Moyens thérapeutiques

 Lévodopa (LD)

La majorité des patients atteints de MP nécessitent un traitement par la LD (médicament le plus efficace) dans les deux ans suivant l'apparition des symptômes. La dopamine ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique (BHE), seul son précurseur la LD est utilisée en thérapeutique car absorbé par le tube digestif de manière active en compétition avec les acides aminés. La LD est décarboxylée en dopamine normalement sur la paroi digestive et en intracérébrale puis stockée dans les neurones. La dopamine se fixe sur les récepteurs D1 et D2 post-synaptiques. Une partie sera catabolisée par la MAO (monoamineoxydase de type B) et par COMT (catéchol-o-méthyltransférase). La décarboxylation périphérique interdisant le passage encéphalique et étant la source d'effets indésirables (hypotension artérielle, nausées et vomissements), la LD est toujours associée à la carbidopa ou au bensérazide, des inhibiteurs de la décarboxylase des L-aminoacides aromatiques [193]. Il a été démontré que l'augmentation du rapport carbidopa / lévodopa permettrait d'augmenter la durée d'utilisation de la LD sans dyskinésies [194].

La LD existe sous forme orale, en forme simple, dispersible ou à libération prolongée. Une nouvelle formulation de LD, approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) américaine en 2018, comme " sauvetage " des blocages, est la poudre de LD inhalable sans carbidopa [195]. Le médicament doit être inhalé activement et est, par conséquent, souvent associé à des troubles de la toux. Une fois que les patients sont en mesure de le tolérer, ils

formulation dissoluble [196] mais plus lent que celui de l'apomorphine sous-cutanée ou sublinguale (7-10 min) [197].

Des études ont montré que la carbidopa/LD à libération contrôlée (IPX066) développée en 2013 était utile chez les patients qui continuaient à présenter des fluctuations motrices [198].

Les effets indésirables de la LD sont les suivants : nausées et vomissements, hypotension orthostatique, sédation, confusion, troubles du sommeil, hallucinations et dyskinésies [199]. Le délai entre l'ingestion de la LD et le bénéfice thérapeutique observable peut être raccourci en la prenant à jeun (si elle est tolérée sans nausées), en évitant ou en réduisant l'apport en protéines ou en écrasant le comprimé de LD et en le mélangeant à une boisson gazeuse. Contrairement aux AD, la dopathérapie nécessite une prise à distance des repas (30 minutes avant ou 1 h 30 après) ; son effet émétisant peut être atténué par la prise de dompéridone à la posologie maximale de 30 mg par jour en trois prises.

 Agonistes dopaminergiques (AD)

Les AD, analogues structuraux de la dopamine, stimulent les récepteurs de la dopamine tant centraux que périphériques, surtout les récepteurs D2. Lorsqu'ils sont introduits tôt dans le traitement de la MP, ils retardent les complications liées à la LD telles que les fluctuations motrices et les dyskinésies. Les AD non ergotés couramment utilisés en pratique clinique comprennent le piribédil (trivastal), le pramipexole (sifrol), le ropinirole (requib) administrées par voie orale, la rotigotine en patch (neupro) et l'apomorphine. Cette dernière est hydrosoluble et lipophile et convient donc à une administration sous-cutanée (stylo injecteur ou en pompe continue), orale/sublinguale, intranasale [197]. Les 2 dernières formes ayant une biodisponibilité très faible ont depuis été abandonnées. L'apomorphine, lorsqu'elle est administrée par injection sous-cutanée, peut fournir une levée très rapide de l'akinésie de fin de dose ou des épisodes de blocages imprévisibles, typiquement observés dans la MP avancée.

Certaines règles sont nécessaires à respecter lors de l’administration des AD : ne pas prescrire d’AD chez le sujet trop âgé́ ou en cas de troubles cognitifs, ne pas associer 2 AD entre eux, débuter le traitement par une titration très progressive précédée systématiquement par la prise de dompéridone (30 à 60 mg par jour) si l'âge du patient et ses antécédents cardiologiques le permettent, afin d'éviter les effets secondaires périphériques initiaux [193]. Les effets secondaires les plus courants des AD sont l'hypotension orthostatique, la somnolence, les hallucinations et l'œdème des jambes. De plus, ces médicaments ont été associés à une fréquence relativement élevée de divers problèmes comportementaux, notamment le jeu pathologique (JP), les achats pathologiques (AP), l'alimentation compulsive (AC), l'hypersexualité (HS) et d'autres troubles du contrôle des impulsions (TCI) [200] (Voir chapitre TCI).

 Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)

Les IMAO prolongent l'effet thérapeutique de la LD en inhibant les enzymes participant à sa dégradation. Il en existe 2 : Sélégiline (Déprenyl , Otrasel) et rasagiline (Azilect). Un autre IMAO, a récemment été approuvé par la FDA en 2017, le Safinamide (Xadago). Deux études randomisées en double aveugle ont démontré son efficacité versus placebo en terme d’amélioration du temps quotidien passé en phase ON, de 30 à 60 minutes, sans dyskinésies ou avec dyskinésies non gênantes. Il est administré une fois par jour à raison de 50-100 mg/jour. Le safinamide est à la fois un IMAO réversible qui réduit également le recaptage neuronal de la dopamine et bloque le canal sodique activé dépendant du voltage et l'entrée de calcium intracellulaire, réduisant ainsi la libération neuronale du glutamate [201].

 Inhibiteurs de la catéchol-O-méthyl transférase (ICOMT)

L’entacapone (comtan), la tolcapone (tasmar) et l’opicapone (ongentys) bloquent la dégradation de la LD périphérique et la tolcapone bloque en plus la dégradation centrale de LD et de dopamine. L'hépatotoxicité associée à la tolcapone a limité son utilisation. Une trithérapie contenant de la LD (50, 75, 100, 125, 150 et 200 mg), de la carbidopa et de l'entacapone (Stalevo) est disponible. L'opicapone, un nouveau ICOMT, administré une fois

conséquent, ils sont utiles comme médicaments d'appoint pour les patients qui présentent des fluctuations motrices liées à la LD. Les ICOMT sont généralement bien tolérés, mais en plus d'augmenter les dyskinésies liées à la LD, ils peuvent provoquer des nausées, une hypotension posturale, une diarrhée et une coloration orange des urines [203].

 Anticholinergiques

Les anticholinergiques, tels que le trihexyphénidyl (artane) et la benztropine (cogentin), antagonisent les effets de l'acétylcholine au niveau des récepteurs muscariniques postsynaptiques des interneurones striataux. Ils sont principalement utilisés pour réduire les tremblements et n'ont aucun effet sur la bradykinésie. L'antagonisme de l'acétylcholine peut être associé à divers effets indésirables tels que des troubles cognitifs, la confusion, les hallucinations, la vision trouble, la sécheresse buccale, la constipation et la rétention urinaire. Ces effets secondaires limitent l'utilité des anticholinergiques dans le traitement de la MP [130].

 Amantadine

Le glutamate est le médiateur de la neurotransmission de la plupart des synapses excitatrices et est vital pour le fonctionnement physiologique normal du cerveau. L'amantadine (mantadix), développée à l'origine comme médicament antigrippal, est actuellement le principal médicament utilisé dans le traitement des dyskinésies liées à la LD. Outre son effet antiglutamatergique (vraisemblablement en tant qu'antagoniste des récepteurs du glutamate/NMDA), on pense que l'amantadine stimule la libération des réserves endogènes de dopamine, bloque le recaptage de la dopamine dans la fente synaptique et possède des propriétés anticholinergiques. On a constaté que la formulation à libération prolongée de l'amantadine (ADS-5102 ou Amantadine ER), nouvellement approuvée par la FDA en 2017, administrée avant le coucher, améliorait à la fois les dyskinésies et les fluctuations motrices. Dans un essai en double aveugle, contrôlé par placebo, portant sur 126 patients, l'Amantadine ER a significativement diminué la durée moyenne d'inactivité et augmenté la durée moyenne d'activité sans dyskinésie gênante [204]. Les effets secondaires les plus fréquents étaient des hallucinations visuelles, des œdèmes périphériques et des vertiges. L'amantadine ER est disponible en capsules de 68,5 et 137 mg. Une autre formulation d'amantadine, Osmolex ER

(disponible en comprimés de 129, 193 et 258 mg), contrairement à Amantadine ER, délivre l'amantadine tout au long de la journée (Tmax médian de 7,5 heures ; demi-vie de 16 heures). Lorsqu'elle est administrée le matin, elle atteint les taux plasmatiques les plus élevés pendant les heures d'éveil et les plus bas pendant la nuit. L'amantadine est contre-indiquée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale et doit être utilisée avec prudence et sous surveillance chez les patients épileptiques ou à risque de convulsions.