusqu’à cicatrisation.
Laisser les fesses du nourrisson à l’air libre.
Candidose unguéale : Les candidoses des ongles touchent beaucoup plus les femmes, plus fréquentes au niveau des mains qu’au niveau des orteils. Elles sont favorisées par des soins de manucure, port des gants, peau péri-unguéale arrachée avec les dents diabètes, corticothérapie, ou également peuvent résulter suite à une extension aux ongles d’une candidose cutanée ou muqueuse.
Pour les onychomycoses le traitement topique est moins efficace que le traitement systémique sauf dans le cas d’une atteinte d’un seul ongle ou aux patient ne consentant pas à un traitement systémique [36].
Traitement :
Traitement topique :
Le traitement topique consiste en l’application de crèmes ou solutions antifongiques six à huit applications par jour, ou de solution filmogène une à deux fois par semaine et en particulier après chaque lavage des mains. Le traitement doit être poursuit 4 à 6 mois jusqu’à repousse saine de l’ongle [6, 14, 18].
La suppression de la zone pathologique de l’ongle affecté est souhaitable par découpage après traitement chimique (urée à 40% permet de ramollir la tablette unguéale et faciliter son découpage) ou mécanique (meulage, pince), permettant de diminuer la zone parasitée et assurant une bonne action de l’antifongique local [43].
Lors d’un périonyxis, il faut conseiller le patient d’associer au traitement antifongique locale un antiseptique povidone iodée solution ou hexamidine transcutanée pendant 10 jours [5].