Facteurs protecteurs

3.1 Tabac

Plusieurs études prospectives ont fait état d'un faible risque de MP chez les fumeurs de tabac [118]. Dans l'ensemble, les résultats suggèrent que le tabagisme réduirait le risque de MP de 74 % [119]. Cependant, il faut rappeler et insister sur les graves problèmes de santé de type cardiovasculaire ou carcinologique provoqués par la consommation chronique de tabac. Le rôle neuroprotecteur réel du tabac est cependant discuté. En effet, cette association inverse tabac-MP pourrait être le marqueur d’une personnalité prémorbide (une concentration basale basse en dopamine diminuant la recherche de « sensations nouvelles » et donc la dépendance à la nicotine). L’autre hypothèse est l’existence d’un biais de sélection. Les individus les plus résistants donc non-fumeurs sont ceux qui survivent le plus et donc susceptibles d'avoir un risque différent de MP [69].

3.2 Café et caféine

Une diminution du risque de MP chez les buveurs de café par rapport aux non-buveurs a été mise en évidence dans plusieurs cohortes prospectives [120] et semble être due à la consommation de caféine qui a une action antagoniste sur certains récepteurs de l'adénosine modulant ainsi la neurotransmission dopaminergique [121].

3.3 Consommation de thé

Les buveurs de thé réguliers présentent également un risque plus faible de MP. Dans une étude de cohorte menée à Singapour, la consommation de thé noir a été associée à une réduction du risque de MP mais pas celle de thé vert [122].

3.4 Acide urique et MP

Une méta-analyse a démontré que les patients atteints de MP ont des taux d'acide urique plasmatique plus faibles que les sujets sains [123].

3.5 Activité physique

Figure 15: Estimation du nombre de personnes atteintes de MP aux États-Unis (ligne bleue) et de la réduction prévue de la MP si l'activité physique des adultes augmentait

de 20 % (ligne rouge) ou de 80 % (ligne verte) [124].

3.6 Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Une méta-analyse a montré que l'ibuprofène réduisait le risque de MP, sans que toutefois les AINS en tant que classe thérapeutique aient un effet bénéfique [125].

3.7 Médicaments antihypertenseurs

Plusieurs méta-analyses n'ont pas trouvé d'association entre l'utilisation globale de médicaments antihypertenseurs et le risque de MP. Toutefois, on a constaté que les inhibiteurs calciques, qu'ils soient ou non dihydropyridiniques avaient un effet protecteur contre la MP [126].

*

Figure 16: L’équilibre des facteurs génétiques et environnementaux qui sous-tendent la

F. ETIOPATHOGÉNIE

Les études post-mortem chez l'homme montrent que les patients atteints de MP présentent une perte neuronale dans la SNc, le LC et d'autres populations neuronales [127]. Quelles que soient les étiologies sous-jacentes (facteurs environnementaux, génétiques ou autres facteurs de risque), plusieurs événements moléculaires et cellulaires clés ont été régulièrement incriminés dans la génèse de la maladie. Il s'agit notamment du mauvais repliement et de l'agrégation de l'α-synucléine, du dysfonctionnement mitochondrial, de l'altération de la clairance des protéines (impliquant les systèmes ubiquitine-protéasome et autophagie-lysosome), de la neuroinflammation et du stress oxydatif (figure 17). Ces principales caractéristiques sont souvent associées à de nombreux autres événements interdépendants, notamment la perturbation du transport vésiculaire, la perte de l'intégrité microtubulaire, l'excitotoxicité neuronale, la perturbation des facteurs trophiques, le dérèglement des voies du métabolisme du fer, l'altération du réticulum endoplasmique et l'activation de la polymérase et d'autres enzymes. Les mitochondries axonales sont particulièrement vulnérables et leur dysfonctionnement peut contribuer à l'altération de la transmission axonale. Certains ont suggéré que les axones distaux du striatum pourraient être le site initial de la neurodégénérescence dans la MP [128]. Les mécanismes suivants favorisent la mort cellulaire programmée (apoptose) ou la nécrose :

 L'α-synucléine est nativement dépliée et adopte une structure tertiaire lors de certaines interactions biochimiques. On a constaté que l'agrégation anormale de cette protéine est toxique pour les neurones dopaminergiques, ce qui entraîne la neurodégénérescence associée à la MP. Le stress oxydatif, les mutations du gène de la MP peuvent influencer les changements de conformation de l'α-synucléine et son agrégation [129].

 Une réduction de l'activité du complexe 1 mitochondrial a été constatée chez les patients atteints de la MP et l'utilisation de son inhibiteur (par exemple, le rotenone) a entraîné des dommages mitochondriaux. De même, les caractéristiques du dysfonctionnement mitochondrial, y compris l'altération de la mitophagie ont été identifiées comme le résultat des effets délétères de certains gènes liés à la maladie (Parkin, PINK1 et DJ1) [130]. Les chercheurs ont également démontré que les dommages mitochondriaux favorisaient l'accumulation de dopamine oxydée et la

réduction de la glucocérébrosidase, suggérant que la dopamine est le lien commun entre l'accumulation d'α-synucléine et l'altération lysosomale [128].

 Des anomalies de la réponse immunitaire ont été mises en évidence chez les patients atteints de MP notamment une augmentation des cytokines pro-inflammatoires et une modification de la population des cellules immunitaires, comme les monocytes et leurs précurseurs [131].

 Il existe de plus en plus de preuves que le lien entre l'intestin et le cerveau est un facteur contributif à la pathogenèse de la MP, le nerf vague agissant comme une "autoroute" pour la transmission de l'α-synucléine agrégée du tractus gastro-intestinal au tronc cérébral inférieur [132]. L'interaction intestin-cerveau est soutenue par une expérience dans laquelle des isolats de patients atteints de MP transplantés chez des souris transgéniques α-synucléine a conduit à des déficits moteurs régressifs sous traitement antibiotique. En outre, plusieurs études ont montré que la vagotomie et l'appendicectomie pouvaient potentiellement réduire le risque de développer une MP [130].